КОТЕЛЛІК® – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
��������
(Cotellic�)
�����:
���� ��������: �obimetinib;
1 ��������, ������ �������� ���������, ������ ���������� 20 �� � ���� ���������� ����������� 22,20 ��;
������� ��������: �������� �������������� ��‑101; �������, ���������; ����� �������������; ����� �������;
����� ������� ��������: ����� ����������, ������ ������ (� 171), ��������/��� 3350, �����.
˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������: ����� ��������, ����� �������� ���������, ����� �������, ��������� 6,6 �� � ������, � ��������� ���» � ������ ����.
������������������� �����. ��������������� ������. �������� �����������. �������� ���������������� ����������� (MEK)
��� ��� L01E E02
������������ ����������.
��������������.
Me����� 䳿
��������� � ��������� ����������� ������������ ����������� ���������, ���� ����� ����, ��������������� ����������������� ������������ (MAPK), �������� ��������� �� ���������������� �����, ����������� ������������� ��������� MEK 1 � MEK 2, �� ���������� �� ���������� �������������� �����, ����������� ������������� ��������� ERK 1 � ERK 2. ����� �����, ��������� ����� ���������� �����, ���������� ������, ��������������� MAPK, ����� ���������� ����������� ����� MEK1/2.
� ��������� ������� ���������� ������������ ���������� � ����������� ����������������, �� ������ ��������� ������������� 䳿 �� ������� ���� BRAF V600 � ���� MEK � ������� �������� �������� ���� ��������� ������� ���������� MAPK‑���������������� ����� ����� MEK1/2, �� ���������� �� ���� ���������� ���������� ���������������� ������� ������� � ��������� ��������� ��������� �����.
��������������.
������������
ϳ��� ������������ ������� 60 �� � ������ � ���������� ��������������� ��������� ��������������� ������ �������� ������������ �� ������� Tmax �� ��� 2,4 ������. ������� ��������� Cmax � AUC0‑24 ��������� 273 ��/�� � 4340 ��*���/�� ��������. ������������ �������� �������� � ����������� ���� ��������� ��������� 2,4 ����.
��������� �� ����� �������������� � ������� ���� ~ 3,5 �� � 100 ��.
��������� ������������ ���������� ��������� 45,9 % (90 % ������� ��������: 39,7 %, 53,1 %) � �������� ���. � �������� ��� ���� ��������� ���������� ������� ����, ��� ����������������, �� ��������� ��������� ���������� ���������� � ��������� � ��������. ʳ������ ���������, �� �����������, ��������� ������� 88 %, �� ������� ��� ������� ������ ������������ � ������������ ���������.
�� �������������� ���������� �� ������ ��������� ������������ � ���� (��� � ������� ������ ����) �������� � �������� ����� � �������� ���. ������� ��� �� ������ �� �������������� ����������, �������� ����� ������������� � ��� ��� ��.
�������
��������� ��������� � ������ ������ ���� �� 94,8 % in vitro. �� ������������� ���������� � ������������ � ������ (������������ ���� �� ������ 0,93).
�ᒺ� �������� �������� 1050 � � �������� ���, �� ���������� �������� �������������� � ��� 2 ��. ��������� �ᒺ� �������� �� ����� ���������� ������������ ����������������� ������ �������� 806 � � ������ � ���������� ���������������.
��������� � ���������� P‑gp in vitro. �������, �� ������� ��������� ����� ����������������� ����.
��������������
��������� �� ��������� CYP3A � ������������ �� ��������� UGT2B7 �������� � ��������� ������� ���������� ����������. ��������� � �������� ��������� � ����� ����. ����� ��������� � ������� ����� 10 % �������� ���������� ������������� ��� ���������, �������� ��� ������, �� ������������� � ����� ����. ��������� ��������� ���� � ������� � ��� ��������� 6,6 % � 1,6 % �������� ���� ��������, �� ������� ��� ��, �� ��������� � ��������� ������������� � ��������� ������� �������. ��� �n vitro �������, �� ��������� �� � ��������� OAT1, OAT3 ��� OCT2.
���������
��������� � ���� ��������� ��������������� � ��������� ������� ���� � �������� ���. � ���������� 94 % ���� ���������� �������� 17 ���. ��������� ���������� ������������� � ���������� �� ��������.
ϳ��� ���������������� �������� ���������� � ��� 2 �� ������� ������ � ����� ���� �������� 10,7 �/���. ������� ��������� ������ ���� ������������ ������� � ��� 60 �� � ������ � ���������� ��������������� �������� 13,8 �/���.
������� ����� ������������� ���������� ���� ������������ ������� �������� 43,6 ������ (�������: �� 23,1 �o 69,6 ������). T��� ����� �� ������� ��������� ���������� �� ���������� ��������� ���� ������� �� 2 ����� ���� ���������� ��������.
������� ����� ������
�� ������������ ������������ ����������������� ������ �����, ����, ������ ������������, ���������� ������ (����� �ᒺ����� ���������� ����� (ECOG)), ����� � ������ ��������� ����� ����� �� �������� �� �������������� ����������. ���������� �� � ��������� ���� ��� ���� ������������ �� ����������� ������ �������� ��� ������� ���������� � �ᒺ�� �������� ��������. ����� ����� ��������� ������� ��� ��, �� ����� � ��� ������� �� ���� ������ ��������� ������ �� ��������� � ����������� ����.
�����
����� �� ������ �� ��������� ����������, �� ������ ������������ ����������������� ������, ���� ������� 210 ���� � 277 �������.
������ ������� ���
³� �� ������ �� ��������� ����������, �� ������ ������������ ����������������� ������, ���� ������� 133 ������ ���� ≥ 65 ����.
��������� ����� �����
�� ����� ��������� ����� � ��������� ������� ���� � ������, ��������� � ��������� ������������� � ��������� ������� �������. ������� ��������� �������������� �� ��������� � ������ � ���������� ����� �����. ����������� ���������������� ����� ��� ����������� ����� ���� 151 ������ � ������ ���������� ����� ����� (������ ��������� �� 60 �o 90 ��/��), 48 ������ � ������� ���������� ����� ����� (������ ��������� �� 30 �o ����� �� 60 ��/��) � 286 ������ � ���������� ������ ����� (������ ��������� ������ ��� ������� 90 ��/��) ���������������, �� ������ ��������� �� �� ��������� ������ �� ��������� ����������. ����� ��� ������ ��������� ����� ����� �� ������ �� ��������� ���������� �� ����� ���������� ������������ ����������������� ������. ����� ���� ������������ ��������� �������� ������� �� ������ �������� ������������ ���� ����.
��������� ����� ������
�������������� ���������� ������� � 6 ��� �� ������ ���������� ����� ������ (���� � �� ������ ������‑ϒ�), � 6 ��� �� ������� ���������� ����� ������ (���� � �� ������ ������‑ϒ�), � 6 ��� �� ������ ���������� ����� ������ (���� � �� ������ ������-ϒ�) � � 10 �������� ���. �������� �������� ��������� ���������� ���� ������������ ���������� ���� ���� ������� � ��� �� ������ ��� ������� ���������� ����� ������ �������� � ��������� �������, � ��� ��� �� � ��� �� ������ ���������� ����� ������ ������������� ����� �������� ��������� ���������� (AUC0‑∞ ������������ ������������ ������� 0,69 �������� � ��������� �������), �� �� ��������� ������ ��������. ��������� ����������� ���������� ���� ������� � ��� �� ������ � ������� ���������� ����� ������ �������� � ������� � ���������� ������ ������, � ��� ��� �� � ��� �� ������ ���������� ����� ������ ��������� ���� ���� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).
ij��
��� ���� � ���������� ��������������� ����������� ���������� ���� ���������� � ��������� ������ �������� �� ������糿 ���� �������� �� ��� 0,8 ��/��/���� � 1 ��/��/���� ��������. ������ ����������� (CV%) �������� � ����������� ���� � ���� ��� �������� ����������� ���������� ��� 1 ��/��/���� (��������) ��������� Cmax,ss 142 ��/�� (79,5 %) �� AUC0-24,ss 1862 ��.���/�� (87 %), �� ��������� �� 50 % ����� ���������� ��������� � �������� ��� �������� 60 �� ���� ��� �� ����.
����� ��������������.
���������.
�������� �������� ��������� ��� ������������ � ������� � ������������ ��� �������� �������� ������ � ���������������� ��� ������������� ��������� � ������ BRAF V600 (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������).
��������������.
ϳ������� ��������� �� ���������� ��� �� ����‑��� �������� �������� ���������� ������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
����� ����� ��������� ������ �� ���������
�������� CYP3A
��������� ������������� CYP3A, � AUC ���������� ������������ ��������� � 7 ���� � ���������� ��������� �������� CYP3A (�����������) � �������� ���. �������� �����䳿 ��������� ���� ���� ������ � ������.
������ �������� CYP3A4 (���. ����� ����������� �������������)
��� ������� ����������� ������������ �������� �������� CYP3A �� ��� �������� �����������. ������ �������� CYP3A4 ��������� (��� �� �����������) ��������, ���������, ���������, �������, ������������, �����������, ������������, ����������, �����������, ��������� � ������������� ��. ���� ��������� �������� ����������� ������������ �� �������� ��������� CYP3A, ���� ������ ��� �������� ������������ �� ������� �������. ���� ������ �������� CYP3A ������������� ��������������� (�� 7 ���), ��� ���������� ������� ��� ����������� ����ﳿ ����������� �� ����� ������������ ��������.
����� �������� CYP3A4 (���. ����� ����������� �������������)
��� ��������� ���������� ��� ����������� ����������� ���������� � �������� ���������� CYP3A. ����� �������� CYP3A4 ��������� (��� �� �����������) ��������, ����������, ����������, ��������, ��������, ��������, ���������, ���������, ������������, �������. ���� ��������� ������������� ��������� � ������� ��������� CYP3A, ���� ������ ��� �������� ������������ �� ������� �������.
����� �������� CYP3A4
��������� ����� ������������� ��������� � �������� ���������� CYP3A ��� ������ ����.
��������� CYP3A
��������� ������������ ���������� � �������� ���������� CYP3A �� ������� � �������� ���������, ����� ������� ��������� �������� ����������. ���� ��� ������� ����������� ������������ � �������� � ��������� ����������� CYP3A (���������, �������������, �����������, �������� � �������). ��� ���������� ������� ��� ����������� �������������� ��������� � ��������� ��� ��������� ���������� ��������� ���� CYP3A. ������� ����������� ���������� ���� ������ ����������� ��� ����������� ����������� � �������� �� ��������� ����������� CYP3A, ����������� ��� ������ ���� ������������.
�������� P-�����������
��������� � ���������� P‑����������� (P‑gp). ��������� ������������ �������� P‑gp, ����� �� ����������� � ��������, ��������� ���� ���������� ����������� ���������� � ����� ����.
����� ���������� �� ��� ������� ������
��������� CYP3A � CYP2D6
���������� ������ �����䳿 � ������ ���������� �������� � ������ � ���������� ��������������� ��������, �� ���������� ��������� � ����� ���� (�������� �������� CYP3A) � ���������������� (�������� �������� CYP2D6) �� ���������� � ���������� ����������.
��������� CYP1A2
In vitro ��������� � �������� ���������� CYP1A2 �, ����� �����, �� ���� ���������� ��������� ��������� ����� ��������, ��������� �������. ���������� ������ �����䳿 � ������ ���������� �������� �� ��������� � ����� ����� �������� �������� � �������.
��������� BCRP
In vitro ��������� � ������� ��������� BCRP (���� ������������� ���� ������� ������). ���������� ������ �����䳿 � ������ ���������� �������� �� ��������� � ����� ����� � �������, � �� ����� ��������� ������ ������� ���������� BCRP � ���������.
��� ������������ ������
����������
���� ����� ���� ����‑��� ������ ������� ���������� �����䳿 �� ����������� � ������������ � ������ � ���������������� ��� ������������� ���������, � ���� ������� ���� �� �������������.
����� ���������� �� ������� ��������������� ��������� ������
���������� �n vitro ��������, �� ��������� �� � ���������� ������������ ���������� ���������� OATP1B1, OATP1B3 � OCT1, ����� ��������� ������ ������� � ������������. ������ �������� ��� ������� �� �����������.
ij��
���������� �����䳿 ��������� ���� � ��������.
���������� ������������.
����� �������� �������� ���������� �������� � ������� � ������������ ��� ���������� ���������� ������ ������ BRAF V600 �������� � ������ �� ��������� ����������� �����.
������������ ��������� �������� � ������� � ������������ � ������, � ���� ������������� ������������� ��� ������� ��������� BRAF
������� ������� ��� ���� ������, �� ��������� �������� ��������� �������� � ������������, � ���� ������������� ������������� ������������ ��� ������������ ����������� �������� BRAF. ֳ ��� ���������, �� ����������� � ������� ���� ������ � ����� ������ (���. ����� ���������������). ���� �� ����������� ���������� ����ﳿ �������, �� ���������� �������� ��������� BRAF, ��� ���������� ��� ������� ��������. ����������� ���� �������� ���� ������������� ��� ����ﳿ ��������� BRAF �� �����������.
������������ ��������� �������� � ������� � ������������ � ������ � ����������� � �������� �����
������� � ����������� ������������ �������� ����������� �������� � ���������� �� ������� � ������ � ��������� � ������ BRAF V600, ��� ������������� � �������� �����. ���������������� ��������� ���������� �� ����� ��� ������� (���. ������ ��������������� �� ���������������).
���������
������ �������� ��������, � ���� ���� ����� �������� (���. ����� ������ �����).
��� � ���������� ������������� �������� �������, � ���� � �������� ������� ������ ��������, ��� �� ��������� � �����, ��/��� �������, �� ��������� ������������ ������� ������, �� ��������� ����� �������� (��������� ����������������� ��� ��������������� ������). ��������� ���� �������� �������� ���. � ����� ������ ������������ �� ����.
������� ����������
������� ���������� (����������� ����� � ����� ������) ������������� � ������, �� ���������� �������� MEK‑i���������, ��������� �������� �������� (���. ����� ������ �����). ������� ���� ���� ����������� �� �������������� ��� ����������� ������.
������� ��� �� ����� ����� ������� ��������� �������� 1 ����� (������� 0�9 �����). ������� �������, �� ������������� � ������� �����������, �������, ��� �� ������� ������������ �� �������������� ������� 1 ���� ������� � ������� ��� ��������� ����.
ϳ� ��� ������� ���������� ���� ������ ��� �������� �� ������� ����� ����� �������� ���� ��� ����������� ��� ������� ��������. ��� �������� ����� �������� ���� ��� ����������� ��� ������� �������� ������������� ���������� ���������������� ����������. ��� ������������ ������� ��������� ��� �������� �������� ���������� ��������, ���� ������������ ��������� �������� �� ���������� �� ������� ≤�. ������� ���������� ����� ���������� �� ��������� ����������� ��������, ��������� ���� ��� ���������� �������� (���. ������� 1 � ����� ������ ������������ �� ����).
��������� ����� ��������
���������� ��� �������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� ���� � ������, �� ���������� �������� �������� (���. ����� ������ �����). ������� ��� �� ����� ����� ����� ����� �������� 4 ���� (1�13 �����).
������ ������ ����� �������� ��� �������� �� ������� �������� � ����� ���������� ����������� ��������, ��� ����� ������ ����� ��������, � ���� � ���������� ���� 3 ���� ��� �� �������� ����������� �� ���������� ��������. �������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� �������� ����� ����������, ����������� ��������, ��������� ���� ��� ���������� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
��� �������, � ���� �������� ��������� � ��������� ���� ��������� ��������, ��� ��������� ������ ������ ����� �������� ��������� ����� 2 ����, 4 ����, 10 ����� � 16 �����, � ��� � �� �������� �����������.
������ � ���������� ���������� ����� ������ ����� �������� ����� ����������� ������ ��� ����� ��� ����� 50 % �� �������.
³�������� �� ����� ������������ ��������� � ���� ������
³�������� �� ����� ������������ ��������� � ���� ������ ������ ������������� ��� ����������� ��������� �������� � ������� � ������������ � ��� ����������� ����������� � ��������ﳿ (���. ��������� ��� ��������� ������������ ��� ������ ���������� ������).
³�������� �� ����� ������������ ��������� � ���� ������, �������� ��������� ���� �������������������� (���), ����������������������� (���) � ����� ��������� (��) ������������� � ������, �� ���������� �������� ����������� �������� � ���������� (���. ����� ������ �����).
���������� ��������� ����� ������ ��� ��������� �� ������� ������������ �������� � ������� �� ��� ��������, ��� ������ ��� �������� ������� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
��� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ ��� ������� ��� ��������� �������� ������������ ��� �������� ���� ����. ��� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �V ������� ��� ��������� �������� ��� �������� ����, ��� ������� �������� �� ���������� ��������, ��� � ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).
��������� �� ��������� ���� ����������������� (���)
��������� ����������� ��� ������� ���������� � ������, �� ���������� �������� �������� (���. ����� ������ �����).
��� ������������ ���������� �������� ���������� �������� ��� ��������� � ��������� ��������� ���� ��� �� ����� �������� �� ��������� ������� ������. ������� �� ������� ������� ���������� ���� ��������� ���������� � ������� ���� ��� ��������� �������� ���������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
� ������� ����������� ��������� ���� ��� ������� ��� �� �V, ��������� ������������ ���������, �������� � ���������� ����� ����� ������������� � ������, �� ���������� �������� �������� � ������������ (���. ����� ������ �����). ������� ��� �� ������� ��������� ���� ��� ������� ��� ��� �V �������� 16 ��� (������� � �� 11 ��� �� 10 �����); ������� ��� �� ������� ��������� �������� �������� 16 ��� (������� � �� 2 ��� �� 15 �����).
��� ��������� ��� ��� �� ��������� � �������� ���� �� ������� ��������, ��� ���������� �� �������� ��������, � ���� ������������ �������� �� ��� �������� ��� �� �������� �����������. ���� ����� ��� � �������� ���� ���������, �������� ��������� �������� ����� � �������� ���������� ��� ����� ������. ������� �� ������� ������� �������� ��� ��������� ��� ���� ���� ������� ��������� ��������, �������� ���� ��� ��������� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).
ij����
� ������, �� ���������� �������� ���������� ��������, ���������� ��� ������� ���� ������� ≥ ��� � ����� ����.
ij���� ��� ������� �� ��������� ������������� ������ � ���������� ����ﳿ. ��� ��������� ���� ≥ ��� �������, �� ������, ���������� �� ���������� ������, �������� ����������� �������� � ���������� ��� �������� �� ������� ��������� ������������ ���� �� ������� ≤ �. ��� ������� ���� ≥ ��� ������� ���� ��������� �������� � ���������� ��� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
������� � ������ ���������� ��������: �������� CYP3A4
��� ������� ����������� ������������ �������� �������� CYP3A �� ��� �������� ���������� ��������. ��� ��������� ���������� ��� ����������� ����������� ������� �������� CYP3A4 � ���������� ��������. ���� ��������� �������� ����������� ������������ �� �������� ��� ������� ��������� CYP3A, ���� ������ ��� �������� ������������ �� ������� ������� � ����������� ���� � ��������, ���� �� ������ �������� (���. ������� 1 � ����� ������ ������������ �� ����).
���������� QT
���� �� ��� �������� QTc �������� 500 ��, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ����������� (������ ������ ������������ �� ���� � ����������� �������������).
������� ��������
�������� ������ �������. ������� � ������� ��������� �������������� ���������, ������ ��������� ������������ ��� ������������ �������-��������� �� ��� ������������� ��� ��������.
��� ��������� ���� ������ ����� 1 ����� (23 ��) ����� � ���� �������, ����� ��������� ������ �� �����.
�������� ��������������� ��������� �� ��������� �� ������������ ������� ����������: ����������� ���������� ������ � ������ ���������� �������� ������ �� ������. ˳�������� ���� �� ��� �������� � ���� ���� � ������� ������. ��� ������� �������� ��������������� ��� ����� �������� ����� ������ ��� �������� ����.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
Ƴ��� ��������������� ���/�����������
Ƴ���� ��������������� ��� ��� �������� ������������� ��� �������� ������ ����������, ���������, ������������ ��� ��� ����� ������ (� ����������, � ��� ��������) �� ��� �������� ���������� �������� � �������� ���������� ����� ����� ���� ���������� ��������.
��������
���� ����� ���� ������������ ��������� �������� ������� �����. ���������� �� �������� ���������������� ��������������� � ������� ���� ������� ����� � ������. �������� �������� �� ��� ������������� � ����� ��������, ���� �� �� � ����� ���������, � ���� ���� �������� ����� ������ ��� ����� � ������ ��� �����.
��������� ������
�������, �� ������������ ��������� � ������ ������ ������. �� ����� ��������� ����� ��� ��������������/��������. г����� ��� ���������� ��������� ������ ��� ���������� ����ﳿ ���������� �������� ��� ��������, ���������� ������� �������� ������������� ��� ������ � ������� ����ﳿ ��� ����.
�����������
���� ����� ���� ������ ���������� �� ����������� ������. � ������ ���������� ����������� �� ���������, ����� ������������ ��������� ����� �� ������������ ������ ������. ������ �������� ����� ������ �������.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
�������� �������� �� ��������� ����� �� �������� �������� ��������������� ��� ������ � ������ ����������. ��� ��������� ���� ���������� � ������ ������, �� ���������� �������� ����������� �� ��� ������� ��������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������ �����).
������� ��� �������� �� �������� ��������������� � �� ��������� � ������ ���������� ��� ��������� �������� ���� ��� ����-���� ����� ������� ������, �� ������ �������� �� �� �������.
����� ������������ �� ����.
˳������� ���������� �������� � ������� � ������������ ��� ����������� � ��������� �� �������� ������������� �����, ����������� � ���������� �������������� ��������� ������.
����� �������� ����� �������� � ������ ��� ���������� ���������� ������ ������ BRAF V600 �������� �� ��������� ����������� ����� (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������).
����
������������� ���� ��������� �������� ��������� 60 �� (3 �������� �� 20 ��) 1 ��� �� ����.
�������� �������� �������� �������� 28‑������� �����. ����� ���� ���������� � ����� �������� �� 20 �� (60 ��), ��� ��� �������� 1 ��� �� ���� �������� 21 ��� ����������� (�� 1‑�� ��� �� 21‑�� ��� � ����� ��������), � ���� ������ ��������� ������� (�� 22‑�� ��� �� 28‑�� ��� � ������� � �������). ����� ��������� ���� �������� ���������� �������� ��� ����������� �������� 7 ��� ���� ������� � �������.
��������� ���� ��������� ����������� ���. � �������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������.
��������� ��������
˳������� ���������� �������� ��� ������������, ���� ������������� ������� �� �������� ��� �� ���������� ����������� ���������� (���. ������� 1 �����).
���������� ������ ����
���� ������ ���� ����������, �� ��� ��������, ��� �� ����� �� �� 12 ����� �� ������� �������� ���� ��� ���������� ������ ��������� 1 ��� �� ����.
��������
��� ��������� �������� ���� ������� ��������� �������� ������ �� ��� �������� ��������� ���� � ��� ����� ����, � ���������� ��� �������� ��� ���������� ����� � ������������.
������� ���������� ���� �������� ����
���� ���� �������� ���� ��������� �������� ��� ���� ��������� �� ���������� �� ���� ������ ������������ ������� ������ ��� ������������. ��������� ���� ��������� �������� ��� ��������� ��������� �� �������� ���� �����������.
���� ������ ��� ��������� � ������ � ����������, � ���� �� ��� ���������� ������������. ϳ��� ���� �� ���� ���� �������, �� �� ��� ���������� ������.
� ������ 1 ����� ������� ������� ���������� ���� ������ ���� ��������� ��������.
����������������������� ���������� ���� �������� ���� ��������� ��������
������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ������� 1.
|
������ (CTC-AE)* |
������������� ���� ��������� �������� |
|
������ � ��� ������ �� (����������) |
�������� ���� �� �������. ϳ���������� ������ ��������� �������� � ��� 60 �� 1 ��� �� ���� (3 ��������). |
|
������ �� (������������) ��� ������ ���/�V |
|
|
����� ����� |
��������� �������� �� ��������� ���������� �� ������� ≤ �, �������� �������� � ��� 40 �� 1 ��� �� ���� (2 ��������) |
|
����� ����� |
��������� �������� �� ��������� ���������� �� ������� ≤ �, �������� �������� � ��� 20 �� 1 ��� �� ���� (1 ��������) |
|
����� ����� |
���������� ������� ��� ������� ����� |
*�� ������������ ������� ��������� ���� ���������� �� ��������� ��������㳺� ������� ��������� ����, ����� 4.0 (CTC‑AE)
���������� ���� �������� ���� � ������ � ����������
����� �V ������� ��� ����������� �������: �������� ���������� �������� ��� ���������. ˳������� ���������� �������� ��� ��������� ��������� ��� ����������, ��������� �� ������������� ��������� ��������.
����� ��� �������: �������� ���������� �������� ��� ����������� �� ��� ����� ���������� ����� ��� ��������� ����������� ������ �� ���� ��������. ��� ���� ����������� �������� ���� ��������� �������� ��� ���������� ������. ��� ������� ������� ���� ���������� �������� ���������� �������� ��� �������� ������ ����� ����� ������. ��� �������� ������� �������� ����� ������������ ������������ ����������� ��� ���������� �������� ���������� ��������.
���������� ���� ������ ���� � ������ � ��������� ����� ��������
��� ���������� ������� ��� ��������� ����� �������� ���������� ��������, ���� �������� � ���� ����� ������� �� ������������� ��������� �������� � �� ����������� ���� ����������� ����������.
� ���������� ���� �������� ���� ��������� �������� ��� ������ � ����������������
���������������������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� ����
��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� 2.
|
���� ������ |
�������� ����� ������ ����� �������� |
������������� ��������� ���� ��������� �������� |
�������� ����� ������ ����� �������� ���� ������� � ������� |
������������� ������ ���� ��������� �������� |
|
�������������� |
≥ 50 % (��� 40�49 % � ��������� �������� �� ����������� ���� < 10 %) |
���������� ������������ � ������� ��� |
�� ���������� |
�� ���������� |
|
˂ 40 % (��� 40�49 % � �≥ 10 % ��������� �������� �� ����������� ����) |
��������� �������� �� 2 ���� |
��������� �������� �� ˂ 10 % �� ����������� ���� |
����� �����: 40 �� |
|
|
����� �����: 20 �� |
||||
|
����� �����: ��������� ����� |
||||
|
˂ 40 % (��� ��������� �������� �� ≥ 10 % �� ����������� ����) |
������� ����� |
|||
|
����������� |
�� ���������� |
��������� �������� �� 4 ���� |
�������� ������, � ��������� �������� ˂ 10 % �� ����������� ���� |
����� �����: 40 �� |
|
����� �����: 20 �� |
||||
|
����� �����: ��������� ����� |
||||
|
�������� ������, � ˂ 40 % (��� ��������� �������� �� ≥ 10 % �� ����������� ����) |
��������� ����� |
|||
|
�������� ����� ��������� �� ����� ������ ����� �������� |
��������� ����� |
˳������� ������������ ���� �������������� �� ��� �������� �������� ���������� ��������, ���� �� ������ ��������.
���������� ���� �������� ���� � ������ � ����������� �� ���������� ���� ����������������� (���)
��������� ��� ������������� ��������� ���� ���
˳������� ���������� �������� ��� ���������. ���� �������� 4 ����� �������� ���������� ��� ����� ����������������� (���) �� �����������, �� �������� ���������� �������� ��� ��������� ���������.
���� �������� 4 ����� ������� ������������ ���������� �������� �� ���� ������, �� ��� �������� ������� �������� �������� ���������� �������� ����� �������� �� ������������� ����, �������� �� 20 ��. �� ������ ������ ��� ��������� ��������� ������. ��� �������� ���� ��������� �������� ������������ ����������� ����� ������������.
������������ ��������� ���� ���
������ �V. ˳������� ���������� �������� ��� ���������. ���� �������� 4 ����� ���� ����������� �������� ���������� ����� ��� �� ��������� �� ������� ≤ ���, �� �������� ���������� �������� ��� ��������� ���������. ���� �������� 4 ����� ���� ����������� �������� ���������� �������� ����� ��� ��������� �� ������� ≤ ���, �� ��� �������� ������� �������� �������� ���������� �������� ����� �������� �� ������������� ����, �������� �� 20 ��, �� ��������� �������� �� ������ ������. ��� �������� ���� ��������� �������� ������������ ����������� ����� ������������.
������ ≤ ���. ϳ��� ���������� ���������� ��������� ���� ��������� �������� �� �������.
���������� ���� �������� ���� ��������� �������� ��� ����������� � ������������
³�������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������
������ � �� ��: ��� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �������� ���������� �������� � ������������ ��� ������������ � ���������� ���.
������ ���: �������� ���������� �������� ��� ������������ � ���������� ���. ���� ����������� ����� ��������, ���� �� ������ ���������. ��������� ���� ��������� ����������� ���. � �������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������.
������ �V: �������� ����������� �������� � ���������� ��� ���������. ��� �������� ��������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �� ������� ≤ � �������� 4 ����� �������� ���������� �������� ��� ��������, ��������� ���� �� 20 ��, � ���������� ����������� � ������ ��������� ��� ����� � ��������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������. ˳������� ���������� �������� � ������������ ��� ���������, ���� ��������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �� ���������� �� ������� ≤ � �������� 4 ����� ��� ���� ��������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �V ������� ������ ����� ���� ����������� ����������.
��������� �� �����
��� ��������� ��������� �� ����� ������� ≤ �� (����������) ��� ������������� ���������� ������.
��� ��������� ��������� �� ����� ������� �� (������������) ��� ������� ≥ ���: ��������� �������� � ���������� ��� ������� �� ��������� ��������� �� ������� ≤ �. ˳������� ����� ��������� ��� ���� ���� ��������� ��������. ���� ����������� ��� ��������, ���� �� ������ ���������, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������ ���� �������� ��������.
�����
����� ���� �������� ��� ������� �� ���������� ��������, ��� � ������������. �������� �������� ��/��� ���������� ����� ��������� ������� ��/��� �������� �� ����, �� ������ ��������.
��� ������� ������� ≤ �� (���������) ��� ������������� ���������� ������. ��������� ��������� �������� ���� ���� ���������� ��� �������� ����.
������������ ����� ������� �� (������������) ��� ������� ≥ ���: ��� ������������� ��������� ����������� ���� �������� ���� ��������� �������� (������� 1). ��������� ����������� ����� ���������� ��� �������� �������� ���������� �������� (���� ������ ��������).
����� ������� �� (�������������) ��� ������� ≥ ��� �������������� ��� �����������������: ������������ ��������� �������� ����� ���������� ��� �������� ����, ���� ������ ��������. ������������ ����������� ����� ��������� ��������� ��/��� �������� ����, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������ ���� �������� ��������.
���������� QT
���� �� ��� �������� QTc �������� 500 ��, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ����������� (���. ����� ������ ������������ �� ����) ���� ������ ���� �����������. ��������� ���� ��������� �������� �� ������� ��� ����������� � ������� � ������������.
������� ����� ������
������ ������� ���
������� ���� ≥ 65 ���� ������� ���� �� �������.
��������� ����� �����
�� ����� ������������ ����������������� ������ ������� ���� ������� � ������ ��� ������� ���������� ����� ����� �� ������������� (���. ����� ���������������). ��� ���� ������������ ��������� �������� ������� �� ������ ���������� ����� ����� �������, ���� ����� �� ����� ���������. �������� �������� ��� ������������� � ���������� ������� � ������ ���������� ����� �����.
��������� ����� ������
������� ���� ������� � ���������� ����� ������ �� �������������. � ������ � ������ ���������� ����� ������ ���� ������������� ��������� ���������� ����������� ���������� � ����� ���� �������� � �������� � ���������� ������ ������ (���. ����� ���������������). ��� ����������� ��������� �������� ������ �������� ��������� ������������ ��������� ����� ������, ���� ��� ��������� ���������� ������� � ����‑���� �������� ��������� ����� ������ (���. ����� ����������� �������������).
������ ����������� ����
������� �� ����������� ��������� �������� ��� ������ ����������� ���� �� �����������.
ij��
������� �� ����������� ��������� �������� ��� ���� (���� �� 18 ����) �� ����������. ����� �� ������� ��� ������� � ������� ���������������, �ij��, ������ �����. ����� ������ ����������� ���� ��������� ���� �� �����.
����� ������������
�������� �������� ����������� ��� ������������ ������������. �������� ��� ������� ����� � �����. �������� ����� �������� � ���� ��� ��� ��.
ij��.
������� �� ����������� ��������� �������� ��� ���� (���� �� 18 ����) �� ����������. ����� �� ������� ��� ������� � ������� ���������������, ������ ������������ �� ����, ������ �����.
�������������.
����� ���� ������������� � ������� ����������� � ������ ����. ��� ����� �� ������������� �������� ����������� ��� �������� � ���������� ���������� ������. ����������� �������� ��� ������������ ����������� ����.
����� �����.
������ ������ �������
������� ��������� �������� � ������� � ������������ ������� � 247 ������ � ��������� ��������� � ������ BRAF V600 � ��������� GO28141. ������� ��� �� ����� ������ ��������� ���� ≥ ��� ������� �������� 0,6 ����� � ���� ������������ ��������� �������� + ����������� �������� � 0,8 ����� � ���� ������� + ����������.
������� ������������ ��������� �������� � ������� � ������������ ����� ������� � 129 ������ � ��������� ��������� � ������ BRAF V600 � ��������� NO25395. ������ ������� � ��������� NO25395 ��� ����������� � ����� � ��������� GO28141.
� ��������� GO28141, ����������� �������� �������� (> 20 %), �� ������������� � ������ �������� � ���� ������������ ��������� �������� � ������� � ������������, ���� �����, ���������, ������, ��������� �����������, ������ �������������, ��������� ���� ���, ���, ��������� ���� ����������������� � ���� � ��������. ����������� �������� �������� (> 20 %), �� ������������� � �������� �������� � ���� ������� + ����������, ���� ��������, ������� � �����������. �������� ������������� � ������� �������� � ���� ������.
������ ���� ��� ������� ������, ����������� �� ��������� ������������, ���. � ������� ������������� �����������.
������ ������� ������
����� ����� ��������� �� ������������ ���������������� �������������� ��������� ������ �������-��������������� ���������� III ���� (GO28141), � ����� ������� ������� � ����������� ������������ ��������� �������� � ������� � ������������ �������� �� ������������� ���� ����������� ����� ���������� ������� � ���������������� ������ ��������� (����� III) ��� ������������� ��������� (����� IV) � ������ BRAF V600.
������� ������� ������ ��������� �� ����� ����������� ������ � ������� � ������, ���� ������������� ��������� � ������� � ������������ � ������� ������������� 11,2 ����� (���� ���������� �������� ����� � 19 ������� 2014 ����).
����� �����, �� ������������� � ������ � ���������, ������ ����� �� ���������� ������� ����� ���� �� MedDRA, �������� � �������� �������. ������� ������������ ����� �����: ���� ����� (≥ 1/10), ����� (≥ 1/100 � ˂ 1/10), ������� (≥ 1/1000 � ˂ 1/100), ���� (≥ 1/10000 � ˂ 1/1000), ���� ���� (˂ 1/10000).
����� �������� ����� �����, �� ���������� ���������� �� ������������� ��������� ��������. � ����� ���� �� �������� ���������� ����� ����� ������ � ������� ��������� ������� � ��������� �������� �� NCICTCAE v4.0 (������� ������ ����������) ��� ����� ���������� � ��������� GO28141.
����� ����� � ������, �� ���������� �������� ���������� �������� � ������� � ������������ � ��������� GO28141^
���������, ������� � ��������� ������������� (��������� ���� � �����): ����� � ��������������� ���������, ����� ������������� ���������**, ��������������**.
� ���� ���� �� ��������� �������: ���� ����� � �����.
� ���� ����� �������, ����������: ����� � ����������, ������������, ���������, ����������.
� ���� ������ ����: ���� ����� � ������� ����������a, �������� ����; ����� � ��������� ����.
������ �������: ���� ����� � ���������, ���������*.
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������: ����� � ��������.
� ���� ��������-��������� ������: ���� ����� � �����, ������, ��������.
� ���� ���� � ������� ���������: ���� ����� � �������������b, �����, ������-����������� �����, ������������ ��������, �����������**, ������ ����c, ������c.
� ���� �������-������ ������� �� �������� �������: ������� � ���������***.
������� ������� �� ����� � ��� �������� ���������: ���� ����� � ��������� �����������, �������, ������������ ������c.
����������: ���� ����� � ��������� ���� �����������������, ���, A�T, �����-������������������ (���), ���� ����� ��������� � ����; ����� � ��������� ����� ������, ��������� ���� ������� � ����.
^�� ���� ���������� �������� ����� � 19 ������� 2014 ����.
*�� ���. ������� ��������� � ����� ����� ������� ������� ������
** ���. ������� ����� ������������� ���������, �������������� � ����������� � ����� ����� ������� ������� ������.
*** ���. ������� ���������� � ����� ����� ������� ������� ������.
a���� ������ �������������� � ����������� ������, �� ������� ��� ������� ���������� (���. ����� ����������� �������������).
b���� �ᒺ���� ��� �������� ���� ��� ����� �������������, �������� ���, �������� ��������, ��������� �������.
c���� ����� �����, ������������ � ��������� ��������ﳿ ����������� (ML29733; ����������, �� ����������� � ���). ����� ��� � ����� ����� ����� ������������ � ������� ����������� ������������ ������������ ���������� �� ����������� � ������ �� �������������� �� ������������� ���������.
���� ������� ������� ������
���������
�������� ������������� ������ � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ����������� �������� � ������� + ���������� (�� ���� � ������: 13 %� �������� � 7 %). ������� ��� �� ����� ����� �������� 6,1 ����� � ���� ������������ ������� ��������� �������� � ������������.
������� ���� ���� ������� � ��� �� �� �� ��������� ����������. ������� ������� ������ ������� ��� ���� ���� ��������� ��������. � ����������������� ����� ���������� ��� ����� �������� (��������� ��������������� ����������� �� �������� � ��������-��������� ������). ����� �������� ���� ������������ ��� ����������� ����������� ����������������� ��� ��������������� ����ﳿ. � ��� ���������� �������� �������� ��� ��������� �� �������� ����������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ����������� �������������).
���������
��� ������� ���������� ���������� � ����������������� �����. �������� ���������� ��������� ���������� �������� ���������� �� �������� �� ����������� ��������� � ��������� ���� ��������� �������� ��� � ����������� ������������ ���������, ������� �� ������� ������� ������� ������ (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ����������� �������������).
�������������
������������� ������������� � ����� �������� � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (47 %� �������� ��� 35 %). ������� ���� ���� ������� � ��� ��, ��� ����� ��䳿 ������� ≥ ��� ������� � 4 % ������ � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ����������� �������� � 0 % � ���� ������� + ����������.
�� ������������� �������� ������� ���� ���� ����� ���� ������� ≥ ���. ������ ��������� �� ����� ������� ≥ ��� � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ���������� � ��������� ������� �� ��������� ��������� ������ ��� �������� ������������ � ������� � ������������ ������������ ���� ���������: ���������� � ����������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
�� ������������� ���� �������������� ��� ����������� ��������� �������� � ����� ��������ﳿ.
����� ������������� ���������, �������������� � �����������
����� ������������� ��������� ������������� � ������ �������� � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (�� ������: 3 %� �������� � 13 %). ��� �������������� ���������� � ������ �������� � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ����������� �������� � ������� + ���������� (�� ������: 2 % �������� � 9 %). �������� ������������ � ������ �������� � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ����������� �������� � ������� + ���������� (�� ������: 11 %� �������� � 30 %).
������� ����������
������� ������� ��������� ������������� � ������, �� ���������� �������� ���������� �������� (���. ����� ����������� �������������). �������, �� ����������� ��� ��� ��������� ���� ��� ��� ��������� ��� ������� �������� ����, ������������� �������� �������������� ����������. ������� ���������� ����� ������������ �� ��������� ����������� ��������, �������� ���� ��� ����� �������� (���. ������� 1 � ����� ������ ������������ �� ����).
��������� ����� ��������
�������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� ���� ������������� � ������, �� ���������� �������� �������� (���. ����� ����������� �������������). ������ ������ ����� �������� ��� ��������� �� ������� �������� � ����� ������������ ���������� �������, � ��� ����� ������ ����� ��������, � ���� ���������� ���� 3 ���� ��� ����� � �������� ����������� �� ������� ����� ��������. �������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� �������� ����� ������������ �� ��������� ����������� ��������, �������� ���� ��� ����� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
³�������� �� ����� ������������ ���������
³�������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������
³�������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������, ������� ���, A�T � ����� ���������, ������������� � ������, �� ���������� �������� ���������� �������� � ������� � ������������ (���. ����� ����������� �������������).
��������� ����� ������ ��� ��������� �� ������� ������������ �������� � ������� �� ��� ��������, ��� ������, ���� ��� ����� � ����� ��������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
ϳ�������� ���� ����������������� � ����
������������ ��������� ���� ����������������� � ���� ������������� � ����� �������� � ���� ������������ ������������ ��������� �������� + ����������� �������� � ������� + ���������� � ��������� GO28141 (���. ����� ������ ������������ �� ���� � ����������� �������������). �� 1 ������� ���������� � ���������� ���������� ���� ����������������� � ���� ���������� � ����� ���� �������� ����� ����������.
� ������ 3 �������� ������� �������� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ � ���������� ���� ����������������� ��� ������� � ������� �����V.
��������������� ���������� ��������� ����� ������ �� ��� ���������� �������������������������������������������������������
����������������������������������������������� �� ��������� III ���� GO28141
������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� 3.
|
���� ����������� ������������ ����� |
��������� + ���������� (n = 247) �(%) |
������� + ���������� (n = 246) (%) |
||
|
|
�� ������ |
������ �����V |
�� ������ |
��������-�V |
|
������������ �������� ����� |
||||
|
ϳ�������� ���� ����� ��������� |
69 |
7 |
55 |
3 |
|
ϳ�������� ���� A�T |
67 |
11 |
54 |
5 |
|
ϳ�������� ���� ��� |
71 |
7 |
43 |
2 |
|
ϳ�������� ���� �����-������������������ |
62 |
20 |
59 |
17 |
|
ϳ�������� ���� ������� � ���� |
33 |
2 |
43 |
1 |
|
³�������� � ���� ����� ������������ ��������� |
||||
|
ϳ�������� ���� ����������������� � ���� |
65 |
12 |
14 |
< 1 |
������� ����� ������
������ ������� ���
� ��������� III ���� ������������ ��������� �������� � ������� � ������������ ������� � ���������������� ��� ������������� ��������� (n = 247), 183 ������ (74 %) ���� ���� ˂ 65 ���� � 44 ������ (18 %) ���� ���� 65�74 ����, 16 (6 %) ���� ������������������� 75�84 ���� � 4 ������ (2 %) ���� ���� ³ 85 ����. ʳ������ ������, � ���� ����������� ����� �����, ���� ������� ����� ������ ���� ˂ 65 ���� � ������ ���� ≥ 65 ����. � ������ ���� ≥ 65 ���� ������ ����������� ������� ����� ����� � ����� �����, �� ���������� ����� ����������, �������� � �������� ���� ˂ 65 ����.
ij��
������� ��������� �������� ��� ���� ������� �� �����������. ������� ��������� �������� ���������� � ����������������, ��������� ��������� � ��������� ���� � 55 ������ �� �������� ��������� ���� �� 2 �o 18 ����. ������ ������� ��������� �������� � ��� ������ ������� � ����� � ������� ������� (���. ����� ���������������).
��������� ����� �����
���������� �������������� � ��� � ���������� ����� ����� �� ���������. ������� ���� �� ������������� ������� � ������ ��� ������� �������� ������������ �� ����� ���������� ������������ ����������������� ������. ��� ���� ������������ ��������� �������� ������� �� ������ �������� ������������ �������. �������� �������� ��� ������������� � ���������� ������� � ������ �������� ������������.
��������� ����� ������
������� ���� ������� � ���������� ����� ������ �� ������������� (���. ����� ���������������).
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� ���� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua.
����� ����������.
5 ����
����� ���������.
�������� ��� ���������� �� ���� 30 �C. �������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
�� 21 ������� � ���������, ����������� ������ �� ������������� (���)/
���������������� (����) [���������� �������], � ��������� �������.
�� 3 ������� � �������� ������.
�������� �������.
�� ��������.
��������.
�.��������-�� ��� ���
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
���������������� 124, 4058 ������, ��������