КОТЕЛЛІК® – інструкція для медичного застосування

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці

Інші форми випуску
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг; по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг; по 21 таблетці у блістері; по 3 блістери у картонній коробці

�������ֲ�

��� ��������� ������������ ���������� ������

�������

(Cotellic)

�����:

���� ��������: �obimetinib;

1 ��������, ������ �������� ���������, ������ ���������� 20 �� � ���� ���������� ����������� 22,20 ��;

������� ��������: �������� �������������� ��‑101; �������, ���������; ����� �������������; ����� �������;

���� ������� ��������: ����� ����������, ������ ������ (� 171), ��������/��� 3350, �����.

˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.

������ �����-���� ����������: ����� ��������, ����� �������� ���������, ����� �������, ��������� 6,6 �� � ������, � ��������� ���» � ������ ����.

������������������� �����. ��������������� ������. �������� �����������. �������� ���������������� ����������� (MEK)

��� ��� L01E E02

������������ ����������.

��������������.

Me����� 䳿

��������� � ��������� ����������� ������������ ����������� ���������, ���� ����� ����, ��������������� ����������������� ������������ (MAPK), �������� ��������� �� ���������������� �����, ����������� ������������� ��������� MEK 1 � MEK 2, �� ���������� �� ���������� �������������� �����, ����������� ������������� ��������� ERK 1 � ERK 2. ����� �����, ��������� ����� ���������� �����, ���������� ������, ��������������� MAPK, ����� ���������� ����������� ����� MEK1/2.

� ��������� ������� ���������� ������������ ���������� � ����������� ����������������, �� ������ ��������� ������������� 䳿 �� ������� ���� BRAF V600 � ���� MEK � ������� �������� �������� ���� ��������� ������� ���������� MAPK‑���������������� ����� ����� MEK1/2, �� ���������� �� ���� ���������� ���������� ���������������� ������� ������� � ��������� ��������� ��������� �����.

��������������.

������������

ϳ��� ������������ ������� 60 �� � ������ � ���������� ��������������� ��������� ��������������� ������ �������� ������������ �� ������� Tmax �� ��� 2,4 ������. ������� ��������� Cmax � AUC0‑24 ��������� 273 ��/�� � 4340 ��*���/�� ��������. ������������ �������� �������� � ����������� ���� ��������� ��������� 2,4 ����.

��������� �� ����� �������������� � ������� ���� ~ 3,5 �� � 100 ��.

��������� ������������ ���������� ��������� 45,9 % (90 % ������� ��������: 39,7 %, 53,1 %) � �������� ���. � �������� ��� ���� ��������� ���������� ������� ����, ��� ����������������, �� ��������� ��������� ���������� ���������� � ��������� � ��������. ʳ������ ���������, �� �����������, ��������� ������� 88 %, �� ������� ��� ������� ������ ������������ � ������������ ���������.

�� �������������� ���������� �� ������ ��������� ������������ � ���� (��� � ������� ������ ����) �������� � �������� ����� � �������� ���. ������� ��� �� ������ �� �������������� ����������, �������� ����� ������������� � ��� ��� ��.

�������

��������� ��������� � ������ ������ ���� �� 94,8 % in vitro. �� ������������� ���������� � ������������ � ������ (������������ ���� �� ������ 0,93).

�ᒺ� �������� �������� 1050 � � �������� ���, �� ���������� �������� �������������� � ��� 2 ��. ��������� �ᒺ� �������� �� ����� ���������� ������������ ����������������� ������ �������� 806 � � ������ � ���������� ���������������.

��������� � ���������� P‑gp in vitro. �������, �� ������� ��������� ����� ����������������� ����.

��������������

��������� �� ��������� CYP3A � ������������ �� ��������� UGT2B7 �������� � ��������� ������� ���������� ����������. ��������� � �������� ��������� � ����� ����. ����� ��������� � ������� ����� 10 % �������� ���������� ������������� ��� ���������, �������� ��� ������, �� ������������� � ����� ����. ��������� ��������� ���� � ������� � ��� ��������� 6,6 % � 1,6 % �������� ���� ��������, �� ������� ��� ��, �� ��������� � ��������� ������������� � ��������� ������� �������. ��� �n vitro �������, �� ��������� �� � ��������� OAT1, OAT3 ��� OCT2.

���������

��������� � ���� ��������� ��������������� � ��������� ������� ���� � �������� ���. � ���������� 94 % ���� ���������� �������� 17 ���. ��������� ���������� ������������� � ���������� �� ��������.

ϳ��� ���������������� �������� ���������� � ��� 2 �� ������� ������ � ����� ���� �������� 10,7 �/���. ������� ��������� ������ ���� ������������ ������� � ��� 60 �� � ������ � ���������� ��������������� �������� 13,8 �/���.

������� ����� ������������� ���������� ���� ������������ ������� �������� 43,6 ������ (�������: �� 23,1 �o 69,6 ������). T��� ����� �� ������� ��������� ���������� �� ���������� ��������� ���� ������� �� 2 ����� ���� ���������� ��������.

������� ����� ������

�� ������������ ������������ ����������������� ������ �����, ����, ������ ������������, ���������� ������ (����� �ᒺ����� ���������� ����� (ECOG)), ����� � ������ ��������� ����� ����� �� �������� �� �������������� ����������. ���������� �� � ��������� ���� ��� ���� ������������ �� ����������� ������ �������� ��� ������� ���������� � �ᒺ�� �������� ��������. ����� ����� ��������� ������� ��� ��, �� ����� � ��� ������� �� ���� ������ ��������� ������ �� ��������� � ����������� ����.

�����

����� �� ������ �� ��������� ����������, �� ������ ������������ ����������������� ������, ���� ������� 210 ���� � 277 �������.

������ ������� ���

³� �� ������ �� ��������� ����������, �� ������ ������������ ����������������� ������, ���� ������� 133 ������ ���� ≥ 65 ����.

��������� ����� �����

�� ����� ��������� ����� � ��������� ������� ���� � ������, ��������� � ��������� ������������� � ��������� ������� �������. ������� ��������� �������������� �� ��������� � ������ � ���������� ����� �����. ����������� ���������������� ����� ��� ����������� ����� ���� 151 ������ � ������ ���������� ����� ����� (������ ��������� �� 60 �o 90 ��/��), 48 ������ � ������� ���������� ����� ����� (������ ��������� �� 30 �o ����� �� 60 ��/��) � 286 ������ � ���������� ������ ����� (������ ��������� ������ ��� ������� 90 ��/��) ���������������, �� ������ ��������� �� �� ��������� ������ �� ��������� ����������. ����� ��� ������ ��������� ����� ����� �� ������ �� ��������� ���������� �� ����� ���������� ������������ ����������������� ������. ����� ���� ������������ ��������� ������� ������� �� ������ �������� ������������ ���� ����.

��������� ����� ������

�������������� ���������� ������� � 6 ��� �� ������ ���������� ����� ������ (���� � �� ������ ������‑ϒ�), � 6 ��� �� ������� ���������� ����� ������ (���� � �� ������ ������‑ϒ�), � 6 ��� �� ������ ���������� ����� ������ (���� � �� ������ ������-ϒ�) � � 10 �������� ���. �������� �������� ��������� ���������� ���� ������������ ���������� ���� ���� ������� � ��� �� ������ ��� ������� ���������� ����� ������ �������� � ��������� �������, � ��� ��� �� � ��� �� ������ ���������� ����� ������ ������������� ����� �������� ��������� ���������� (AUC0‑∞ ������������ ������������ ������� 0,69 �������� � ��������� �������), �� �� ��������� ������ ��������. ��������� ����������� ���������� ���� ������� � ��� �� ������ � ������� ���������� ����� ������ �������� � ������� � ���������� ������ ������, � ��� ��� �� � ��� �� ������ ���������� ����� ������ ��������� ���� ���� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).

ij��

��� ���� � ���������� ��������������� ����������� ���������� ���� ���������� � ��������� ������ �������� �� ������糿 ���� �������� �� ��� 0,8 ��/��/���� � 1 ��/��/���� ��������. ������ ����������� (CV%) �������� � ����������� ���� � ���� ��� �������� ����������� ���������� ��� 1 ��/��/���� (��������) ��������� Cmax,ss 142 ��/�� (79,5 %) �� AUC0-24,ss 1862 ��.���/�� (87 %), �� ��������� �� 50 % ����� ���������� ��������� � �������� ��� �������� 60 �� ���� ��� �� ����.

����� ��������������.

���������.

�������� ������� ��������� ��� ������������ � ������� � ������������ ��� �������� �������� ������ � ���������������� ��� ������������� ��������� � ������ BRAF V600 (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������).

��������������.

ϳ������� ��������� �� ���������� ��� �� ����‑��� �������� �������� ���������� ������.

������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.

����� ����� ��������� ������ �� ���������

�������� CYP3A

��������� ������������� CYP3A, � AUC ���������� ������������ ��������� � 7 ���� � ���������� ��������� �������� CYP3A (�����������) � �������� ���. �������� �����䳿 ��������� ���� ���� ������ � ������.

������ �������� CYP3A4 (���. ����� ����������� �������������)

��� ������� ����������� ������������ �������� �������� CYP3A �� ��� �������� �����������. ������ �������� CYP3A4 ��������� (��� �� �����������) ��������, ���������, ���������, �������, ������������, �����������, ������������, ����������, �����������, ��������� � ������������� ��. ���� ��������� �������� ����������� ������������ �� �������� ��������� CYP3A, ���� ������ ��� �������� ������������ �� ������� �������. ���� ������ �������� CYP3A ������������� ��������������� (�� 7 ���), ��� ���������� ������� ��� ����������� ����ﳿ ����������� �� ����� ������������ ��������.

����� �������� CYP3A4 (���. ����� ����������� �������������)

��� ��������� ���������� ��� ����������� ����������� ���������� � �������� ���������� CYP3A. ����� �������� CYP3A4 ��������� (��� �� �����������) ��������, ����������, ����������, ��������, ��������, ��������, ���������, ���������, ������������, �������. ���� ��������� ������������� ��������� � ������� ��������� CYP3A, ���� ������ ��� �������� ������������ �� ������� �������.

����� �������� CYP3A4

��������� ����� ������������� ��������� � �������� ���������� CYP3A ��� ������ ����.

��������� CYP3A

��������� ������������ ���������� � �������� ���������� CYP3A �� ������� � �������� ���������, ����� ������� ��������� �������� ����������. ���� ��� ������� ����������� ������������ � �������� � ��������� ����������� CYP3A (���������, �������������, �����������, �������� � �������). ��� ���������� ������� ��� ����������� �������������� ��������� � ��������� ��� ��������� ���������� ��������� ���� CYP3A. ������� ����������� ���������� ���� ������ ����������� ��� ����������� ����������� � �������� �� ��������� ����������� CYP3A, ����������� ��� ������ ���� ������������.

�������� P-�����������

��������� � ���������� P‑����������� (P‑gp). ��������� ������������ �������� P‑gp, ����� �� ����������� � ��������, ��������� ���� ���������� ����������� ���������� � ����� ����.

����� ���������� �� ��� ������� ������

��������� CYP3A � CYP2D6

���������� ������ �����䳿 � ������ ���������� �������� � ������ � ���������� ��������������� ��������, �� ���������� ��������� � ����� ���� (�������� �������� CYP3A) � ���������������� (�������� �������� CYP2D6) �� ���������� � ���������� ����������.

��������� CYP1A2

In vitro ��������� � �������� ���������� CYP1A2 �, ����� �����, �� ���� ���������� ��������� ��������� ����� ��������, ��������� �������. ���������� ������ �����䳿 � ������ ���������� �������� �� ��������� � ����� ����� �������� �������� � �������.

��������� BCRP

In vitro ��������� � ������� ��������� BCRP (���� ������������� ���� ������� ������). ���������� ������ �����䳿 � ������ ���������� �������� �� ��������� � ����� ����� � �������, � �� ����� ��������� ������ ������� ���������� BCRP � ���������.

��� ������������ ������

����������

���� ����� ���� ����‑��� ������ ������� ���������� �����䳿 �� ����������� � ������������ � ������ � ���������������� ��� ������������� ���������, � ���� ������� ���� �� �������������.

����� ���������� �� ������� ��������������� ��������� ������

���������� �n vitro ��������, �� ��������� �� � ���������� ������������ ���������� ���������� OATP1B1, OATP1B3 � OCT1, ����� ��������� ������ ������� � ������������. ������ �������� ��� ������� �� �����������.

ij��

���������� �����䳿 ��������� ���� � ��������.

���������� ������������.

����� �������� �������� ���������� ������� � ������� � ������������ ��� ���������� ���������� ������ ������ BRAF V600 �������� � ������ �� ��������� ����������� �����.

������������ ��������� ������� � ������� � ������������ � ������, � ���� ������������� ������������� ��� ������� ��������� BRAF

������� ������� ��� ���� ������, �� ��������� �������� ��������� ������� � ������������, � ���� ������������� ������������� ������������ ��� ������������ ����������� �������� BRAF. ֳ ��� ���������, �� ����������� � ������� ���� ������ � ����� ������ (���. ����� ���������������). ���� �� ����������� ���������� ����ﳿ �������, �� ���������� �������� ��������� BRAF, ��� ���������� ��� ������� ��������. ����������� ���� �������� ���� ������������� ��� ����ﳿ ��������� BRAF �� �����������.

������������ ��������� ������� � ������� � ������������ � ������ � ����������� � �������� �����

������� � ����������� ������������ �������� ����������� ������� � ���������� �� ������� � ������ � ��������� � ������ BRAF V600, ��� ������������� � �������� �����. ���������������� ��������� ���������� �� ����� ��� ������� (���. ������ ��������������� �� ���������������).

���������

������ �������� ��������, � ���� ���� ����� �������� (���. ����� ������ �����).

��� � ���������� ������������� �������� �������, � ���� � �������� ������� ������ ��������, ��� �� ��������� � �����, ��/��� �������, �� ��������� ������������ ������� ������, �� ��������� ����� �������� (��������� ����������������� ��� ��������������� ������). ��������� ���� �������� �������� ���. � ����� ������ ������������ �� ����.

������� ����������

������� ���������� (����������� ����� � ����� ������) ������������� � ������, �� ���������� �������� MEK‑i���������, ��������� �������� ������� (���. ����� ������ �����). ������� ���� ���� ����������� �� �������������� ��� ����������� ������.

������� ��� �� ����� ����� ������� ��������� �������� 1 ����� (������� 0�9 �����). ������� �������, �� ������������� � ������� �����������, �������, ��� �� ������� ������������ �� �������������� ������� 1 ���� ������� � ������� ��� ��������� ����.

ϳ� ��� ������� ���������� ���� ������ ��� �������� �� ������� ����� ����� �������� ���� ��� ����������� ��� ������� ��������. ��� �������� ����� �������� ���� ��� ����������� ��� ������� �������� ������������� ���������� ���������������� ����������. ��� ������������ ������� ��������� ��� �������� �������� ���������� �������, ���� ������������ ��������� �������� �� ���������� �� ������� ≤�. ������� ���������� ����� ���������� �� ��������� ����������� ��������, ��������� ���� ��� ���������� �������� (���. ������� 1 � ����� ������ ������������ �� ����).

��������� ����� ��������

���������� ��� �������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� ���� � ������, �� ���������� �������� ������� (���. ����� ������ �����). ������� ��� �� ����� ����� ����� ����� �������� 4 ���� (1�13 �����).

������ ������ ����� �������� ��� �������� �� ������� �������� � ����� ���������� ����������� ��������, ��� ����� ������ ����� ��������, � ���� � ���������� ���� 3 ���� ��� �� �������� ����������� �� ���������� ��������. �������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� �������� ����� ����������, ����������� ��������, ��������� ���� ��� ���������� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

��� �������, � ���� �������� ��������� � ��������� ���� ��������� �������, ��� ��������� ������ ������ ����� �������� ��������� ����� 2 ����, 4 ����, 10 ����� � 16 �����, � ��� � �� �������� �����������.

������ � ���������� ���������� ����� ������ ����� �������� ����� ����������� ������ ��� ����� ��� ����� 50 % �� �������.

³�������� �� ����� ������������ ��������� � ���� ������

³�������� �� ����� ������������ ��������� � ���� ������ ������ ������������� ��� ����������� ��������� ������� � ������� � ������������ � ��� ����������� ����������� � ��������ﳿ (���. ��������� ��� ��������� ������������ ��� ������ ���������� ������).

³�������� �� ����� ������������ ��������� � ���� ������, �������� ��������� ���� �������������������� (���), ����������������������� (���) � ����� ��������� (��) ������������� � ������, �� ���������� �������� ����������� ������� � ���������� (���. ����� ������ �����).

���������� ��������� ����� ������ ��� ��������� �� ������� ������������ �������� � ������� �� ��� ��������, ��� ������ ��� �������� ������� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

��� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ ��� ������� ��� ��������� �������� ������������ ��� �������� ���� ����. ��� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �V ������� ��� ��������� �������� ��� �������� ����, ��� ������� �������� �� ���������� �������, ��� � ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).

��������� �� ��������� ���� ����������������� (���)

��������� ����������� ��� ������� ���������� � ������, �� ���������� �������� ������� (���. ����� ������ �����).

��� ������������ ���������� �������� ���������� ������� ��� ��������� � ��������� ��������� ���� ��� �� ����� �������� �� ��������� ������� ������. ������� �� ������� ������� ���������� ���� ��������� ���������� � ������� ���� ��� ��������� �������� ���������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

� ������� ����������� ��������� ���� ��� ������� ��� �� �V, ��������� ������������ ���������, �������� � ���������� ����� ����� ������������� � ������, �� ���������� �������� ������� � ������������ (���. ����� ������ �����). ������� ��� �� ������� ��������� ���� ��� ������� ��� ��� �V �������� 16 ��� (������� � �� 11 ��� �� 10 �����); ������� ��� �� ������� ��������� �������� �������� 16 ��� (������� � �� 2 ��� �� 15 �����).

��� ��������� ��� ��� �� ��������� � �������� ���� �� ������� ��������, ��� ���������� �� �������� ��������, � ���� ������������ �������� �� ��� �������� ��� �� �������� �����������. ���� ����� ��� � �������� ���� ���������, �������� ��������� �������� ����� � �������� ���������� ��� ����� ������. ������� �� ������� ������� �������� ��� ��������� ��� ���� ���� ������� ��������� ��������, �������� ���� ��� ��������� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).

ij����

� ������, �� ���������� �������� ���������� �������, ���������� ��� ������� ���� ������� ��� � ����� ����.

ij���� ��� ������� �� ��������� ������������� ������ � ���������� ����ﳿ. ��� ��������� ���� ��� �������, �� ������, ���������� �� ���������� ������, �������� ����������� ������� � ���������� ��� �������� �� ������� ��������� ������������ ���� �� ������� �. ��� ������� ���� ��� ������� ���� ��������� ������� � ���������� ��� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

������� � ������ ���������� ��������: �������� CYP3A4

��� ������� ����������� ������������ �������� �������� CYP3A �� ��� �������� ���������� �������. ��� ��������� ���������� ��� ����������� ����������� ������� �������� CYP3A4 � ���������� �������. ���� ��������� �������� ����������� ������������ �� �������� ��� ������� ��������� CYP3A, ���� ������ ��� �������� ������������ �� ������� ������� � ����������� ���� � ��������, ���� �� ������ �������� (���. ������� 1 � ����� ������ ������������ �� ����).

���������� QT

���� �� ��� �������� QTc �������� 500 ��, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ����������� (������ ������ ������������ �� ���� � ����������� �������������).

������� ��������

�������� ������ �������. ������� � ������� ��������� �������������� ���������, ������ ��������� ������������ ��� ������������ �������-��������� �� ��� ������������� ��� ��������.

��� ��������� ���� ������ ����� 1 ����� (23 ��) ����� � ���� �������, ����� ��������� ������ �� �����.

�������� ��������������� ��������� �� ��������� �� ������������ ������� ����������: ����������� ���������� ������ � ������ ���������� �������� ������ �� ������. ˳�������� ���� �� ��� �������� � ���� ���� � ������� ������. ��� ������� �������� ��������������� ��� ����� �������� ����� ������ ��� �������� ����.

������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.

Ƴ��� ��������������� ���/�����������

Ƴ���� ��������������� ��� ��� �������� ������������� ��� �������� ������ ����������, ���������, ������������ ��� ��� ����� ������ (� ����������, � ��� ��������) �� ��� �������� ���������� ������� � �������� ���������� ����� ����� ���� ���������� ��������.

��������

���� ����� ���� ������������ ��������� ������� ������� �����. ���������� �� �������� ���������������� ��������������� � ������� ���� ������� ����� � ������. �������� ������� �� ��� ������������� � ����� ��������, ���� �� �� � ����� ���������, � ���� ���� �������� ����� ������ ��� ����� � ������ ��� �����.

��������� ������

�������, �� ������������ ��������� � ������ ������ ������. �� ����� ��������� ����� ��� ��������������/��������. г����� ��� ���������� ��������� ������ ��� ���������� ����ﳿ ���������� ������� ��� ��������, ���������� ������� �������� ������������� ��� ������ � ������� ����ﳿ ��� ����.

�����������

���� ����� ���� ������ ���������� �� ����������� ������. � ������ ���������� ����������� �� ���������, ����� ������������ ��������� ����� �� ������������ ������ ������. ������ �������� ����� ������ �������.

�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

�������� ������� �� ��������� ����� �� �������� �������� ��������������� ��� ������ � ������ ����������. ��� ��������� ���� ���������� � ������ ������, �� ���������� �������� ����������� �� ��� ������� ��������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������ �����).

������� ��� �������� �� �������� ��������������� � �� ��������� � ������ ���������� ��� ��������� �������� ���� ��� ����-���� ����� ������� ������, �� ������ �������� �� �� �������.

����� ������������ �� ����.

˳������� ���������� ������� � ������� � ������������ ��� ����������� � ��������� �� �������� ������������� �����, ����������� � ���������� �������������� ��������� ������.

����� �������� ����� �������� � ������ ��� ���������� ���������� ������ ������ BRAF V600 �������� �� ��������� ����������� ����� (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������).

����

������������� ���� ��������� ������� ��������� 60 �� (3 �������� �� 20 ��) 1 ��� �� ����.

�������� ������� �������� �������� 28‑������� �����. ����� ���� ���������� � ����� �������� �� 20 �� (60 ��), ��� ��� �������� 1 ��� �� ���� �������� 21 ��� ����������� (�� 1‑�� ��� �� 21‑�� ��� � ����� ��������), � ���� ������ ��������� ������� (�� 22‑�� ��� �� 28‑�� ��� � ������� � �������). ����� ��������� ���� �������� ���������� ������� ��� ����������� �������� 7 ��� ���� ������� � �������.

��������� ���� ��������� ����������� ���. � �������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������.

��������� ��������

˳������� ���������� ������� ��� ������������, ���� ������������� ������� �� �������� ��� �� ���������� ����������� ���������� (���. ������� 1 �����).

���������� ������ ����

���� ������ ���� ����������, �� ��� ��������, ��� �� ����� �� �� 12 ����� �� ������� �������� ���� ��� ���������� ������ ��������� 1 ��� �� ����.

��������

��� ��������� �������� ���� ������� ��������� ������� ������ �� ��� �������� ��������� ���� � ��� ����� ����, � ���������� ��� �������� ��� ���������� ����� � ������������.

������� ���������� ���� �������� ����

���� ���� �������� ���� ��������� ������� ��� ���� ��������� �� ���������� �� ���� ������ ������������ ������� ������ ��� ������������. ��������� ���� ��������� ������� ��� ��������� ��������� �� �������� ���� �����������.

���� ������ ��� ��������� � ������ � ����������, � ���� �� ��� ���������� ������������. ϳ��� ���� �� ���� ���� �������, �� �� ��� ���������� ������.

� ������ 1 ����� ������� ������� ���������� ���� ������ ���� ��������� �������.

����������������������� ���������� ���� �������� ���� ��������� �������

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������ ������� 1.

������ (CTC-AE)*

������������� ���� ��������� �������

������ � ��� ������ �� (����������)

�������� ���� �� �������.

ϳ���������� ������ ��������� ������� � ��� 60 �� 1 ��� �� ���� (3 ��������).

������ �� (������������) ��� ������ ���/�V

����� �����

��������� �������� �� ��������� ���������� �� ������� �, �������� �������� � ��� 40 �� 1 ��� �� ���� (2 ��������)

����� �����

��������� �������� �� ��������� ���������� �� ������� �, �������� �������� � ��� 20 �� 1 ��� �� ���� (1 ��������)

����� �����

���������� ������� ��� ������� �����

*�� ������������ ������� ��������� ���� ���������� �� ��������� ��������㳺� ������� ��������� ����, ����� 4.0 (CTC‑AE)

���������� ���� �������� ���� � ������ � ����������

����� �V ������� ��� ����������� �������: �������� ���������� ������� ��� ���������. ˳������� ���������� ������� ��� ��������� ��������� ��� ����������, ��������� �� ������������� ��������� �������.

����� ��� �������: �������� ���������� ������� ��� ����������� �� ��� ����� ���������� ����� ��� ��������� ����������� ������ �� ���� ��������. ��� ���� ����������� �������� ���� ��������� ������� ��� ���������� ������. ��� ������� ������� ���� ���������� �������� ���������� ������� ��� �������� ������ ����� ����� ������. ��� �������� ������� �������� ����� ������������ ������������ ����������� ��� ���������� �������� ���������� �������.

���������� ���� ������ ���� � ������ � ��������� ����� ��������

��� ���������� ������� ��� ��������� ����� �������� ���������� �������, ���� �������� � ���� ����� ������� �� ������������� ��������� ������� � �� ����������� ���� ����������� ����������.

���������� ���� �������� ���� ��������� ������� ��� ������ � ����������������

���������������������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� ����

��������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� 2.

���� ������

�������� ����� ������ ����� ��������

������������� ��������� ���� ��������� �������

�������� ����� ������ ����� �������� ���� ������� � �������

������������� ������ ���� ��������� �������

��������������

≥ 50 %

(��� 40�49 % � ��������� �������� �� ����������� ���� < 10 %)

���������� ������������ � ������� ���

�� ����������

�� ����������

˂ 40 %

(��� 40�49 % �

10 %

��������� �������� �� ����������� ����)

��������� �������� ��

2 ����

��������� �������� �� ˂ 10 % �� ����������� ����

����� �����: 40 ��

����� �����: 20 ��

����� �����:

��������� �����

˂ 40 %

(��� ��������� �������� �� 10 % �� ����������� ����)

������� �����

�����������

�� ����������

��������� �������� ��

4 ����

�������� ������, � ��������� ��������

˂ 10 % �� ����������� ����

����� �����: 40 ��

����� �����: 20 ��

����� �����:

��������� �����

�������� ������, � ˂ 40 %

(��� ��������� �������� �� 10 % �� ����������� ����)

��������� �����

�������� ����� ��������� �� ����� ������ ����� ��������

��������� �����

˳������� ������������ ���� �������������� �� ��� �������� �������� ���������� �������, ���� �� ������ ��������.

���������� ���� �������� ���� � ������ � ����������� �� ���������� ���� ����������������� (���)

��������� ��� ������������� ��������� ���� ���

˳������� ���������� ������� ��� ���������. ���� �������� 4 ����� �������� ���������� ��� ����� ����������������� (���) �� �����������, �� �������� ���������� ������� ��� ��������� ���������.

���� �������� 4 ����� ������� ������������ ���������� �������� �� ���� ������, �� ��� �������� ������� �������� �������� ���������� ������� ����� �������� �� ������������� ����, �������� �� 20 ��. �� ������ ������ ��� ��������� ��������� ������. ��� �������� ���� ��������� ������� ������������ ����������� ����� ������������.

������������ ��������� ���� ���

������ �V. ˳������� ���������� ������� ��� ���������. ���� �������� 4 ����� ���� ����������� �������� ���������� ����� ��� �� ��������� �� ������� ≤ ���, �� �������� ���������� ������� ��� ��������� ���������. ���� �������� 4 ����� ���� ����������� �������� ���������� ������� ����� ��� ��������� �� ������� ≤ ���, �� ��� �������� ������� �������� �������� ���������� ������� ����� �������� �� ������������� ����, �������� �� 20 ��, �� ��������� �������� �� ������ ������. ��� �������� ���� ��������� ������� ������������ ����������� ����� ������������.

������ ≤ ���. ϳ��� ���������� ���������� ��������� ���� ��������� ������� �� �������.

���������� ���� �������� ���� ��������� ������� ��� ����������� � ������������

³�������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������

������ � �� ��: ��� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �������� ���������� ������� � ������������ ��� ������������ � ���������� ���.

������ ���: �������� ���������� ������� ��� ������������ � ���������� ���. ���� ����������� ����� ��������, ���� �� ������ ���������. ��������� ���� ��������� ����������� ���. � �������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������.

������ �V: �������� ����������� ������� � ���������� ��� ���������. ��� �������� ��������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �� ������� � �������� 4 ����� �������� ���������� ������� ��� ��������, ��������� ���� �� 20 ��, � ���������� ����������� � ������ ��������� ��� ����� � ��������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������. ˳������� ���������� ������� � ������������ ��� ���������, ���� ��������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �� ���������� �� ������� ≤ � �������� 4 ����� ��� ���� ��������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ �V ������� ������ ����� ���� ����������� ����������.

��������� �� �����

��� ��������� ��������� �� ����� ������� �� (����������) ��� ������������� ���������� ������.

��� ��������� ��������� �� ����� ������� �� (������������) ��� ������� ���: ��������� ������� � ���������� ��� ������� �� ��������� ��������� �� ������� �. ˳������� ����� ��������� ��� ���� ���� ��������� �������. ���� ����������� ��� ��������, ���� �� ������ ���������, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������ ���� �������� ��������.

�����

����� ���� �������� ��� ������� �� ���������� �������, ��� � ������������. �������� ������� ��/��� ���������� ����� ��������� ������� ��/��� �������� �� ����, �� ������ ��������.

��� ������� ������� �� (���������) ��� ������������� ���������� ������. ��������� ��������� ������� ���� ���� ���������� ��� �������� ����.

������������ ����� ������� �� (������������) ��� ������� ���: ��� ������������� ��������� ����������� ���� �������� ���� ��������� ������� (������� 1). ��������� ����������� ����� ���������� ��� �������� �������� ���������� ������� (���� ������ ��������).

����� ������� �� (�������������) ��� ������� ��� �������������� ��� �����������������: ������������ ��������� ������� ����� ���������� ��� �������� ����, ���� ������ ��������. ������������ ����������� ����� ��������� ��������� ��/��� �������� ����, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ������ ���������� ������ ���� �������� ��������.

���������� QT

���� �� ��� �������� QTc �������� 500 ��, ���. ��������� ��� ��������� ������������ ����������� (���. ����� ������ ������������ �� ����) ���� ������ ���� �����������. ��������� ���� ��������� ������� �� ������� ��� ����������� � ������� � ������������.

������� ����� ������

������ ������� ���

������� ���� 65 ���� ������� ���� �� �������.

��������� ����� �����

�� ����� ������������ ����������������� ������ ������� ���� ������� � ������ ��� ������� ���������� ����� ����� �� ������������� (���. ����� ���������������). ��� ���� ������������ ��������� ������� ������� �� ������ ���������� ����� ����� �������, ���� ����� �� ����� ���������. �������� ������� ��� ������������� � ���������� ������� � ������ ���������� ����� �����.

��������� ����� ������

������� ���� ������� � ���������� ����� ������ �� �������������. � ������ � ������ ���������� ����� ������ ���� ������������� ��������� ���������� ����������� ���������� � ����� ���� �������� � �������� � ���������� ������ ������ (���. ����� ���������������). ��� ����������� ��������� ������� ������ �������� ��������� ������������ ��������� ����� ������, ���� ��� ��������� ���������� ������� � ����‑���� �������� ��������� ����� ������ (���. ����� ����������� �������������).

������ ����������� ����

������� �� ����������� ��������� ������� ��� ������ ����������� ���� �� �����������.

ij��

������� �� ����������� ��������� ������� ��� ���� (���� �� 18 ����) �� ����������. ����� �� ������� ��� ������� � ������� ���������������, �ij��, ������ �����. ����� ������ ����������� ���� ��������� ���� �� �����.

����� ������������

�������� ������� ����������� ��� ������������ ������������. �������� ��� ������� ����� � �����. �������� ����� �������� � ���� ��� ��� ��.

ij��.

������� �� ����������� ��������� ������� ��� ���� (���� �� 18 ����) �� ����������. ����� �� ������� ��� ������� � ������� ���������������, ������ ������������ �� ����, ������ �����.

�������������.

����� ���� ������������� � ������� ����������� � ������ ����. ��� ����� �� ������������� �������� ����������� ��� �������� � ���������� ���������� ������. ����������� �������� ��� ������������ ����������� ����.

����� �����.

������ ������ �������

������� ��������� ������� � ������� � ������������ ������� � 247 ������ � ��������� ��������� � ������ BRAF V600 � ��������� GO28141. ������� ��� �� ����� ������ ��������� ���� ��� ������� �������� 0,6 ����� � ���� ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � 0,8 ����� � ���� ������� + ����������.

������� ������������ ��������� ������� � ������� � ������������ ����� ������� � 129 ������ � ��������� ��������� � ������ BRAF V600 � ��������� NO25395. ������ ������� � ��������� NO25395 ��� ����������� � ����� � ��������� GO28141.

� ��������� GO28141, ����������� �������� �������� (> 20 %), �� ������������� � ������ �������� � ���� ������������ ��������� ������� � ������� � ������������, ���� �����, ���������, ������, ��������� �����������, ������ �������������, ��������� ���� ���, ���, ��������� ���� ����������������� � ���� � ��������. ����������� �������� �������� (> 20 %), �� ������������� � �������� �������� � ���� ������� + ����������, ���� ��������, ������� � �����������. �������� ������������� � ������� �������� � ���� ������.

������ ���� ��� ������� ������, ����������� �� ��������� ������������, ���. � ������� ������������� �����������.

������ ������� ������

����� ����� ��������� �� ������������ ���������������� �������������� ��������� ������ �������-��������������� ���������� III ���� (GO28141), � ����� ������� ������� � ����������� ������������ ��������� ������� � ������� � ������������ �������� �� ������������� ���� ����������� ����� ���������� ������� � ���������������� ������ ��������� (����� III) ��� ������������� ��������� (����� IV) � ������ BRAF V600.

������� ������� ������ ��������� �� ����� ����������� ������ � ������� � ������, ���� ������������� ��������� � ������� � ������������ � ������� ������������� 11,2 ����� (���� ���������� �������� ����� � 19 ������� 2014 ����).

����� �����, �� ������������� � ������ � ���������, ������ ����� �� ���������� ������� ����� ���� �� MedDRA, �������� � �������� �������. ������� ������������ ����� �����: ���� ����� (1/10), ����� (1/100 � ˂ 1/10), ������� (1/1000 � ˂ 1/100), ���� (1/10000 � ˂ 1/1000), ���� ���� (˂ 1/10000).

����� �������� ����� �����, �� ���������� ���������� �� ������������� ��������� �������. � ����� ���� �� �������� ���������� ����� ����� ������ � ������� ��������� ������� � ��������� �������� �� NCICTCAE v4.0 (������� ������ ����������) ��� ����� ���������� � ��������� GO28141.

����� ����� � ������, �� ���������� �������� ���������� ������� � ������� � ������������ � ��������� GO28141^

���������, ������� � ��������� ������������� (��������� ���� � �����): ����� � ��������������� ���������, ����� ������������� ���������**, ��������������**.

� ���� ���� �� ��������� �������: ���� ����� � �����.

� ���� ����� �������, ����������: ����� � ����������, ������������, ���������, ����������.

� ���� ������ ����: ���� ����� ������� ����������a, �������� ����; ����� � ��������� ����.

������ �������: ���� ����� ���������, ���������*.

� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������: ����� � ��������.

� ���� ��������-��������� ������: ���� ����� �����, ������, ��������.

� ���� ���� � ������� ���������: ���� ����� � �������������b, �����, ������-����������� �����, ������������ ��������, �����������**, ������ ����c, ������c.

� ���� �������-������ ������� �� �������� �������: ������� � ���������***.

������� ������� �� ����� � ��� �������� ���������: ���� ����� � ��������� �����������, �������, ������������ ������c.

����������: ���� ����� � ��������� ���� �����������������, ���, A�T, �����-������������������ (���), ���� ����� ��������� � ����; ����� � ��������� ����� ������, ��������� ���� ������� � ����.

^�� ���� ���������� �������� ����� � 19 ������� 2014 ����.

*�� ���. ������� ��������� � ����� ���� ������� ������� ������

** ���. ������� ����� ������������� ���������, �������������� � ����������� � ����� ����� ������� ������� ������.

*** ���. ������� ���������� � ����� ����� ������� ������� ������.

a���� ������ �������������� � ����������� ������, �� ������� ��� ������� ���������� (���. ����� ����������� �������������).

b���� �ᒺ���� ��� �������� ���� ��� ����� �������������, �������� ���, �������� ��������, ��������� �������.

c���� ����� �����, ������������ � ��������� ��������ﳿ ����������� (ML29733; ����������, �� ����������� � ���). ����� ��� � ����� ����� ����� ������������ � ������� ����������� ������������ ������������ ���������� �� ����������� � ������ �� �������������� �� ������������� ���������.

���� ������� ������� ������

���������

�������� ������������� ������ � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (�� ���� � ������: 13 % �������� � 7 %). ������� ��� �� ����� ����� �������� 6,1 ����� � ���� ������������ ������� ��������� ������� � ������������.

������� ���� ���� ������� � ��� �� �� �� ��������� ����������. ������� ������� ������ ������� ��� ���� ���� ��������� �������. � ����������������� ����� ���������� ��� ����� �������� (��������� ��������������� ����������� �� �������� � ��������-��������� ������). ����� �������� ���� ������������ ��� ����������� ����������� ����������������� ��� ��������������� ����ﳿ. � ��� ���������� �������� �������� ��� ��������� �� �������� ����������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ����������� �������������).

���������

��� ������� ���������� ���������� � ����������������� �����. �������� ���������� ��������� ���������� �������� ���������� �� �������� �� ����������� ��������� � ��������� ���� ��������� ������� ��� � ����������� ������������ ���������, ������� �� ������� ������� ������� ������ (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ����������� �������������).

�������������

������������� ������������� � ����� �������� � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (47 % �������� ��� 35 %). ������� ���� ���� ������� � ��� ��, ��� ����� ��䳿 ������� ≥ ��� ������� � 4 % ������ � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � 0 % � ���� ������� + ����������.

�� ������������� �������� ������� ���� ���� ����� ���� ������� ≥ ���. ������ ��������� �� ����� ������� ≥ ��� � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� � ��������� ������� �� ��������� ��������� ������ ��� �������� ������������ � ������� � ������������ ������������ ���� ���������: ���������� � ����������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

�� ������������� ���� �������������� ��� ����������� ��������� ������� � ����� ��������ﳿ.

����� ������������� ���������, �������������� � �����������

����� ������������� ��������� ������������� � ������ �������� � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (�� ������: 3 % �������� � 13 %). ��� �������������� ���������� � ������ �������� � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (�� ������: 2 % �������� � 9 %). �������� ������������ � ������ �������� � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � ������� + ���������� (�� ������: 11 % �������� � 30 %).

������� ����������

������� ������� ��������� ������������� � ������, �� ���������� �������� ���������� ������� (���. ����� ����������� �������������). �������, �� ����������� ��� ��� ��������� ���� ��� ��� ��������� ��� ������� �������� ����, ������������� �������� �������������� ����������. ������� ���������� ����� ������������ �� ��������� ����������� ��������, �������� ���� ��� ����� �������� (���. ������� 1 � ����� ������ ������������ �� ����).

��������� ����� ��������

�������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� ���� ������������� � ������, �� ���������� �������� ������� (���. ����� ����������� �������������). ������ ������ ����� �������� ��� ��������� �� ������� �������� � ����� ������������ ���������� �������, � ��� ����� ������ ����� ��������, � ���� ���������� ���� 3 ���� ��� ����� � �������� ����������� �� ������� ����� ��������. �������� ����� ������ ����� �������� �� ����������� �������� ����� ������������ �� ��������� ����������� ��������, �������� ���� ��� ����� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

³�������� �� ����� ������������ ���������

³�������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������

³�������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������, ������� ���, A�T � ����� ���������, ������������� � ������, �� ���������� �������� ���������� ������� � ������� � ������������ (���. ����� ����������� �������������).

��������� ����� ������ ��� ��������� �� ������� ������������ �������� � ������� �� ��� ��������, ��� ������, ���� ��� ����� � ����� ��������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

ϳ�������� ���� ����������������� � ����

������������ ��������� ���� ����������������� � ���� ������������� � ����� �������� � ���� ������������ ������������ ��������� ������� + ���������� �������� � ������� + ���������� � ��������� GO28141 (���. ����� ������ ������������ �� ���� � ����������� �������������). �� 1 ������� ���������� � ���������� ���������� ���� ����������������� � ���� ���������� � ����� ���� �������� ����� ����������.

� ������ 3 �������� ������� �������� �������� �� ����� ������������ ��������� ����� ������ � ���������� ���� ����������������� ��� ������� � ������� �����V.

��������������� ���������� ��������� ����� ������ �� ��� ���������� �������������������������������������������������������

����������������������������������������������� ��������� III ���� GO28141

������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� 3.

���� ����������� ������������ �����

��������� + ����������

(n = 247)

(%)

������� + ����������

(n = 246)

(%)

�� ������

������ �����V

�� ������

��������-�V

������������ �������� �����

ϳ�������� ���� ����� ���������

69

7

55

3

ϳ�������� ���� A�T

67

11

54

5

ϳ�������� ���� ���

71

7

43

2

ϳ�������� ���� �����-������������������

62

20

59

17

ϳ�������� ���� ������� � ����

33

2

43

1

³�������� � ���� ����� ������������ ���������

ϳ�������� ���� ����������������� � ����

65

12

14

< 1

������� ����� ������

������ ������� ���

� ��������� III ���� ������������ ��������� ������� � ������� � ������������ ������� � ���������������� ��� ������������� ��������� (n = 247), 183 ������ (74 %) ���� ���� ˂ 65 ���� � 44 ������ (18 %) ���� ���� 65�74 ����, 16 (6 %) ���� ������������������� 75�84 ���� � 4 ������ (2 %) ���� ���� ³ 85 ����. ʳ������ ������, � ���� ����������� ����� �����, ���� ������� ����� ������ ���� ˂ 65 ���� � ������ ���� ≥ 65 ����. � ������ ���� ≥ 65 ���� ������ ����������� ������� ����� ����� � ����� �����, �� ���������� ����� ����������, �������� � �������� ���� ˂ 65 ����.

ij��

������� ��������� ������� ��� ���� ������� �� �����������. ������� ��������� ������� ���������� � ����������������, ��������� ��������� � ��������� ���� � 55 ������ �� �������� ��������� ���� �� 2 �o 18 ����. ������ ������� ��������� ������� � ��� ������ ������� � ����� � ������� ������� (���. ����� ���������������).

��������� ����� �����

���������� �������������� � ��� � ���������� ����� ����� �� ���������. ������� ���� �� ������������� ������� � ������ ��� ������� �������� ������������ �� ����� ���������� ������������ ����������������� ������. ��� ���� ������������ ��������� ������� ������� �� ������ �������� ������������ �������. �������� ������� ��� ������������� � ���������� ������� � ������ �������� ������������.

��������� ����� ������

������� ���� ������� � ���������� ����� ������ �� ������������� (���. ����� ���������������).

����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� ���� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua.

����� ����������.

5 ����

����� ���������.

�������� ��� ���������� �� ���� 30 �C. �������� � ������������ ��� ���� ���.

��������.

�� 21 ������� � ���������, ����������� ������ �� ������������� (���)/

���������������� (����) [���������� �������], � ��������� �������.

�� 3 ������� � �������� ������.

�������� �������.

�� ��������.

��������.

�.��������-�� ��� ���

̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.

���������������� 124, 4058 ������, ��������