КОРДЕРІЯ АМ – інструкція для медичного застосування
Таблетки по 4 мг/10 мг, по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у пачці з картону
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
������� ��
(Corderia AM)
�����:
��� ��������: �����������, ��������;���
1 �������� ������:
������������ ����-��������� 4 ��, �� ����������� 3,338 �� ������������, �� ��������� �������� 6,935 ��, �� ����������� 5 �� ���������;
��� ������������ ����-��������� 4 ��, �� ����������� 3,338 �� ������������, �� ��������� �������� 13,87 ��, �� ����������� 10 �� ���������;
��� ������������ ����-��������� 8 ��, �� ����������� 6,676 �� ������������, �� ��������� �������� 6,935 ��, �� ����������� 5 �� ���������;
��� ������������ ����-��������� 8 ��, �� ����������� 6,676 �� ������������, �� ��������� �������� 13,87 ��, �� ����������� 10 �� ���������;
�����i��i ��������: �������, ���������; �������� ��������������; ����������; ����� ������������; ������ ������ �������� ���������; ����� �������.
˳������� �����. ��������.
������ �����-���� ����������: ����� �������� �������� �� ����� �� ����� ����� �������.
������������������� �����. ������, �� ��������� �� �������-������� �������.
���������, �� ��������� �� ����-������������� �������. �������� ���, �������. �������� ��� �� ��������� �������� ������. ����������� �� ��������.
��� ATX C09B �04.
����������i��i ����������.
��������������.
�����������
������� 䳿
����������� � ������� ��������, ���� ���������� ���������� � � ���������� �� (�������������������������� ������� ���). ���������������� �������, ��� �����, � �� �������������, ��� ������ �������� ������������ ����������� � � ������������������ ���������� ��, � ����� ��������� ������ �������������� ��������� �� ����������� ������������. ���������� ��� ���������� �� ��������� ���������� ����������� �� � ����� ����, �� ������ ��������� ����� � ����� ���� (�� ������� ���������� ����������� ���������� ������ ���������� �����) �� ����� ������� ������������. ������� ��� �������� ��������, ���������� ��� ����� ���������� �� ��������� ��������� ���������� �� ������ ������������� ������� (� ����� ����� ����� ���������� �� ������� ������� ��������������). ��� ������� 䳿 �������� �������� ������������ ����� ���������� ��� � �������� ������� �� ����� ������ ������� ������ (���������, �����).
����������� 䳺 ����� ��� �������� �������� � �������������. ��� � ��������� �� ������������ ��������� � ��������� ��� � ����������������� ������.
������ ����������� �� �������
���������� ���������
����������� ��������� ����� ����������� ���� ��� ��� �������� ���������� �������糿: �������, �������� �� �������; �������� ����������� �� ����������� ������������ ����� ������������� �� � �������� ������ ������, ��� � � �������� ������.
����������� ������ ��� ������������ �����, �� ���������� �������� ������������ �����. �������� ����� ���������� ������������ ������� ��� ������ �� ������� �������� ���������.
�� �������, ���������� � �������� �������, ��� �� �������� ���������� ������� (���) �������� �� ���������.
������������ ����������������� ����� ����������� ����� 4�6 ����� ���� ������������ ������� �� ���������� ���������� 24 ������: ������������ �/� (����������� ����� �������� �������� ����/����������� �����������) ������������ ��������� 87�100 %.
����������� ���� ��������� ������. � ������, �� ������� �� ��������, ���������� ������������ ����� ���������� �������� ����� �� ���������� ��� ���������� ��������.
� ��� ���������� ������������ ������������ ������ ����� �� ������.
����������� ������ ��������� ����� ��������.
����� ���������� ������, �� ����������� �� ������������������ ����������. ³� ������� ����������� ������� ������ �� ������ ������������ ������� ����� �� ������� ������ � ����� ������.
���������� �������-�������� ������������ � ������ � �������������� ��������� �������� �������� ����� (���)
EUROPA � �� ��������� �������������� ������������ ������� ���� �������������������� ������ ����������, ��� ������� 4 ����. 12218 �������� ������ ���� ����������� � �����: 6110 ������ �������� 8 �� ������������ ������������� (�� � ������������ ������������ ������ 10 ��) �� 6108 ������ �������� �������. � ��������� ����� ������ ������ � ������������ �������� �������� ����� �� ��� ������ ����������� ������� ������������. ������� 90 % ������ ��������� � ������� ������� ������� ��/��� ������� � ��������������. ������� ������ � ��������� ���������� ����������� �� ������� �� ���������� ����ﳿ: ��������������, ������������� ���������� �������� �� β-�����������.
��������� ��������� ����� ����������� ���� ���������� �����: �������-������� ����������, ����������� ������� ������� ��/��� ������� ����� � ��������� ������� ��������. ����������� ����ﳿ ������������ �������������� � ��� 8 �� ���� ��� �� ���� ����� ��������� ��������� ��������� ��������� �������� ������ ����� ���������� �� 1,9 % (��������� ��������� ������ �� 20 %, 95 % IJ (������� ��������) [9,4; 28,6] � p < 0,001).
��������
������� 䳿
�������� � ��������� ������ ���� ������, �� �������� �� ����� ������������� (�������� �������� �������� ������ ��� ��������� ���� ������) �� ����� ��������������� ���� ���� ������ �� ����� ������� ���� ������� �� �����.
������� ���������������� 䳿 ��������� ���������� ������ ����������� 䳺� �� ������ ����������� �����. ������ �������, �� ��������� ����� �������� ������ ������ ��������䳿, ������� �� ���������, ��� �������� ������ �������� ����� ������������ ������� ����� ���:
- �������� �������� ���������� �������� � ����� ����� ����� ��������� ������������ ��� (����������������). ������� ������� �������� ��������� �� ���������, �������� ������������ �� ����� ������ ���������� ����㳿 �������� �� ���� ������� � ����;
- �������� ����� �������� ������ ���������� �������� ���������� ������ �� ���������� ������� �� � ���������, ��� � � ����������� ����� �������. ���� �������� ������ ����������� ����� �� ������� � ������ �� ������������� ���������� (���������� ����������� ��� �������� ����������).
������ ����������� �� �������
� ������ � ����������� �������糺� ������ ��������� ���� ��� �� ���� ��������� ������ �������� �������� ������������ ����� �������� 24 ����� �� � �������� ������ ������, ��� � � �������� ������. ������� ��������� ������� 䳿 �������� �� ��������� ������ ������糿.
� ������ � ��������䳺� ������ ��������� ���� ��� �� ���� ������ ��������� ��� �������� ������������, ��� �� ���������� ������ ��������䳿 �� ��� �� ���������� ������ �������� ST �� 1 ��, ����� ������� ������ ��������䳿 �� ������ ������� � ����������� ������������.
� �������� ��������� �� ������� ���� �������� ��������� ������ ��� ���� ���� ���� � ����� ����, ���� ���� ����� ������������� ������� � ������, �������� ������� �� ��������.
������� ������� ����� (���)
����������� ��������� � ��������� ������� ���� � ������ � �������� �������� ����� (���) ���� ������ � ����������� ���������������� �������������� ������� ������ ���������������������� ��������� � ������ 1997 ������ �� CAMELOT (��������� ��������� �� ���������� ���� ��������� ������� ��������). �������� 2 ���� 663 ������ �������� �������� � ��� 5�10 ��, 673 ������ �������� ��������� � ��� 10�20 �� � 655 ������ �������� ������� �� ������� �� ���������� ����ﳿ ���������, β-�����������, ���������� �� ��������. ������ ���������� � ����������� �������� � ������ �����. ����������� ������� ��� ��, �� �������� ���������� ���� �������� � ������ ������� ������� ���������� � ������� ��������䳿 �� ������� �������������� � ������ � ���.
ʳ������ ������� ������� ������� ���������� � ��������� CAMELOT
|
������� ���������������� ����, ������� (%) |
�������� vs ������� |
||||
|
���������� |
�������� |
������� |
��������� |
³������� ����� (95 % IJ) |
�- �������� |
|
�������� ������ ����� ������� �������������� ��䳿 |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,0) |
0,69 (0,54�0,88) |
0,003 |
|
����� ������� |
|
|
|
|
|
|
��������� ��������������� |
78 (11,8)
|
103 (15,7)
|
95 (14,1)
|
0,73 (0,54�0,98)
|
0,03
|
|
���������� � ������� ��������䳿 |
51 (17,7)
|
84 (12,8)
|
86 (12,8)
|
0,58 (0,41�0,82)
|
0,002
|
|
����������� ������� ������� |
14 (2,1)
|
19 (2,9)
|
11 (1,6)
|
0,73 (0,37-1,46) |
0,37
|
|
������� ��� ����������� ������� ����� |
6 (0,9)
|
12 (1,8)
|
8 (1,2)
|
0,50 (0,19�1,32)
|
0,15
|
|
��������������� ���������� |
5 (0,8)
|
2 (0,3)
|
5 (0,7)
|
2,46 (0,48�12,7)
|
0,27
|
|
���������� � ������� ������� ������� ������������ |
3 (0,5)
|
5 (0,8)
|
4 (0,6)
|
0,59 (0,14�2,47)
|
0,46
|
|
������� ����� � ��������� �������� |
0
|
4 (0,6)
|
1 (0,1)
|
-
|
0,04
|
|
������ ������� ������������ ������������ ����� |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
8 (1,2) |
2,6 (0,5�13,4) |
0,24 |
������� ������������
���������� ����������� �� ����� ���������� � ��������� ������������ � ������ ������ �� �������� ������������ �������������� ����� II�IV �� ���������� NYHA (���-�������� ����������� �������) ��������, �� �������� �� ��������� �������� ��������� �� ������������ ��������� ������������ ������� �����������, ������ ������ ����� �������� �� ������� �������������.
����� ���������������������� ���������� PRAISE ���� ����� ������ ��������� �� ������ �� �������� ������������ �������������� ����� III�IV NYHA, �� �������� ��������, �������� �� �������� ���. ���������� ��������, �� ������������ ��������� �� ������ ������ ���������� ��� ������ �������������/����������, ��������� �� �������� ������������.�������
PRAISE-2 � ������������ �������������������� ����������. ���� ���������� � ������ ����� ��������� �� ������ �� �������� ������������ �������������� ����� III�IV NYHA ��� ������� �������� ��� �ᒺ������� �����, �� ������������ ��� � � ����� ������� �������. ������, �� ����� ������ � ���������, �������� ��� �������� �������� ���, ������� ������ �������� �� ��������. ���������� ��������, �� �������� �� ������ �� �������� ��������������� ����������. � ������ ���������� ������ ��������� ���������� �� ���������� ������� ���������� ��� ������ ������.
ALLHAT � ���������� ����� ���� �������� ��� ������������ �������� ������
������������ ������� ���� ���������� �������������/���������� ALLHAT (���������������� �� ����������� �������� ��� ����������� �������� ������) ��������� � ������ � ������ � ������� ����������� �������糺� ��� ��������� �������� ������������� ������: ��������� � ��� 2,5�10 ��/���� (�������� �������� ������) ��� ���������� � ��� 10�40 ��/���� (������� ���) �� ����ﳿ ����� � � ��������� �������� ����������� � ��� 12,5�25 ��/����.
� ��������� ����� ������ 33357 ������ � ����������� �������糺� ���� �� 55 ����, �� ������������� � ���������� �������� 4,9 ����. ������ ���� ���� � ���� ���������� ���������������� ������ ������, � ���� ���� ��������� ������� ������� ��� ������� �� > 6 ����� �� ��������� � ����������, ��� ������������ ������ ������������������ �������-��������� ������������ (������� 51,5 %), ����� �� ���� (36,1 %), ��������� ��� (���������� ������ �������) < 35 ��/�� (11,6 %), ��������� ����� ��������, �� ���� ����������� �� ���������������� ��� �� ��� ������������ (20,9 %), ������ (21,9 %).
�������� ������ ����� ���������� ���� ����������� � ���������� � ��������� ���������� ��� ��� ������������ �������� �������. ����������� ��������� ����� �� ����������� �������� ������ ����� �� ����ﳺ� �� ����� ��������� � ����ﳺ� �� ����� ����������� �� ��������: �������� ����� 0,98, 95 % IJ (0,90�1,07) � = 0,65. ���� ��������� ������� �����, �� ������� ���������� ������� ������������ (�������� ���������� �������-������� ������ �����) ���� ��������� ����� � ����, �� �������� ��������, �������� � ������, �� �������� ���������� (10,2 % ����� 7,7 %, �������� ����� 1,38, 95 % IJ [1,25�1,52] p < 0,001). ����� �� ���� ��������� ��������� ����� �� ���������� � ����-���� ������ �� ����ﳺ� �� ����� ��������� � ����ﳺ� �� ����� ����������� (�������� ����� 0,96, 95 % IJ [0,89�1,02] � = 0,20).
����������, ������� ��� ������������ �� ���������
���������� ������������� �� ���������� ASCOT-BLPA (�����-������������� ���������� ���������������� ������� � ���������������� ����) ���� ��������� � ������ 19257 ������ ���� �� 40 �� 79 ���� � �������糺� �� �������� ���������� 3 �� �������������� ���������������� ������� ������: ��������� ����� �������� (�������� �� ������ ��� ��� ������������), ��� ���������, ������� �� ����������������, �������� ����� �� ����, ������������ ������������ ������, ����������� ������� ��� ����������� ������� �����, ������� �����, �� �� 55 ����, �������������� ��� ���������, ������, ������������ ���� ���������� ����������� ������ �� ����������� ���������� ������ ������� (���) 6 � �����, ������� ������� �������� ���������� ���.
�������� ����� ���������� ���� ������ �� �������� ����������� ������ ���� ������ ���������������� ����ﳿ �� ���������� ������ ����� � ����������� ������� ������� (��������� ������������� ������� �������) �� ������� ����������� ������� ������� ����� (���), � ���� � ����ﳿ ���������� � ������� � �������������, ���� �������� � ��� ���������� �������� �����, �������� � ����ﳺ� ���������� � ������� � ��������� ������������������, �� �������� � ��� ���������� �������� �����.
� ��� ���������� ������� ������ (78 %, 14974 � 19242) ���������� ���������� ��� ��������������� ������ � ���� 15 % (1401 � 9634) �� 9 % (857 � 9608) ���������� ���������� ���������� �� ���������� ��������.
���������� ���� ���������� ��������� � ���������� ����� 5,5 ���� ������������ �� ������� ���� � ���������� ����� � ������� (Data Safety Monitoring Board � DSMB), ������� ������������� ������ ���� ���������� � ����, �� ��������������� ������ �� ����� ���������, �������� � ������ ������������ ���������.
�� ������������ ���������� ����������� ����������� �������� �������� ������ �����, �� ���������� � ������������ �������� ������� (��������� ������������� ������� �������) �� ��������� ���������� ������� ������� ����� (���), �� 10 % � ���� ������, �� ������������� �������� ��������/�����������, �������� � ������ ��������/����������������. ����� ������������� ��������� �������� ��� ��������� ��������� ������� ����� (�� �������� �������� �� ���������� ������� ������������) � ���� ������, �� ���������� ��������/�����������.
ʳ���� �����
|
������� ����� ����� |
�������� ��������� ������ |
95 % IJ |
� |
|
����������� ������� ������� (��� ��������������) + �������� ��� |
13 % |
0,76�1,00 |
0,0458 |
|
�������� ��������� ������ ����� |
13 % |
0,79�0,96 |
0,007 |
|
�������� ��䳿 �� ��������� |
16 % |
0,78�0,90 |
< 0,0001 |
|
���������� � ��� ������ |
11 % |
0,81�0,99 |
0,0247 |
|
�������-������� ���������� |
24 % |
0,65�0,90 |
0,0010 |
|
��������� �� ����������� ������� |
23 % |
0,66�0,89 |
0,0003 |
|
�������� �� ���������� ������� ������������ |
16 % |
0,66�1,05 |
0,1257 |
��������������.
�������� �� ������ ������������ ������������ � ��������� �� ������, ��� � � ����� �������� ������� ������� �� ��������� �� �����������.
�����������
��������
ϳ��� ������������ ������� ����������� ������ �����������, ����������� ����������� � ����� ���� ���������� �������� 1 ������. ����� ����������� ������������ � ����� ���� ��������� 1 ������.
����������� � ��������. 27 % �� �������� ������� ���������� ������������ ������ ��������� � ������ ��������� ��������� � ��������������. ��� ��������� ��������� ��������������, ��������� ���� ������� 5 ���������, �� � �����������. ����������� ����������� �������������� � ����� ���� ���������� ����� 3�4 ������ ���� �������.
������ �� ������ ������������ ������������ � �������������, ����, ���������� ���� ������������, ���� ������ ���� ������������ ����-��������� ������������� �������� ���������� ����� ����� ����.
�������
³���������� ����� ��������� �� ����� ������������ � ���� ����������� � ����� ����. �ᒺ� �������� ����������� �������������� ��������� ��������� 0,2 �/��.
���������� �������������� � ������ ������ ���� ��������� 20 %, �������� ����� � �������������������������� ���������, ��� ��� �������� � ������������.
���������
������������� ���������� �� �����. ����� ����������� ������������� ��������� ����� ��������� ��������� 17 �����. ����� ��������� ���������� � ����� ���� ����� ����� 4 �� �� ������� ��������.
��������� �������������� ������������� � ������ ������� ���, � ����� � ������ �� �������� ��� �������� ������������ (���. ����� ����������� �������������). ���� �������� ������� ������������� ���� �������� ������ ��������� ���� ��������� �� ����.
�������� ������������
ij������ ������ �������������� � 70 ��/��.
ʳ������ ������������ ��������� � ������ �� ����� ������: ��������� ������ ������������ ���������� ����. ����� ������� ��������������, �� �����������, �� ����������. ����, ����� ������ �� ������� ���������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
��������
��������, �������, ���������� � ������ ������ ����
ϳ��� ������������ ������� ������������� ��� ��������� �� ����� ����������� � ������ ����������� ���������� � ���� ����� 6�12 ����� ���� �������. ��������� ������������ ��������� �� 64 �� 80 %. �ᒺ� �������� ��������� ��������� 21 �/��. ���������� in vitro ����������������, �� ��������� 97,5 % ������������ � ���� ��������� ��������� � ������ ������ ����.
������ �� �� ������ �� ������������ ���������.
��������������/���������
����� ������������� �� ������ ���� ��������� ��������� 35�50 �����, �� �� ����� ���������� ��������� ���� ���� ��� �� ����.
�������� �������� ����� ������������� � ����� � ���������� ���������� ���������. 60 % ��������� ���������� �� ����� � 10 % � � ���������� ������.
������ ������� ���
��� ���������� ����������� ���������� ��������� � ����� ���� � ������ ������� ��� � �������� ������ � ���������. � ������ ������� ��� ����������� �������� �� �������� ������� ��������� �, ��������, ��������� ��������� AUC �� ������ �������������. ϳ�������� ��������� AUC �� ������ ������������� � ������ �� �������� �������� ������������ ��������� ������ ������������ ������������ ������.
�������� ������������
���� ���� �������� ������� ������� ����� ���� ������������ ��������� ������� �� ���������� ����� ������. � ������ �� ��������� ������������ ������ ��������� ��������� � �� ���������� �� ���������� ������ ������������� �� ��������� ��������� AUC ��������� �� 40�60 %.
����� ��������������.
���������.
���������� ��������� ��/��� ������� ������� ����� (���� �������� �������� ������������� �� ����������).
��������������.
������� � �������������:
- �������� ��������� �� ������������ ��� �� ����-���� ����� �������� ���;
- ��������������� ������ � �������, ��������� � ��������� ��������� ���������� ���;
- ��������� ��� ����������� ��������������� ������;
- �������� ��� ���������� �������� (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������);
- ��������� ������������ � ���������� ��������, �� ������ ���� �������� �������, ������� � �������� ������� ��� �������� ������������ (�������� ���������� ������� < 60 ��/��/1,73 �2) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������);
- ��������� ������������ � �����������/�����������. ������� �� �� ������������� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ����������� ������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������);
- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������);
- ������� �������� ������ �������� ������ ��� ������ ����� ����� ����������� ����� (���. ����� ����������� �������������).
������� � ����������:
- ����� ���������� ��������;
- �������� ��������� �� ��������� ��� �� ������� �������������;
- ���, ��������� ����������� ���;
- ��������� ������ � ����� �������� (���������, ������ ����� ������� �������);
- ������� ������������ ���� �������� �������� ������� � ����������� ������������.
������� � ��������� ������� ������� ��:
� �� ������������ ��������������, ������� � �������� ������������ �������� ������� ������� ��;
- �������� ��������� �� ����-��� �������� ��������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
�����䳿, ������� � �������������
��� ������� ��������� �������, �� ������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����) ������ ����������� ������� �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� ���������� � ���� ������� �������� ������� ������, ����� �� ��������, ������볺�� �� �������� ����� ����� (��������� ������ ������� ������������), �������� �� ������������� ������ ���������� ������, �� ������ �� ���� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
˳������ ������, �� ��������� ����� �������� ���������������� �������. ��������� ������������ �������� ��� �� �����������/����������� �������������, ������� �� ������ ����� �������� ���������������� �������. ����������� ������������ ����������/���������� ��� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ������������. ������ ������������� ��� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
��������� ������������ �������� ��� � ��������������, ���������� mTOR, (��������� ����������, �����������, �������������) �� ��������� (��������� �����������, �������������, ������������, �������������) ���� ��������� �� ��������� ������ �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������� �������������).
˳������ ������, �� ����������� ������볺��. г���� ���� � �������� ���� �������� ���������� � ����� �����, ��� � ������ ������, �� ������������ ��������� ���� ������� ��, ���� ��������� ������볺��. ���� ������� ������ ��� ����������� ����� ��������� ������ ������ ���������� ������볺��, � ����: �������, ��� ����, ������������ �������� (��������� ������������, ���������� ��� �������), �������� ���, ���������� ��������� ����������� ��, ��������� ������������ ������ (����), ��������, ��������������, ��� �� ����������� ��� ���������, ����������� �� ��-����������� (�����������/����������������), ������� ����������� 䳺 �� �������������� �������, ������ �� ��������. ���������� ������ �������� ��������� ������ ������ ����� ���������� ������볺쳿. ���� ��������� ������������ ���������� ������ ������� �� � ��������������� ���������� �������� �� �������������. ���� ��������� ������������ ��� ������� � ���������, �� ��� ������������� � ���������� �� ��������� ������ ��������� ���� � �������� ����.
��������� ������������ ������������� (���. ����� ����������������)
�������. � ������, ������ �� �������� �����, ��� ������ � ��������� ������ ����� ����� ���������� ������볺쳿, ��������� ����� ����� �� ��������������� ������������� � ���������� ����������.
���������������� ������ ��������. ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ����������, ��� �� ���� ��� ������������ � ������������� ������ ������� �� ������� ���������� ���������� (���������, ������������������) �� ������ ���������� ������ ������� �� ������������� ��������� ��������, ��������� ����� �������� ������������� ������ ������� ������� (���. ����� ����������������). � ��� ���������� ���������� ������ �������� ��� ���������� ��������� ������������ ������ �������� ������ ���� ��� ������������ ������ ����� ����������������� ������.
�� ������������� ��������� ������������ (���. ����� ����������� �������������)
�������. � ����-���� ����� ������, �� � � ������ �� �������� ����� ��� ������ � ��������� ������ �����, ����� ���������� ������볺쳿, ��������� ����� ����� �� ��������������� ������������� � ���������� ����������.
�� ������������� ������ �����, �� � ������ � ������������ ��������������, �������� ������������ ��� �������� ������� � ��������� ������-������ ��������� ������������ �������� ��� � ��������� ��������� ����������� ���������������� ���������� ������� ���������� ���������� ������糿, ������������, ������볺쳿 �� ���������� ����� ����� (� ���� ���� ������ ������� ������������) �������� � ��������ﳺ� ���������� ��������, �� ��������� �� ����-����������-�������������� �������. ������� ������� (����� �������� �������� ��� � ������������ ��������� ����������� ��) ���� ���� ����������� � ������������� �������� � ��������� ��������� ����� �����, ���� ���� �� ������������ �����.
�����������. ���� ����� ��������� ������� ���������� ������� ������, ����� �� ��������������� ������ (���������).
������������ �������� (���������, ����������, ������� �� ���), ��� ����. ���������� ������볺쳿 (�������, ��������) �������� � ������ � �������� ������������ (��������� ������볺����� �����). �������� ������� ������ �� ������������ ��� ����������� ������������ � ������������� (���. ����� ����������� �������������). ����� ���� ��������� ����������� ��� ������� � ���������, �� ��� ������������� � ���������� �� ��������� ������ �������� ���� ������ ����. ���� ������������ ������������� ��� ������� ������������ ���. ������� �˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �������� �����.
˳��. ���������� ������ ��� �� �������� ��� �� ������������� ����� ��������� ���������� ��������� ���������� ��� � �������� ���� ��, ��������, ��������� ���� ���������� (����� ���������������). ����� ���� ���������� ���� ������� � ������������, ������� ������������ ����������� ��� � �������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �������� �����
��������������� ������ (������, ��������� ��������������� ������). ����������� ���������� �����������, �� ��������� ������������ �������� ��� � ����������������� ������ (������, ��������� ��������������� ������) ���� ��������� �� ��������� ������������������ ������ � ������� �������� �������쳿. ��������� ��� ������� ���� �������� � ���� ���� ������������ �������� �� � ��� ������� ������������.
ij�������. � ������, �� ��������� ��������, �� �������� � ���, � ���� ��������� �����-������������ ������, ������� ������� �������� ������������ ����� ���� ������� �������� ��������� ���. ��������� �������� ������������� ������ ��������� � ��� ����� ��������, ��������� �ᒺ�� ���������� ���� ��� ���������� ��� ����� �������� ����ﳿ �������������, ��� ��� ����������� � ������� ��� � ���������� ����������. ��� ���������� �������糿, ���� ���������� ����������� ������� �� ���������� ������������ ����/����������, ���� �������� ������� ����� �������� �������� ��������� ��� (� ����� �������� ������ �������� ���� ���� ��������� � �����) ��� ���������� ������� ��� � ������ ��� � ���������� �� ����������. ��� ������� ������� ������������ �� �� ������� �������� ������ �������� ��� ��� ����������� � �������� ����, �������, ���� �������� ���� ��������. � ����-����� ������� �������� ������������ ������ ����� (����� ���������) �������� ������ ����� �������� ��������� ���.
������������ �������� (���������, ������������). �������� ����� ������� ��������� ������������ ���������� ��� ������������� � ����� �� 12,5 �� �� 50 �� �� ���� � �������� ������ �������� ���. � ��� ������������ ����������� ���� ����������� ���� ������� ���� ����� ���������� ������볺쳿 (�������, ��������) �� ��� �������� ������ �� �������� ������������ ����V ����� NYHA �� ������ ������ < 40 %, �� ����� ��������� ��������� ��� �� ��������� ���������. ����� ������������ ���� ������� ��� ���������� � ��������� ������볺쳿 �� ��������� ����� �����. ������������� ��������� ��������� ��������� ��볺쳿 � ���������쳿 ��������� �� ��� ������� ����� �������� �� �������� �����.
��������� ������������ ������� ������ (����), � ���� ���� ��������������� ������� ≥ 3 � �� ����. ������� ����������� ������������������ ������ �� ��� ����������� ������������ �������� ��� � ����, ������ ��: ��������������� ������� � �������������� �����, �������� ���-2, ����������� ����. ��������� ������������ �������� ��� � ���� ���� ��������� �� ��������� ������ ��������� ����� �����, � ���� ���� ��������� �������� ������ ������� ������������, ��������� ���� ���� � ����� ����, �������� � ������ �� ���������� ����� ����� � �������. ���� �������� ��� ���������� � ����������, ������� ������� ������� ���. � ������ �������� �������� ������ ������ �� ������������ ������ ����� �� ������� �������� ����� �������� � ��������� �������� ��������.
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �����
�������������� ������ ������������ ���������������� �� �������� ���.
������. ��� ����������� ����������� �������� ���, ��������� �����������, � �풺������ ��������� ������ ������ (����� �����������) ���� ������ ��������� �����, ����� �� ���, �� ��������� ��� ����������� ������ (����������� �������, ��������, ������, �������� �� ��������).
�����䳿, ������� � ����������
�� ������������� ��������� ������������
��������� (������). � ����������������� ����������� ���� ������������ ��������� � ���������� �������������� ������������� �������� �������� ����� � ��������� �������� �� ���������������� ������ � ������� � ������볺쳺�. � ������ �� ��������� ���������� ������볺쳿 ������������� ������� ����������� ����������� ���������� ������, ����� �� ��������, ������� � ��������� �������쳺� �� �������, � ���� ����������� �������� �������� �������쳿.
˳������ ������, ��������� ������������ � ����� ������� �������� ����������
��������� CYP3A4. ��� ����������� ����������� � ������� ����������� CYP3A4 ����������� ��������� � ����� ���� ���� ����������. ���� �� ��� �� ���� ����������� ������������ � ����������� CYP3A4 ��� ������������ ����������� ���� �� ��������� ������� ����, ������� � ��� ������������ � ����������� ������ 䳿 CYP3A4 (���������, ���������, ������ [hypericum perforatum]).
�������� CYP3A4. ��������� ������������ ��������� � ��������������� ��� �������� ���������� CYP3A4 (���������� �������, ��������� ��������������� ��������, ����������, ������ �� ���������� ��� ������������, ���������� ��� ����������) ���� ���������� ��������� ���������� ���������. ������� ����� �������������� ���������������� ��� ���� ���� ���� ��������� � ������ ������� ���. � ����� �������� �������� ��������� ������� ��������� �� ���������� ����. ���� ��������� ����� ���������� ������糿 � ������, �� ��������� ������������ � ������� � ����������. ����� ������� ������������� �������� �������������.
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �����
��� ����������� ��������� � ������ ���������� �������� � ������������������ ������������� �������� ��������� ����������������� �����.
���������. � ��� ����������� ����������� � ���������� ���� ����� ��������� ���� ���������� � ����. ��� ��������� ���������� ������ ���������� �������� ������������ ���� ����� � ���� �� � ��� ������� �������� ���� ���� �������, ���� �������� ��������.
�������� ����������� ���� ��������� (mTOR). ��� �������� mTOR, �� ��������, ����������� �� ���������, � ����������� CYP3A. �������� �������� �� �������� CYP3A ������ 䳿. ��� ����������� ����������� � ���������� mTOR �������� ���� ���������� ����������� �������� mTOR.
�����������. ���������� �����䳿 ������������ �� ��������� �� ������ �������� ����������� ��� ����� ����� �� ���������. ������� ���������� ������ ���� ������������ �����, � ���� ������������� ��������� ���������� ������������ � ���������� � ���������� �� 0 % �� 40 %. � ������ ���� ������������ �����, �� ��������� �������� � �����������, ��� ������������ ����� ������������ � ���� �� � ��� ���������� �������� ���� ������������.
�����������. ������������ ��������� � ���, ������ 10 ��, � ������� � 80 �� ������������ ���������� �� 77 %-�� ��������� ���������� ������������ �������� � ���� �������� � ��������ﳿ. ������� ��� �������� ���� ������������ �� 20 �� �� ����.
��� �������. � ������� ����������� ���� ������� ��������, �� �������� �� ������ �� �������������� �������������, ���������, ���������.
�� ������������� ������������� �������� ����� �� ����������� ��� ������������� �����, ������� � ������ ������ ������������ ���� ������������, �� �������� �� ��������� ������������� ������.
�����䳿, ������� � ��������� �������� ������� ��
˳������ ������, ��������� ������������ � ����� ������� �������� ����������
�������� ������� ����������������� �����. ��� ������������ ����������� ����, � � ��� ���������� � ��������� ������� ����.
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �����
��������������� ������ (��� �� ����-���������) �� ��������������. ��������� ������������ ��� ������ ���� �������� ������������ ����� ������������ �� ���������; ��������� ������������ � ������������� �� ������ �������� ��� � ������ ���������������� ���� ���������� �������� �������� ������������ �����, ���� �� ��� ���������� � ����������.
��������������, ������������� ����������� ����������������� ����� (����� �������� ���� �� �����).
�����-��������� (��������, ���������, ����������, ����������, ���������) ��������� ����������������� ����� �� ��������� ����� ���������� ������������ ������糿.
�������� ���� ���������� ����������������� ����� ���������.
��������� ��������������/�������������� ������/���������� ��������� ����������������� ����� �� ��������� ����� ���������� ������������ ������糿.
���������� ������������.
�� ������������ ���� ������������ ������� ���������� ���������� ������ ���������� � �������� ������� ������� ��.
������� ������������ ���� ������������ ������������
ó������������/��������������� ������. ϳ� ��� ������������ �������� ���, � ���� ���� ������������, ���������� ��� ����� ������� ���������� ���������������� ������� �������, ������, ���, �������� ��������, �����, �������� ����� ��/��� ������ (���. ����� ������ �����). ��������������� ������ ���� ��������� ����-���� �� ��� ��������. � ����� �������� �������� �������� ��������� ������ ���������� ������ ������� �� � ���������� ��������� ������ �� ������ ������ �� ������� ��������� ��������. ���� ������ ��������������� ���� �� ���� ������� �� ���, ���� ������ �������� ����������� ��� ��������; ����������� ������������� ��������� ������ ���� ���� �������� ��� ��������� ��������.
��������������� ������, ��������� � �������� ������, ���� ��������� �� ���������� �������. � ���, ���� ������ ��������������� �� ����, �������� ����� ��� ������� � �������� ����������� �������� ��������� �����, �������� �������� ���������� ���������� ����ﳿ, ��� ���� �������� �������� ��������� ��/��� ���������� ��������� ��������� �����. ����� ������� ����������� �� �������� �������� �������� �� ������� �� ������� ��������� ��������.
������ � ��������������� �������� � �������, �� �� ��� ��������� � �������� �������� ���, ������ ���� ��������� ����� ���������� ���������������� ������� ��� ������ �������� ��� (���. ����� ����������������).
ϳ� ��� �������� ���������� ��� ������������ ��� ����� ������� ���������� ������������� ���������. � ����� ������ ���������� ������������ ��� (� ������� �� ��������� ��� ��� ���); � ������ �������� ������������ ���������������� ������� ������� �� ������������� � ����� �-1 �������� ��� � ����. ij����� ������������� ��������� ���� ����������� �� ��� ���������� �������� ��� ��������������� ����������, ��� �� ��� ���������� ���������. ϳ��� ����� �������� ��� �������� ���������������� ������� �������. ϳ� ��� ���������� ������������� ������� ������������� ����, �� ������ � ������ �� �� ������� �������� ���, �������� ����������� ��������� ���������� ������������� ��������� (���. ����� ������ �����).
��������� ������������ ������������ � �����������/����������� ������������� ����� ��������� ����� �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������������). ����������� ������������ ����������/���������� ��� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ������������. � ��� ���������� �������� �����������/����������� ������ ������������� ������� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
��������� ������������ �������� ��� � ���������� ���������� ������������� (���) (��������� ��������������), ���������� mTOR (��������� ����������, �����������, �������������) �� ��������� (��������� �����������, �������������, ������������, �������������) ���� �������� ����� �������� ���������������� ������� (��������� ������� ��������� ����� ��� �����, � ���������� ����� ������� ��� ���) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ��� � ���������� ����������� �������� ��������������, ���������� mTOR (��������� ����������, �����������, �������������) �� ��������� (��������� �����������, �������������, ������������, �������������) � ������, �� ��� ������������ �������� ���.
����������� ����� �� ��� ������������ ���������� ������ ������� (���). ���������� ��� ����� ������� ���������� ����������� ��� ����� ������������� ������ � ������, �� ��������� �������� ���, �� ��� ���������� ������������ ��� � ������������� ���������������. �������� ������������� ������ ����� ��������, ���� ����� ����������� ������� ������������ ��������� ��������� �������� ���������� ���.
����������� ����� �� ��� �������������� ����ﳿ. ���������� ��� ��������� ���������� ������������� ������ � ������, �� ��������� �������� ��� �� ��� ���������������� �������� ���������� ��������, �� ������ �������� ������. ��� ������ ����� ��������, ���� ��������� ��������� ������������ �������� ���, ��� ����� ������ ��������� ����� ��� ������������ ��������� ��������.
����������/�������������/��������������/�����. � ������, �� ��������� �������� ���, ���� ������������ ������� ��������/��������������, ������������ �� ���쳿. � ������ �� ���������� ������ ����� �� ��� ��������� ����� ������� ������ ���������� ������ ����. ����������� ��� ���������� ���� �������� ������� �� ������������, �� ��� ����ﳿ ����������������, ������������ �� ����������� ��� ��� ������� ��� ���������� �������, �������� ���� � ��������� ����� �����. � ������ � ����� ������ ���������� �������� ��������� ���������� �����������, ���� � ������������ �� ���������� ��������������ﳿ. ���� ����������� �������� ���������� ����� �������, ������������� ��������� ������������ ������� ��������� � ����. ����� ������ ����� �����, �� �������� ���������� ��� ����-���� ����� ����������� ������������ (��� � ����, �������).
�������������� ���������. � ������ �� �������� �������� �������� ������ ��� �������� ����� ����� ����������� ����� �� ��� �������� ���������� ��� ���������� ����� ���������� ���������� ������糿 �� ������� ������������ (���. ����� ����������������). ������������ �������� ���� ���� ����������� ��������. �������� ����� ����� ���� ���������������� ���� ���������� ������ ���� ��������� � �������� ���� ����� � ������ � ��������� �������� ������� �����.
������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����). ������� ���, �� ���������� ������ �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� ������ ����� ���������� ������糿, ������볺쳿 �� �������� ����� ����� (��������� ������ ������� ������������). ���� ������� ������� ���� ������ ����������� ������� �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� �� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� �������� � ���������� ������������� ���� ��������� ���� ��������� ��������� ���������, ���� ���� ���������� ����� �� �������� ��������� �� �� ����� ������� ���������� ���������� ����� �����, ���� ���������� �� ������������ �����. �������� ��� � ��������� ��������� ����������� �� �� ��� ������������� ��������� ������� � ���������� ���������.
��������� �������������. ������ � ��������� �������������������, �� �������, �� ���������� �� �������� ������������������ ���������� ��������, �� ���� ������ ���������� ����-������������� �������. ���� ����� ������� ������������� ����� ��������� ���� �� �������������.
������� ������ ��� ����������� ������������
ó�������. �������� ��� ������ ���������� ���� �������� ������������ �����. ������������� �������� ���� ������������� � ������ � ������������� �������糺� �� ������ ������ � ������ � �������쳺�, ��������� ��� ����ﳿ ����������, �� ��� ���������� 䳺��, ��� ��������, ���� ��� �������, ��� � ������ �� ������ ����-�������� �������糺� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������ �����). ������� � ������� ������� ���������� ������������� ������糿, � ����� ������� � �������� �������� ����� ��� � ������������������� ��������������, � ���� ������� �������� ������������ ����� ���� ���������� �������� �������� ������� ��� ��������, �� ��� �������� ��������� ������� ������� �� ��� �������� ������������ ����������� ����, ������ �����, � ����� ����������� ���� � �������� ����. ��� ��������� ������糿 ������ �������� ��������� � ������������� ��������� �� � ��� ���������� ������ �������������� 0,9 % ������ ������� �����. ����������� �������� �� ������� �������� �� � ��������������� ��� ���������� ������� ���������� ������, ���� �������� ����� ������������ ���� ���������� �ᒺ�� ���������� ���� �� ��������� ������������ �����.
������ ����������� �� ���������� �������/����������� �����������. �������� ��� ��� ���������� � ���������� ������� � �������� ���������� ������� �� ��������� ������ � ����� �������� (���������� ������ ��� ����������� �����������).
��������� ����� �����. ��� �������� ������� ������������ (������ ��������� < 60 ��/��) ������������� ������������� ���� ��� ������� � ���������� ���������� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������� ��������� ���� ���� �� ��������� � ���� � �������� �������� ������� �������� ��� ������ � ���������� ����� ����� (���. ����� ������ �����). �� �� ������� �������� ��� � ������ ������ � �������� �������� �������� ������ ��� �������� ����� ����� ����������� ����� ������� �������� ��������� ���������� �������� � ���� �� ��������� � �������� ����. �� ���� ���������� ��� ������ � �������� ������������. �������� �������������� �������糿 ������ ����� ���������� ����� ������糿 �� ������� ������������. � ������ ������ � ����������� �������糺�, � ���� �� ������� �������� �� ���� �������� ��������������� �����������, ����������� ��������� �������� ���� �� ��������� ��������� ����, �������� �������� � ���������, �������� ���� ����������� ���������� ��������� � ���������. �� ���� ���������� ��� ������ � ��� �������� ���������� ����� �����.
�������� ������������. �� ������ �������� ��� ��� ��������� �� ���������, ���� ���������� � ������������ �������� �� ����������� � ������������� ������ ������, ���� � ��������� ��������. ������� ���������� ����� �������� ��������. ������, � ���� �� �� ������� �������� ��� ����������� ��������� ��� ������ ���������� ����� ��������� ������, ������ ��������� ������ �������� ��� �� �������� �������� ������� ���������� � �������� (���. ����� ������ �����).
����� ����������. �������� ��� ������ ����������� ���������� ���������������� ������� � ������ �������� ����, �� � ������������ ����� ���. �� � ��� �������� ���, ����������� ���� ��������� ����� ����������� ���� � ������ �������� ���� � �������糺�, �� � ������������ ����� ���, ��, �������, ����������� ������� ����� ����� � ����� ���� ����� ������.
������. ���������� ��� ���������� ����� �� ��� ������� �������� ���. ��� ������ � ��������������, �������� � ������������ ���� ����� ���������� ������. ������, ����������� �������� �������� ���, ������� ���� �������� ������������� ������� �����.
ճ������� ���������/��������. ��� ���������� �������� ��� ��� ��������� ������糿, �������� �� ��� ������������ ����������, ���� ���������� �� �������� ������������ �����, ������� �� ���� ��������� ��������� ����������� �� ���� ��������������� ���������� �����. ˳�������� ���� ��� ������� �� ���� ���� �� ���������� ���������. ���� ����������� �������� � ���������, �� ���� ���������� ���� ��� ���������, ���� ������� ����� ������������ ���������� �ᒺ�� ���������� ����.
ó�����볺��. � ������ ������ �� �� ������� �������� ���, � ���� ���� ������������, ����������� ��������� ���������� ���� � �������� ����. �������� ��� ������ ���������� ������볺��, ������� ���������� ���������� ������������. � ������ � ���������� ������ ����� ��� ����� �������� ���������. �� ������� ������ ���������� ������볺쳿 ��������: ������� ������������ ��� �������� ����� �����, �� ����� 70 ����, �������� �����, ������������ �����, ��� �� ����������, ������ ������� ������������, ����������� ������ �� ��������� ������������ � ��������������� ���������� (������������, ���������, ���������� ��� �������), � ��������� ���������, �� ������ ����, ��� ���������� ��� � ��볺�, ��� ������ ����� ��������� ������, �� ����������� ��������� ���������� ���� � �������� ���� (�������, ��-�����������, ����� ������ �� �����������/����������������), � �������� ���������� ������������ ��� ��������� ��������� �����������. ������������ �������� �������, �� ������ ����, �������������� �������� ��� �������� ��� � ��볺�, �������� � ������ �� ���������� ����� �����, ���� ��������� �� �������� ��������� ���� ���� � �������� ����. ó�����볺�� ���� ���������� ���������� ��������, ���� �������� ����쳿. �������, �� ������������ �������� ���, ��� � ���������� ������������� ������������ �������� � ��������� ��������� �����������, � ����� ��������� ��������� ��������� ���� ���� � �������� ���� �� ����� �����. ���� ��������� ������������ ������������ � ����-��� � �������������� ������� ��������� ��������, �� ��� ������������� � ���������� �� ����� ������������ ����� ���� � �������� ���� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� �� �������� �������, �� ��������� ��������� ��������������� ������ ��� ��������� ������, �������� �������� ������������ ����� ����쳿 �������� ������� ����� ����ﳿ ���������� ��� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� ������ ��� ����������� ���������
������� �� ����������� ������������ ��������� � ���� ������������ ����� �������� �� ����.
������� ������������. ����� ������� ���������� �������� ��� � ����������. � �������������� ���������������������� ��������� � ������ ������ �� �������� ������������ ������� ������� (����IV ������������� ����� NYHA) ��� ����������� ��������� ������� ������� �������� ������� ������ ���� ����� �������� �� ������������� ������� (���. ����� ���������������). ���������� ������, ��������� ��������, �������� ���������� � ���������� ������� �� �������� �������� ������������, ���� �� ���� ������ ���������� ����� �������� ���������������� ���� �� ���������� ������� � �����������.
�������� ������������. � ������ �� ���������� ����� ������ ����� ������������� ��������� � ����������, � �������� AUC � ������; ���������� ���� ��������� �� ��������. ���� �������� ���������� �������� ����������� � ��������� ��� �� � ���������� �� ��� ����� ��������, ��� � �� ��� ��������� ���. ������� � ���������� ����� ������ ������� ������� ���� ���� ��������� ���������� ���� ��� �� ��������� ���������.
������ ������� ���. ϳ��������� ���� ������� ������� ��� ������� � ���������� (���. ������ ��������������� � ������ ������������ �� ����).
������� ������������. ����� ������� �������� ����� ������������� � ��������� �����. ��������� ���������� ��������� � ����� ���� �� �������� �� ������� ������� ������������. �������� �� ���������� �� ��� �����.
������������ ���� ������������ ���������� ������ ������� ��
�����i��i ��������. �� ������ ���������� ������ ������� �������, ���� ������� � ��������� �������������� ���������, ��������� ����������� ������� �� ���������, ��������� �������� ������� �� ������������� ���� ����������.
�����䳿. ��������� ������������ ���, �������������� ��������� ������, �������� �������, �� ������ ����, ��� ���������� � ��������� ������� ������� �� �� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
������������ ���������� ������ ������� �� ������������� � ����� ��������.
������������ ���������� ������ ������� �� �� ������������� � ����� ��������� ������. � ��� ���������� ������������ ���������� ������ ��������� ������ ��� ���������.
��������
�����������. ������������ �������� ��� ������������� � ����� ��������. ������������ ������������� ������ ������������� ������ ��� ����������� �������� ��� �������� � ��������� �������� ����; ����� �� ����� ��������� �������� ��������� ����� ������. � ��� ���� ����������� �������� ���������� ��� ��������� �����������, �������, �� �������� ��������, ��� ��������� �� ������������ ��������������� ������� ������, �� ����� ����������� ������� ������������ � ����� ��������. ���� � ����� �������� ������������� ��������, �������� ���������� ��� ��� ������� ��������� �, ���� ��������, ������� ����� ��������� �������, ���������� ��� ������������ �������. ³����, �� ������ �������� ��� �� ��� �� � ��� ��������� �������� ���������� �� �������������� (��������� ����� �����, ���������, ����������� ���������� ������� ������� ������) �� �� ����������� ���������� (������� ������������, ���������� ��������, ������볺��). ���� � �������� ��� �������� � �� ��������� ��������, ������������� ������������� ���������� ������ ����� �� ������ ������ ���������������. �� ���������������, �� ����� � ����� �������� �������� �������� ���, ��� ����������� ��� ���������� ��������� � ������ ���������� ������糿.
��������. ������� ������������ ��������� �������� ������ ����������� �� ����. � ����������� �� �������� ��������� ����� �� ��������������� ������������ �� ��� �������� ������� ���. ������������ ���������� ������ � ����� �������� ������������� ����� � ��� ��������� ����������� ��������������� �������� � ���� ������������ �� ������ ����� ��� ������ �� �����.
��������� ������
�����������. �� ������������� ������������ ������������ � ����� ��������� ������ � ������ � ��������� �����. ϳ� ��� ��������� ������ ������ ���������� ������������� �������� �� ���� ���������� ������� �������, �������� �� ��� ��������� ��������������� ��� ������������ ���������.
��������. �������� ������� � ������ ������. ����, �������� ��������, ���������� �� ������������ ����� � ����������� � ������� 3�7 % � ������������ ��������� 15 % �� �������� ����� ����. ����� ��������� �� �������� ��������. ���� ���� �����������/���������� ��������� ������ ��� �����������/���������� �������� ���������� ��� ��������, ������ �� ����� ������� �� ��������� ������ ��� ������ � ������� �� �������� ���������� ��� �����.
�����������
�����������. ����� �� ������������� ������ ��� ����������� �������.
��������. ��� ������� ������ ���� � ������ ������������ ���������� � ������ ������, �� ��������� ����������� �������� ������. ����� ��� ���� ����������� ������ ��������� �� ����������� � �����������. ³����, �� � ��������� �� ����� ���� �������� ������ �� �� ����������� �����.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
���������� ���� ������ ���������� ������ ������� �� �� �������� �������� ������������� �������� �� ��������� � ������ ���������� �� ���������. �������� ���� ������ ��������� ��� ������� ����� �� �������� �������� ������������� �������� �� ��������� � ������ ����������. ������� ��������� ����� ���� � ��� ���������� �������������, ��������� ����, ��������, ������������ ��� ������. ������������� ���� ����������, �������� �� ������� ��������.
����� ������������ �� ����.
��� ������������ ������������.
�������� ��� ���������� 1 �������� �� ���� ����������, ������ ����� ����� �������� ��. �������� �� ������ �����.
���� ��� �������� ������������ ��� ������� ������ � ����������� ��������� ��� ������������, ������� ������������ �� ��������� ������������ �����. ����������� ������ ���� � 1 �������� ���������� ������ ������� �� 8 ��/10 �� �� ����.
���� ������ � ���� ������ ���. ����� ����������� �������������.
������ � ���������� ����� ����� �� ������ ������� ��� (���. ������ ����������� ������������� � ���������������).
��������� �������������� ��������� � ������ �� �������� ������������ �� � ������ ������� ���, ���� �� ��� �������� �������� ��������� ������ �������� ���� ��������� � ����.
������� �� ����� ���������� ������� � �������� ��������� ≥ 60 ��/�� �� �� ��� ���������� ������� �� �������� ��������� < 60 ��/��. ����� ������� ������������� ������������� ���� ���� ������� � ���������� ���������� ������ ������.
�� ����� ����� ������������ ��������� ��������� � ��������� ��� �������� ������ �� ������ ������� ���. ��� ������ ������� ��� �������������� ��������� ����� ���������, ��� ���������� ���� �������� � ����������.
����������� ��������� � ����� ���� �� �������� �� ������� ��������� ����� �����.
�������� �� ���������� �� ��� �����.
��������� ����� ������ (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������).
³����� ���������� ���� ��������� ��� ������ � ������ �� ������� ���������� ����� ������, ���� �������� ���� ������� ��������, ����������� ������ ��� � ��������� ��� (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������). ��� ������ ���������� ��������� �� ���������� ���� ���������� ������ ������� � ���������� ����� ������ �������� ������ �������� ���� ��������� � ������������. ���������� �������������� ��������� � ������ � ������ ���������� ����� ������ �� ���������. ������� � ���������� ����� ������ ������� ������� ������ ��������� ��� ����������� � ��������� ���, �� ��������� ���������.
ij��.
������� �� �� ������������� ���������� ���� ����� ��������� ��������� � ������ � ����� ������.
�������������.
��� ������� ������������� ���������� ������ ������� �� �� ������������. ��� ���� �������� ������������� ��������� � ����������.
��������: �� �������� ������ �����������, �� ������ ���� ������� ��� ���� ��������� �� ������� ����������� ����������� �� �������� ���������� ����������� ������䳿. ���������� ��� ��������, �������, ������� �������� �������� �� ��� � ��������� ��������. г��� ���������� ��� �������� �������������� ������� ������ �� ������� ������������� ���������, ���� ���� ����������� ������������ (����� 24�48 ����� ���� �������) � ����������� ������ �������� ������. ������������ ��������� ������ ���� ���� ��������� ������ (��������� �������������� ������) ��� �������� �����糿 �� ��������� ������.
˳�������: ������ �������� ��������, ���������� �������������� ���������, ������� ������� ��������������� ��������, ������� ������� ���������� ����� ����� �� ����������� �����, ������� ������ ��������������� ��������� � �������� ����� ������, � ������� �������� �������� �� �ᒺ��� ���������� ���� �� �������������.
����������� ���������������� ���� ���� �������� ��� ���������� ������ ����� �� ������������ �����, ���� ������ ��������������. �������������� �������� ������ ��������� ���� ��������� �������� ������� ������� �������� ������.
� ������ �������� � �������� ���������� ������. ���������� �� ������ ����������� ����������������, �� ������ ������������ ������ ����� 2 ������ ���� ������� 10 �� ��������� ����� �������� ������� ��������� � �������. � ���������� ��������� �������� �� ������� ����� ���������� � ������ ����, ���� �������� �� ����������.
��������� ��� ������������� ������������ � ���������. ��� ������������ �������� ��� ������ ��������� ��������, ������������� ���, ��������� ������������� �������, ������� ������������, �������������, ��������, ���������, ����������, �������������, ���������� �� ������.
��� ������������ ������������� �������������� �������� ������� ������� ����� 0,9 %. � ��� ���������� ������糿 ������ �������� ������ ��������������� ���������. ��� ���������� ��������� ���������� ����糿 � ������������ �� ��/��� ���������������� �������� �����������. ����������� ���� ���� ��������� � ���������� ��������� �� ��������� ��������� (���. ����� ����������� �������������). ��� ��������� ����� �� �������� ��������䳿 ������� �������������� �������� ���� �����. ��������� �������� ��������� �������� ��������� ������������, ���� ���������� ���������� �� ��������� � �������� ����.
����� �����.
����������� �������� ��������, ��� �� ������������ ��� �������� ����������� ������������ � ���������, �: �������, ���������, �������������, �������� ��� (�������� �� ������� ��������), ����������� ����� (��������), ���������, ��������� ���� (��������� ������), ���� � �����, �������, ���������, ��������, �������� (�� ������� � ��� ��������), �������, ������, ��� � �����, ������, ��������, ��������, ���� ����� �������, �����, �����, ������, �����, ���������, ������ ������� (������ ���������), ������ ����, �������� ������������, ������.
ϳ� ��� ������� ��������� ��/��� ���������������� ������������ ������������ � ��������� ������ ������������� ������������� ����� �����, �� ����������� ����� � ��������� ��������������� ������� ��������㳿 MedDRA �� ��������� �������� � ����� �������� ����������: ���� ����� (≥ 1/10); ����� (�� ≥ 1/100 �� < 1/10); ������� (�� > 1/1000 �� < 1/100); ���� (�� > 1/10000 �� < 1/1000); ���� ���� (< 1/10000); ������� ������� (�� ����� ��������� �� ������� ���������).
������ �� ����糿: ���� (������� � ��������; ���� ���� � �����������).
� ���� ���������� �������: ������� ����������� ������ �������������� ������� (������) (���� � �����������).
� ���� ������� ���� �� ��������� �������: ��������� (�������* � �����������); ���������/���������� (���� ���� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������������� ��� ����������� (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); �������������� (���� ���� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ��������������� ���������� ����� � ������ � ��������� ������������ �������-6-������������������ (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������).
� ���� ������ �������: ������������� (���� ���� � ��������; ������� � �����������).
� ���� ����� ������� � ����������: ��������� (�������* � �����������) (���. ������ ����������� ������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������); ������볺��, �� ����� ���� ����� ���������� ������ (�������* � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ��������� (�������* � �����������); ���������� (���� ���� � ��������).
� ���� ������: �������� (������� � ��������); ��������� ������� (��������� ����������) (������� � �������� �� �����������); ������� (������� � ��������, �������* � �����������); ��������� ��� (������� � �����������).
� ���� ������� �������: ��������� (�������� �� ������� ��������) (����� � ��������; �������* � �����������); ������������� (�������� �� ������� ��������) (����� � �������� �� �����������); �������� ��� (�������� �� ������� ��������) (����� � �������� �� �����������); ����������� ����� (��������) (������� � ��������; ����� � �����������); ������ (������� � ��������); �������� (������� � ��������); ��������� (������� � ��������; ����� � �����������); ������������ (������� � ��������; �������* � �����������); ���������� �������� (���� � ��������; ���� ���� � �����������); ��������� (���� ���� � ��������); ����������� ��������� (���� ���� � ��������); ���������������� ��䳿 ������ �������� �������� ��������� �������� ������������ ����� � ������ ����� �������� ������ (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������������ ������� (�������������� �������) (������� ������� � ��������).
� ���� ������ ����: ��������� ���� (����� � �������� �� �����������); ������ (����� � ��������).
� ���� ������ ����� �� �������������� �������: ���� � ����� (������� � ��������; ����� � �����������); ������� (����� � �����������).
� ���� �����: ��������� (����� � ��������; �������* � �����������); �������� (�������* � �����������); ���������� (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������� ������� ���� �������� �������� ��������� �������� ������������ ����� � ������ ����� �������� ������ (���� ���� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������ (� ���� ���� ����������, ���������� �������� �� �������� ����������) (������� � ��������; ���� ���� � �����������).
� ���� �����: �������� (����� � ��������); �������� (�� ������� � ��� ��������) (������� � ��������; ����� � �����������); �������� (����* � �����������); ������� (���� ���� � ��������; �������* � �����������); ������� ����� (������� ������� � �����������).
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������: ������� (����� � �������� �� �����������); ������ (������� � ��������; ����� � �����������); ����������� (������� � �����������); ����������� �������� (���� ���� � �����������).
� ���� ��������-��������� ������: ��������� ���� (���� ���� � ��������); ��� � ����� (����� � �������� �� �����������); ������ (����� � �������� �� �����������);� �������� (������� � ��������; ����� � �����������); �������� (����� � �������� �� �����������); ���� ����� ������� (����� � ��������); ������ � ��� (������� � �������� �� �����������); ����� (����� � �������� �� �����������); ����� (����� � �������� �� �����������); ���������� (���� ���� � �������� �� �����������); ������� (���� ���� � ��������).
� ���� ������������ �������: �������, ��������� (���� ���� � ��������); ����������� ��� ������������� ������� (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ��������� ���� ��������� �������� (��������� ��������� ����������) (���� ���� � ��������).
� ���� ���� �� ������� ���������: ��������������� ������ ����� (���� ���� � ��������); ��������������� ������ �������, ������, ���, �������� ��������, �����, �������� ����� ��/��� ������ (���� ���� � ��������; ������� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������������ ������� (���� ���� - �������� �� �����������); ������� (������� � ��������);� ������� (������� � ��������); ������������ ���� (������� � ��������); ��������� (������� � �������� �� �����������); ������ (������� � ��������; ����� � �����������); �����, ��������� (������� � ��������; ����� � �����������); ���������� (������� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ����� ������������� (���� ���� � ��������; �������* � �����������); ������� (�������* � �����������); ��������� �������� ������� (���� � �����������); ������� ��������������� (���� ���� � ��������); ������������� �������� (���� ���� � ��������); ��������� ������������ ������� (������� ������� � ��������).
� ���� ������-������ ������� �� �������� �������: ������ ������� (������ ���������) (����� � ��������); �������� (������� � ��������; �������* � �����������); ����� (������� � ��������; �������* � �����������); ������ ���� (����� � �������� �� �����������); ��� � ���� (������� � ��������).
� ���� ����������� �������: ��������� ��������������, ������, �������� (����� ��������������) (������� � ��������); ������� ������������ (������� � �����������); ������ ������� ������������ (���� � �����������); �����/������ (����* � �����������).
� ���� ������������� ������� �� �������� �����: ���������� ��������� (������� � �������� �� �����������); ���������� (������� � ��������).
������� ������� �� ����� � ��� ��������: ������� (���� ����� � ��������); ���������� ������� (�������* � �����������); �������� ������������ (����� � ��������); ��� � ������ ���� (������� � ��������; �������* � �����������); ������ (����� � �������� �� �����������); ��� (������� � ��������); ���������� (������� � ��������; �������* � �����������); ��������� (�������* � �����������).
���������� ������������ ���������: ��������� ���� ���, ��������� ���� ��� (������� � ��������); ��������� ���� �������� � ���� (�������* � �����������); ��������� ���� ��������� � ���� (�������* � �����������); ��������� ���� ������� � ���� (���� � �����������); ��������� ���� ��������� �������� (���� � �����������); �������� ���� ���������� �� ����������� (���� ���� � �����������).
����������, ������� �� ����������� ��� ��������� ��������: ������ (�������* � �����������).
*������� ���� ����������� �� ������ ���������� ���������� ��� ����� �����, ������� � ��� ������� ���������.
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������ ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� ���� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua.
����� ����������.
2 ����.
����� ���������.
�������� ��� ���������� �� ���� 30 �C � ���������� �������.
�������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
�� 10 �������� � ������. �� 3 ������� � ���� � �������.
�������� �������.
�� ��������.
��������.
��� ��� �̲���ղ̻ (������������ �� ������ ���, �� ��������� ��������/������������ ���).
�� ������� (����������� �� ������ ������).
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
������, 01013, �. ���, ���. ���������, ���. 5.
������, 04080, �. ���, ���. ����������, 74.
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
������� ��
(Corderia AM)
�����:
��� ��������: �����������, ��������;���
1 �������� ������:
������������ ����-��������� 4 ��, �� ����������� 3,338 �� ������������, �� ��������� �������� 6,935 ��, �� ����������� 5 �� ���������;
��� ������������ ����-��������� 4 ��, �� ����������� 3,338 �� ������������, �� ��������� �������� 13,87 ��, �� ����������� 10 �� ���������;
��� ������������ ����-��������� 8 ��, �� ����������� 6,676 �� ������������, �� ��������� �������� 6,935 ��, �� ����������� 5 �� ���������;
��� ������������ ����-��������� 8 ��, �� ����������� 6,676 �� ������������, �� ��������� �������� 13,87 ��, �� ����������� 10 �� ���������;
�����i��i ��������: �������, ���������; �������� ��������������; ����������; ����� ������������; ������ ������ �������� ���������; ����� �������.
˳������� �����. ��������.
������ �����-���� ����������: ����� �������� �������� �� ����� �� ����� ����� �������.
������������������� �����. ������, �� ��������� �� �������-������� �������.
���������, �� ��������� �� ����-������������� �������. �������� ���, �������. �������� ��� �� ��������� �������� ������. ����������� �� ��������.
��� ATX C09B �04.
����������i��i ����������.
��������������.
�����������
������� 䳿
����������� � ������� ��������, ���� ���������� ���������� � � ���������� �� (�������������������������� ������� ���). ���������������� �������, ��� �����, � �� �������������, ��� ������ �������� ������������ ����������� � � ������������������ ���������� ��, � ����� ��������� ������ �������������� ��������� �� ����������� ������������. ���������� ��� ���������� �� ��������� ���������� ����������� �� � ����� ����, �� ������ ��������� ����� � ����� ���� (�� ������� ���������� ����������� ���������� ������ ���������� �����) �� ����� ������� ������������. ������� ��� �������� ��������, ���������� ��� ����� ���������� �� ��������� ��������� ���������� �� ������ ������������� ������� (� ����� ����� ����� ���������� �� ������� ������� ��������������). ��� ������� 䳿 �������� �������� ������������ ����� ���������� ��� � �������� ������� �� ����� ������ ������� ������ (���������, �����).
����������� 䳺 ����� ��� �������� �������� � �������������. ��� � ��������� �� ������������ ��������� � ��������� ��� � ����������������� ������.
������ ����������� �� �������
���������� ���������
����������� ��������� ����� ����������� ���� ��� ��� �������� ���������� �������糿: �������, �������� �� �������; �������� ����������� �� ����������� ������������ ����� ������������� �� � �������� ������ ������, ��� � � �������� ������.
����������� ������ ��� ������������ �����, �� ���������� �������� ������������ �����. �������� ����� ���������� ������������ ������� ��� ������ �� ������� �������� ���������.
�� �������, ���������� � �������� �������, ��� �� �������� ���������� ������� (���) �������� �� ���������.
������������ ����������������� ����� ����������� ����� 4�6 ����� ���� ������������ ������� �� ���������� ���������� 24 ������: ������������ �/� (����������� ����� �������� �������� ����/����������� �����������) ������������ ��������� 87�100 %.
����������� ���� ��������� ������. � ������, �� ������� �� ��������, ���������� ������������ ����� ���������� �������� ����� �� ���������� ��� ���������� ��������.
� ��� ���������� ������������ ������������ ������ ����� �� ������.
����������� ������ ��������� ����� ��������.
����� ���������� ������, �� ����������� �� ������������������ ����������. ³� ������� ����������� ������� ������ �� ������ ������������ ������� ����� �� ������� ������ � ����� ������.
���������� �������-�������� ������������ � ������ � �������������� ��������� �������� �������� ����� (���)
EUROPA � �� ��������� �������������� ������������ ������� ���� �������������������� ������ ����������, ��� ������� 4 ����. 12218 �������� ������ ���� ����������� � �����: 6110 ������ �������� 8 �� ������������ ������������� (�� � ������������ ������������ ������ 10 ��) �� 6108 ������ �������� �������. � ��������� ����� ������ ������ � ������������ �������� �������� ����� �� ��� ������ ����������� ������� ������������. ������� 90 % ������ ��������� � ������� ������� ������� ��/��� ������� � ��������������. ������� ������ � ��������� ���������� ����������� �� ������� �� ���������� ����ﳿ: ��������������, ������������� ���������� �������� �� β-�����������.
��������� ��������� ����� ����������� ���� ���������� �����: �������-������� ����������, ����������� ������� ������� ��/��� ������� ����� � ��������� ������� ��������. ����������� ����ﳿ ������������ �������������� � ��� 8 �� ���� ��� �� ���� ����� ��������� ��������� ��������� ��������� �������� ������ ����� ���������� �� 1,9 % (��������� ��������� ������ �� 20 %, 95 % IJ (������� ��������) [9,4; 28,6] � p < 0,001).
��������
������� 䳿
�������� � ��������� ������ ���� ������, �� �������� �� ����� ������������� (�������� �������� �������� ������ ��� ��������� ���� ������) �� ����� ��������������� ���� ���� ������ �� ����� ������� ���� ������� �� �����.
������� ���������������� 䳿 ��������� ���������� ������ ����������� 䳺� �� ������ ����������� �����. ������ �������, �� ��������� ����� �������� ������ ������ ��������䳿, ������� �� ���������, ��� �������� ������ �������� ����� ������������ ������� ����� ���:
- �������� �������� ���������� �������� � ����� ����� ����� ��������� ������������ ��� (����������������). ������� ������� �������� ��������� �� ���������, �������� ������������ �� ����� ������ ���������� ����㳿 �������� �� ���� ������� � ����;
- �������� ����� �������� ������ ���������� �������� ���������� ������ �� ���������� ������� �� � ���������, ��� � � ����������� ����� �������. ���� �������� ������ ����������� ����� �� ������� � ������ �� ������������� ���������� (���������� ����������� ��� �������� ����������).
������ ����������� �� �������
� ������ � ����������� �������糺� ������ ��������� ���� ��� �� ���� ��������� ������ �������� �������� ������������ ����� �������� 24 ����� �� � �������� ������ ������, ��� � � �������� ������. ������� ��������� ������� 䳿 �������� �� ��������� ������ ������糿.
� ������ � ��������䳺� ������ ��������� ���� ��� �� ���� ������ ��������� ��� �������� ������������, ��� �� ���������� ������ ��������䳿 �� ��� �� ���������� ������ �������� ST �� 1 ��, ����� ������� ������ ��������䳿 �� ������ ������� � ����������� ������������.
� �������� ��������� �� ������� ���� �������� ��������� ������ ��� ���� ���� ���� � ����� ����, ���� ���� ����� ������������� ������� � ������, �������� ������� �� ��������.
������� ������� ����� (���)
����������� ��������� � ��������� ������� ���� � ������ � �������� �������� ����� (���) ���� ������ � ����������� ���������������� �������������� ������� ������ ���������������������� ��������� � ������ 1997 ������ �� CAMELOT (��������� ��������� �� ���������� ���� ��������� ������� ��������). �������� 2 ���� 663 ������ �������� �������� � ��� 5�10 ��, 673 ������ �������� ��������� � ��� 10�20 �� � 655 ������ �������� ������� �� ������� �� ���������� ����ﳿ ���������, β-�����������, ���������� �� ��������. ������ ���������� � ����������� �������� � ������ �����. ����������� ������� ��� ��, �� �������� ���������� ���� �������� � ������ ������� ������� ���������� � ������� ��������䳿 �� ������� �������������� � ������ � ���.
ʳ������ ������� ������� ������� ���������� � ��������� CAMELOT
|
������� ���������������� ����, ������� (%) |
�������� vs ������� |
||||
|
���������� |
�������� |
������� |
��������� |
³������� ����� (95 % IJ) |
�- �������� |
|
�������� ������ ����� ������� �������������� ��䳿 |
110 (16,6) |
151 (23,1) |
136 (20,0) |
0,69 (0,54�0,88) |
0,003 |
|
����� ������� |
|
|
|
|
|
|
��������� ��������������� |
78 (11,8)
|
103 (15,7)
|
95 (14,1)
|
0,73 (0,54�0,98)
|
0,03
|
|
���������� � ������� ��������䳿 |
51 (17,7)
|
84 (12,8)
|
86 (12,8)
|
0,58 (0,41�0,82)
|
0,002
|
|
����������� ������� ������� |
14 (2,1)
|
19 (2,9)
|
11 (1,6)
|
0,73 (0,37-1,46) |
0,37
|
|
������� ��� ����������� ������� ����� |
6 (0,9)
|
12 (1,8)
|
8 (1,2)
|
0,50 (0,19�1,32)
|
0,15
|
|
��������������� ���������� |
5 (0,8)
|
2 (0,3)
|
5 (0,7)
|
2,46 (0,48�12,7)
|
0,27
|
|
���������� � ������� ������� ������� ������������ |
3 (0,5)
|
5 (0,8)
|
4 (0,6)
|
0,59 (0,14�2,47)
|
0,46
|
|
������� ����� � ��������� �������� |
0
|
4 (0,6)
|
1 (0,1)
|
-
|
0,04
|
|
������ ������� ������������ ������������ ����� |
5 (0,8) |
2 (0,3) |
8 (1,2) |
2,6 (0,5�13,4) |
0,24 |
������� ������������
���������� ����������� �� ����� ���������� � ��������� ������������ � ������ ������ �� �������� ������������ �������������� ����� II�IV �� ���������� NYHA (���-�������� ����������� �������) ��������, �� �������� �� ��������� �������� ��������� �� ������������ ��������� ������������ ������� �����������, ������ ������ ����� �������� �� ������� �������������.
����� ���������������������� ���������� PRAISE ���� ����� ������ ��������� �� ������ �� �������� ������������ �������������� ����� III�IV NYHA, �� �������� ��������, �������� �� �������� ���. ���������� ��������, �� ������������ ��������� �� ������ ������ ���������� ��� ������ �������������/����������, ��������� �� �������� ������������.�������
PRAISE-2 � ������������ �������������������� ����������. ���� ���������� � ������ ����� ��������� �� ������ �� �������� ������������ �������������� ����� III�IV NYHA ��� ������� �������� ��� �ᒺ������� �����, �� ������������ ��� � � ����� ������� �������. ������, �� ����� ������ � ���������, �������� ��� �������� �������� ���, ������� ������ �������� �� ��������. ���������� ��������, �� �������� �� ������ �� �������� ��������������� ����������. � ������ ���������� ������ ��������� ���������� �� ���������� ������� ���������� ��� ������ ������.
ALLHAT � ���������� ����� ���� �������� ��� ������������ �������� ������
������������ ������� ���� ���������� �������������/���������� ALLHAT (���������������� �� ����������� �������� ��� ����������� �������� ������) ��������� � ������ � ������ � ������� ����������� �������糺� ��� ��������� �������� ������������� ������: ��������� � ��� 2,5�10 ��/���� (�������� �������� ������) ��� ���������� � ��� 10�40 ��/���� (������� ���) �� ����ﳿ ����� � � ��������� �������� ����������� � ��� 12,5�25 ��/����.
� ��������� ����� ������ 33357 ������ � ����������� �������糺� ���� �� 55 ����, �� ������������� � ���������� �������� 4,9 ����. ������ ���� ���� � ���� ���������� ���������������� ������ ������, � ���� ���� ��������� ������� ������� ��� ������� �� > 6 ����� �� ��������� � ����������, ��� ������������ ������ ������������������ �������-��������� ������������ (������� 51,5 %), ����� �� ���� (36,1 %), ��������� ��� (���������� ������ �������) < 35 ��/�� (11,6 %), ��������� ����� ��������, �� ���� ����������� �� ���������������� ��� �� ��� ������������ (20,9 %), ������ (21,9 %).
�������� ������ ����� ���������� ���� ����������� � ���������� � ��������� ���������� ��� ��� ������������ �������� �������. ����������� ��������� ����� �� ����������� �������� ������ ����� �� ����ﳺ� �� ����� ��������� � ����ﳺ� �� ����� ����������� �� ��������: �������� ����� 0,98, 95 % IJ (0,90�1,07) � = 0,65. ���� ��������� ������� �����, �� ������� ���������� ������� ������������ (�������� ���������� �������-������� ������ �����) ���� ��������� ����� � ����, �� �������� ��������, �������� � ������, �� �������� ���������� (10,2 % ����� 7,7 %, �������� ����� 1,38, 95 % IJ [1,25�1,52] p < 0,001). ����� �� ���� ��������� ��������� ����� �� ���������� � ����-���� ������ �� ����ﳺ� �� ����� ��������� � ����ﳺ� �� ����� ����������� (�������� ����� 0,96, 95 % IJ [0,89�1,02] � = 0,20).
����������, ������� ��� ������������ �� ���������
���������� ������������� �� ���������� ASCOT-BLPA (�����-������������� ���������� ���������������� ������� � ���������������� ����) ���� ��������� � ������ 19257 ������ ���� �� 40 �� 79 ���� � �������糺� �� �������� ���������� 3 �� �������������� ���������������� ������� ������: ��������� ����� �������� (�������� �� ������ ��� ��� ������������), ��� ���������, ������� �� ����������������, �������� ����� �� ����, ������������ ������������ ������, ����������� ������� ��� ����������� ������� �����, ������� �����, �� �� 55 ����, �������������� ��� ���������, ������, ������������ ���� ���������� ����������� ������ �� ����������� ���������� ������ ������� (���) 6 � �����, ������� ������� �������� ���������� ���.
�������� ����� ���������� ���� ������ �� �������� ����������� ������ ���� ������ ���������������� ����ﳿ �� ���������� ������ ����� � ����������� ������� ������� (��������� ������������� ������� �������) �� ������� ����������� ������� ������� ����� (���), � ���� � ����ﳿ ���������� � ������� � �������������, ���� �������� � ��� ���������� �������� �����, �������� � ����ﳺ� ���������� � ������� � ��������� ������������������, �� �������� � ��� ���������� �������� �����.
� ��� ���������� ������� ������ (78 %, 14974 � 19242) ���������� ���������� ��� ��������������� ������ � ���� 15 % (1401 � 9634) �� 9 % (857 � 9608) ���������� ���������� ���������� �� ���������� ��������.
���������� ���� ���������� ��������� � ���������� ����� 5,5 ���� ������������ �� ������� ���� � ���������� ����� � ������� (Data Safety Monitoring Board � DSMB), ������� ������������� ������ ���� ���������� � ����, �� ��������������� ������ �� ����� ���������, �������� � ������ ������������ ���������.
�� ������������ ���������� ����������� ����������� �������� �������� ������ �����, �� ���������� � ������������ �������� ������� (��������� ������������� ������� �������) �� ��������� ���������� ������� ������� ����� (���), �� 10 % � ���� ������, �� ������������� �������� ��������/�����������, �������� � ������ ��������/����������������. ����� ������������� ��������� �������� ��� ��������� ��������� ������� ����� (�� �������� �������� �� ���������� ������� ������������) � ���� ������, �� ���������� ��������/�����������.
ʳ���� �����
|
������� ����� ����� |
�������� ��������� ������ |
95 % IJ |
� |
|
����������� ������� ������� (��� ��������������) + �������� ��� |
13 % |
0,76�1,00 |
0,0458 |
|
�������� ��������� ������ ����� |
13 % |
0,79�0,96 |
0,007 |
|
�������� ��䳿 �� ��������� |
16 % |
0,78�0,90 |
< 0,0001 |
|
���������� � ��� ������ |
11 % |
0,81�0,99 |
0,0247 |
|
�������-������� ���������� |
24 % |
0,65�0,90 |
0,0010 |
|
��������� �� ����������� ������� |
23 % |
0,66�0,89 |
0,0003 |
|
�������� �� ���������� ������� ������������ |
16 % |
0,66�1,05 |
0,1257 |
��������������.
�������� �� ������ ������������ ������������ � ��������� �� ������, ��� � � ����� �������� ������� ������� �� ��������� �� �����������.
�����������
��������
ϳ��� ������������ ������� ����������� ������ �����������, ����������� ����������� � ����� ���� ���������� �������� 1 ������. ����� ����������� ������������ � ����� ���� ��������� 1 ������.
����������� � ��������. 27 % �� �������� ������� ���������� ������������ ������ ��������� � ������ ��������� ��������� � ��������������. ��� ��������� ��������� ��������������, ��������� ���� ������� 5 ���������, �� � �����������. ����������� ����������� �������������� � ����� ���� ���������� ����� 3�4 ������ ���� �������.
������ �� ������ ������������ ������������ � �������������, ����, ���������� ���� ������������, ���� ������ ���� ������������ ����-��������� ������������� �������� ���������� ����� ����� ����.
�������
³���������� ����� ��������� �� ����� ������������ � ���� ����������� � ����� ����. �ᒺ� �������� ����������� �������������� ��������� ��������� 0,2 �/��.
���������� �������������� � ������ ������ ���� ��������� 20 %, �������� ����� � �������������������������� ���������, ��� ��� �������� � ������������.
���������
������������� ���������� �� �����. ����� ����������� ������������� ��������� ����� ��������� ��������� 17 �����. ����� ��������� ���������� � ����� ���� ����� ����� 4 �� �� ������� ��������.
��������� �������������� ������������� � ������ ������� ���, � ����� � ������ �� �������� ��� �������� ������������ (���. ����� ����������� �������������). ���� �������� ������� ������������� ���� �������� ������ ��������� ���� ��������� �� ����.
�������� ������������
ij������ ������ �������������� � 70 ��/��.
ʳ������ ������������ ��������� � ������ �� ����� ������: ��������� ������ ������������ ���������� ����. ����� ������� ��������������, �� �����������, �� ����������. ����, ����� ������ �� ������� ���������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
��������
��������, �������, ���������� � ������ ������ ����
ϳ��� ������������ ������� ������������� ��� ��������� �� ����� ����������� � ������ ����������� ���������� � ���� ����� 6�12 ����� ���� �������. ��������� ������������ ��������� �� 64 �� 80 %. �ᒺ� �������� ��������� ��������� 21 �/��. ���������� in vitro ����������������, �� ��������� 97,5 % ������������ � ���� ��������� ��������� � ������ ������ ����.
������ �� �� ������ �� ������������ ���������.
��������������/���������
����� ������������� �� ������ ���� ��������� ��������� 35�50 �����, �� �� ����� ���������� ��������� ���� ���� ��� �� ����.
�������� �������� ����� ������������� � ����� � ���������� ���������� ���������. 60 % ��������� ���������� �� ����� � 10 % � � ���������� ������.
������ ������� ���
��� ���������� ����������� ���������� ��������� � ����� ���� � ������ ������� ��� � �������� ������ � ���������. � ������ ������� ��� ����������� �������� �� �������� ������� ��������� �, ��������, ��������� ��������� AUC �� ������ �������������. ϳ�������� ��������� AUC �� ������ ������������� � ������ �� �������� �������� ������������ ��������� ������ ������������ ������������ ������.
�������� ������������
���� ���� �������� ������� ������� ����� ���� ������������ ��������� ������� �� ���������� ����� ������. � ������ �� ��������� ������������ ������ ��������� ��������� � �� ���������� �� ���������� ������ ������������� �� ��������� ��������� AUC ��������� �� 40�60 %.
����� ��������������.
���������.
���������� ��������� ��/��� ������� ������� ����� (���� �������� �������� ������������� �� ����������).
��������������.
������� � �������������:
- �������� ��������� �� ������������ ��� �� ����-���� ����� �������� ���;
- ��������������� ������ � �������, ��������� � ��������� ��������� ���������� ���;
- ��������� ��� ����������� ��������������� ������;
- �������� ��� ���������� �������� (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������);
- ��������� ������������ � ���������� ��������, �� ������ ���� �������� �������, ������� � �������� ������� ��� �������� ������������ (�������� ���������� ������� < 60 ��/��/1,73 �2) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������);
- ��������� ������������ � �����������/�����������. ������� �� �� ������������� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ����������� ������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������);
- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������);
- ������� �������� ������ �������� ������ ��� ������ ����� ����� ����������� ����� (���. ����� ����������� �������������).
������� � ����������:
- ����� ���������� ��������;
- �������� ��������� �� ��������� ��� �� ������� �������������;
- ���, ��������� ����������� ���;
- ��������� ������ � ����� �������� (���������, ������ ����� ������� �������);
- ������� ������������ ���� �������� �������� ������� � ����������� ������������.
������� � ��������� ������� ������� ��:
� �� ������������ ��������������, ������� � �������� ������������ �������� ������� ������� ��;
- �������� ��������� �� ����-��� �������� ��������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
�����䳿, ������� � �������������
��� ������� ��������� �������, �� ������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����) ������ ����������� ������� �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� ���������� � ���� ������� �������� ������� ������, ����� �� ��������, ������볺�� �� �������� ����� ����� (��������� ������ ������� ������������), �������� �� ������������� ������ ���������� ������, �� ������ �� ���� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
˳������ ������, �� ��������� ����� �������� ���������������� �������. ��������� ������������ �������� ��� �� �����������/����������� �������������, ������� �� ������ ����� �������� ���������������� �������. ����������� ������������ ����������/���������� ��� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ������������. ������ ������������� ��� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
��������� ������������ �������� ��� � ��������������, ���������� mTOR, (��������� ����������, �����������, �������������) �� ��������� (��������� �����������, �������������, ������������, �������������) ���� ��������� �� ��������� ������ �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������� �������������).
˳������ ������, �� ����������� ������볺��. г���� ���� � �������� ���� �������� ���������� � ����� �����, ��� � ������ ������, �� ������������ ��������� ���� ������� ��, ���� ��������� ������볺��. ���� ������� ������ ��� ����������� ����� ��������� ������ ������ ���������� ������볺��, � ����: �������, ��� ����, ������������ �������� (��������� ������������, ���������� ��� �������), �������� ���, ���������� ��������� ����������� ��, ��������� ������������ ������ (����), ��������, ��������������, ��� �� ����������� ��� ���������, ����������� �� ��-����������� (�����������/����������������), ������� ����������� 䳺 �� �������������� �������, ������ �� ��������. ���������� ������ �������� ��������� ������ ������ ����� ���������� ������볺쳿. ���� ��������� ������������ ���������� ������ ������� �� � ��������������� ���������� �������� �� �������������. ���� ��������� ������������ ��� ������� � ���������, �� ��� ������������� � ���������� �� ��������� ������ ��������� ���� � �������� ����.
��������� ������������ ������������� (���. ����� ����������������)
�������. � ������, ������ �� �������� �����, ��� ������ � ��������� ������ ����� ����� ���������� ������볺쳿, ��������� ����� ����� �� ��������������� ������������� � ���������� ����������.
���������������� ������ ��������. ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ����������, ��� �� ���� ��� ������������ � ������������� ������ ������� �� ������� ���������� ���������� (���������, ������������������) �� ������ ���������� ������ ������� �� ������������� ��������� ��������, ��������� ����� �������� ������������� ������ ������� ������� (���. ����� ����������������). � ��� ���������� ���������� ������ �������� ��� ���������� ��������� ������������ ������ �������� ������ ���� ��� ������������ ������ ����� ����������������� ������.
�� ������������� ��������� ������������ (���. ����� ����������� �������������)
�������. � ����-���� ����� ������, �� � � ������ �� �������� ����� ��� ������ � ��������� ������ �����, ����� ���������� ������볺쳿, ��������� ����� ����� �� ��������������� ������������� � ���������� ����������.
�� ������������� ������ �����, �� � ������ � ������������ ��������������, �������� ������������ ��� �������� ������� � ��������� ������-������ ��������� ������������ �������� ��� � ��������� ��������� ����������� ���������������� ���������� ������� ���������� ���������� ������糿, ������������, ������볺쳿 �� ���������� ����� ����� (� ���� ���� ������ ������� ������������) �������� � ��������ﳺ� ���������� ��������, �� ��������� �� ����-����������-�������������� �������. ������� ������� (����� �������� �������� ��� � ������������ ��������� ����������� ��) ���� ���� ����������� � ������������� �������� � ��������� ��������� ����� �����, ���� ���� �� ������������ �����.
�����������. ���� ����� ��������� ������� ���������� ������� ������, ����� �� ��������������� ������ (���������).
������������ �������� (���������, ����������, ������� �� ���), ��� ����. ���������� ������볺쳿 (�������, ��������) �������� � ������ � �������� ������������ (��������� ������볺����� �����). �������� ������� ������ �� ������������ ��� ����������� ������������ � ������������� (���. ����� ����������� �������������). ����� ���� ��������� ����������� ��� ������� � ���������, �� ��� ������������� � ���������� �� ��������� ������ �������� ���� ������ ����. ���� ������������ ������������� ��� ������� ������������ ���. ������� �˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �������� �����.
˳��. ���������� ������ ��� �� �������� ��� �� ������������� ����� ��������� ���������� ��������� ���������� ��� � �������� ���� ��, ��������, ��������� ���� ���������� (����� ���������������). ����� ���� ���������� ���� ������� � ������������, ������� ������������ ����������� ��� � �������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �������� �����
��������������� ������ (������, ��������� ��������������� ������). ����������� ���������� �����������, �� ��������� ������������ �������� ��� � ����������������� ������ (������, ��������� ��������������� ������) ���� ��������� �� ��������� ������������������ ������ � ������� �������� �������쳿. ��������� ��� ������� ���� �������� � ���� ���� ������������ �������� �� � ��� ������� ������������.
ij�������. � ������, �� ��������� ��������, �� �������� � ���, � ���� ��������� �����-������������ ������, ������� ������� �������� ������������ ����� ���� ������� �������� ��������� ���. ��������� �������� ������������� ������ ��������� � ��� ����� ��������, ��������� �ᒺ�� ���������� ���� ��� ���������� ��� ����� �������� ����ﳿ �������������, ��� ��� ����������� � ������� ��� � ���������� ����������. ��� ���������� �������糿, ���� ���������� ����������� ������� �� ���������� ������������ ����/����������, ���� �������� ������� ����� �������� �������� ��������� ��� (� ����� �������� ������ �������� ���� ���� ��������� � �����) ��� ���������� ������� ��� � ������ ��� � ���������� �� ����������. ��� ������� ������� ������������ �� �� ������� �������� ������ �������� ��� ��� ����������� � �������� ����, �������, ���� �������� ���� ��������. � ����-����� ������� �������� ������������ ������ ����� (����� ���������) �������� ������ ����� �������� ��������� ���.
������������ �������� (���������, ������������). �������� ����� ������� ��������� ������������ ���������� ��� ������������� � ����� �� 12,5 �� �� 50 �� �� ���� � �������� ������ �������� ���. � ��� ������������ ����������� ���� ����������� ���� ������� ���� ����� ���������� ������볺쳿 (�������, ��������) �� ��� �������� ������ �� �������� ������������ ����V ����� NYHA �� ������ ������ < 40 %, �� ����� ��������� ��������� ��� �� ��������� ���������. ����� ������������ ���� ������� ��� ���������� � ��������� ������볺쳿 �� ��������� ����� �����. ������������� ��������� ��������� ��������� ��볺쳿 � ���������쳿 ��������� �� ��� ������� ����� �������� �� �������� �����.
��������� ������������ ������� ������ (����), � ���� ���� ��������������� ������� ≥ 3 � �� ����. ������� ����������� ������������������ ������ �� ��� ����������� ������������ �������� ��� � ����, ������ ��: ��������������� ������� � �������������� �����, �������� ���-2, ����������� ����. ��������� ������������ �������� ��� � ���� ���� ��������� �� ��������� ������ ��������� ����� �����, � ���� ���� ��������� �������� ������ ������� ������������, ��������� ���� ���� � ����� ����, �������� � ������ �� ���������� ����� ����� � �������. ���� �������� ��� ���������� � ����������, ������� ������� ������� ���. � ������ �������� �������� ������ ������ �� ������������ ������ ����� �� ������� �������� ����� �������� � ��������� �������� ��������.
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �����
�������������� ������ ������������ ���������������� �� �������� ���.
������. ��� ����������� ����������� �������� ���, ��������� �����������, � �풺������ ��������� ������ ������ (����� �����������) ���� ������ ��������� �����, ����� �� ���, �� ��������� ��� ����������� ������ (����������� �������, ��������, ������, �������� �� ��������).
�����䳿, ������� � ����������
�� ������������� ��������� ������������
��������� (������). � ����������������� ����������� ���� ������������ ��������� � ���������� �������������� ������������� �������� �������� ����� � ��������� �������� �� ���������������� ������ � ������� � ������볺쳺�. � ������ �� ��������� ���������� ������볺쳿 ������������� ������� ����������� ����������� ���������� ������, ����� �� ��������, ������� � ��������� �������쳺� �� �������, � ���� ����������� �������� �������� �������쳿.
˳������ ������, ��������� ������������ � ����� ������� �������� ����������
��������� CYP3A4. ��� ����������� ����������� � ������� ����������� CYP3A4 ����������� ��������� � ����� ���� ���� ����������. ���� �� ��� �� ���� ����������� ������������ � ����������� CYP3A4 ��� ������������ ����������� ���� �� ��������� ������� ����, ������� � ��� ������������ � ����������� ������ 䳿 CYP3A4 (���������, ���������, ������ [hypericum perforatum]).
�������� CYP3A4. ��������� ������������ ��������� � ��������������� ��� �������� ���������� CYP3A4 (���������� �������, ��������� ��������������� ��������, ����������, ������ �� ���������� ��� ������������, ���������� ��� ����������) ���� ���������� ��������� ���������� ���������. ������� ����� �������������� ���������������� ��� ���� ���� ���� ��������� � ������ ������� ���. � ����� �������� �������� ��������� ������� ��������� �� ���������� ����. ���� ��������� ����� ���������� ������糿 � ������, �� ��������� ������������ � ������� � ����������. ����� ������� ������������� �������� �������������.
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �����
��� ����������� ��������� � ������ ���������� �������� � ������������������ ������������� �������� ��������� ����������������� �����.
���������. � ��� ����������� ����������� � ���������� ���� ����� ��������� ���� ���������� � ����. ��� ��������� ���������� ������ ���������� �������� ������������ ���� ����� � ���� �� � ��� ������� �������� ���� ���� �������, ���� �������� ��������.
�������� ����������� ���� ��������� (mTOR). ��� �������� mTOR, �� ��������, ����������� �� ���������, � ����������� CYP3A. �������� �������� �� �������� CYP3A ������ 䳿. ��� ����������� ����������� � ���������� mTOR �������� ���� ���������� ����������� �������� mTOR.
�����������. ���������� �����䳿 ������������ �� ��������� �� ������ �������� ����������� ��� ����� ����� �� ���������. ������� ���������� ������ ���� ������������ �����, � ���� ������������� ��������� ���������� ������������ � ���������� � ���������� �� 0 % �� 40 %. � ������ ���� ������������ �����, �� ��������� �������� � �����������, ��� ������������ ����� ������������ � ���� �� � ��� ���������� �������� ���� ������������.
�����������. ������������ ��������� � ���, ������ 10 ��, � ������� � 80 �� ������������ ���������� �� 77 %-�� ��������� ���������� ������������ �������� � ���� �������� � ��������ﳿ. ������� ��� �������� ���� ������������ �� 20 �� �� ����.
��� �������. � ������� ����������� ���� ������� ��������, �� �������� �� ������ �� �������������� �������������, ���������, ���������.
�� ������������� ������������� �������� ����� �� ����������� ��� ������������� �����, ������� � ������ ������ ������������ ���� ������������, �� �������� �� ��������� ������������� ������.
�����䳿, ������� � ��������� �������� ������� ��
˳������ ������, ��������� ������������ � ����� ������� �������� ����������
�������� ������� ����������������� �����. ��� ������������ ����������� ����, � � ��� ���������� � ��������� ������� ����.
˳������ ������, ��������� ����������� � ����� ������� �����
��������������� ������ (��� �� ����-���������) �� ��������������. ��������� ������������ ��� ������ ���� �������� ������������ ����� ������������ �� ���������; ��������� ������������ � ������������� �� ������ �������� ��� � ������ ���������������� ���� ���������� �������� �������� ������������ �����, ���� �� ��� ���������� � ����������.
��������������, ������������� ����������� ����������������� ����� (����� �������� ���� �� �����).
�����-��������� (��������, ���������, ����������, ����������, ���������) ��������� ����������������� ����� �� ��������� ����� ���������� ������������ ������糿.
�������� ���� ���������� ����������������� ����� ���������.
��������� ��������������/�������������� ������/���������� ��������� ����������������� ����� �� ��������� ����� ���������� ������������ ������糿.
���������� ������������.
�� ������������ ���� ������������ ������� ���������� ���������� ������ ���������� � �������� ������� ������� ��.
������� ������������ ���� ������������ ������������
ó������������/��������������� ������. ϳ� ��� ������������ �������� ���, � ���� ���� ������������, ���������� ��� ����� ������� ���������� ���������������� ������� �������, ������, ���, �������� ��������, �����, �������� ����� ��/��� ������ (���. ����� ������ �����). ��������������� ������ ���� ��������� ����-���� �� ��� ��������. � ����� �������� �������� �������� ��������� ������ ���������� ������ ������� �� � ���������� ��������� ������ �� ������ ������ �� ������� ��������� ��������. ���� ������ ��������������� ���� �� ���� ������� �� ���, ���� ������ �������� ����������� ��� ��������; ����������� ������������� ��������� ������ ���� ���� �������� ��� ��������� ��������.
��������������� ������, ��������� � �������� ������, ���� ��������� �� ���������� �������. � ���, ���� ������ ��������������� �� ����, �������� ����� ��� ������� � �������� ����������� �������� ��������� �����, �������� �������� ���������� ���������� ����ﳿ, ��� ���� �������� �������� ��������� ��/��� ���������� ��������� ��������� �����. ����� ������� ����������� �� �������� �������� �������� �� ������� �� ������� ��������� ��������.
������ � ��������������� �������� � �������, �� �� ��� ��������� � �������� �������� ���, ������ ���� ��������� ����� ���������� ���������������� ������� ��� ������ �������� ��� (���. ����� ����������������).
ϳ� ��� �������� ���������� ��� ������������ ��� ����� ������� ���������� ������������� ���������. � ����� ������ ���������� ������������ ��� (� ������� �� ��������� ��� ��� ���); � ������ �������� ������������ ���������������� ������� ������� �� ������������� � ����� �-1 �������� ��� � ����. ij����� ������������� ��������� ���� ����������� �� ��� ���������� �������� ��� ��������������� ����������, ��� �� ��� ���������� ���������. ϳ��� ����� �������� ��� �������� ���������������� ������� �������. ϳ� ��� ���������� ������������� ������� ������������� ����, �� ������ � ������ �� �� ������� �������� ���, �������� ����������� ��������� ���������� ������������� ��������� (���. ����� ������ �����).
��������� ������������ ������������ � �����������/����������� ������������� ����� ��������� ����� �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������������). ����������� ������������ ����������/���������� ��� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ������������. � ��� ���������� �������� �����������/����������� ������ ������������� ������� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
��������� ������������ �������� ��� � ���������� ���������� ������������� (���) (��������� ��������������), ���������� mTOR (��������� ����������, �����������, �������������) �� ��������� (��������� �����������, �������������, ������������, �������������) ���� �������� ����� �������� ���������������� ������� (��������� ������� ��������� ����� ��� �����, � ���������� ����� ������� ��� ���) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ��� � ���������� ����������� �������� ��������������, ���������� mTOR (��������� ����������, �����������, �������������) �� ��������� (��������� �����������, �������������, ������������, �������������) � ������, �� ��� ������������ �������� ���.
����������� ����� �� ��� ������������ ���������� ������ ������� (���). ���������� ��� ����� ������� ���������� ����������� ��� ����� ������������� ������ � ������, �� ��������� �������� ���, �� ��� ���������� ������������ ��� � ������������� ���������������. �������� ������������� ������ ����� ��������, ���� ����� ����������� ������� ������������ ��������� ��������� �������� ���������� ���.
����������� ����� �� ��� �������������� ����ﳿ. ���������� ��� ��������� ���������� ������������� ������ � ������, �� ��������� �������� ��� �� ��� ���������������� �������� ���������� ��������, �� ������ �������� ������. ��� ������ ����� ��������, ���� ��������� ��������� ������������ �������� ���, ��� ����� ������ ��������� ����� ��� ������������ ��������� ��������.
����������/�������������/��������������/�����. � ������, �� ��������� �������� ���, ���� ������������ ������� ��������/��������������, ������������ �� ���쳿. � ������ �� ���������� ������ ����� �� ��� ��������� ����� ������� ������ ���������� ������ ����. ����������� ��� ���������� ���� �������� ������� �� ������������, �� ��� ����ﳿ ����������������, ������������ �� ����������� ��� ��� ������� ��� ���������� �������, �������� ���� � ��������� ����� �����. � ������ � ����� ������ ���������� �������� ��������� ���������� �����������, ���� � ������������ �� ���������� ��������������ﳿ. ���� ����������� �������� ���������� ����� �������, ������������� ��������� ������������ ������� ��������� � ����. ����� ������ ����� �����, �� �������� ���������� ��� ����-���� ����� ����������� ������������ (��� � ����, �������).
�������������� ���������. � ������ �� �������� �������� �������� ������ ��� �������� ����� ����� ����������� ����� �� ��� �������� ���������� ��� ���������� ����� ���������� ���������� ������糿 �� ������� ������������ (���. ����� ����������������). ������������ �������� ���� ���� ����������� ��������. �������� ����� ����� ���� ���������������� ���� ���������� ������ ���� ��������� � �������� ���� ����� � ������ � ��������� �������� ������� �����.
������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����). ������� ���, �� ���������� ������ �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� ������ ����� ���������� ������糿, ������볺쳿 �� �������� ����� ����� (��������� ������ ������� ������������). ���� ������� ������� ���� ������ ����������� ������� �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� �� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� �������� � ���������� ������������� ���� ��������� ���� ��������� ��������� ���������, ���� ���� ���������� ����� �� �������� ��������� �� �� ����� ������� ���������� ���������� ����� �����, ���� ���������� �� ������������ �����. �������� ��� � ��������� ��������� ����������� �� �� ��� ������������� ��������� ������� � ���������� ���������.
��������� �������������. ������ � ��������� �������������������, �� �������, �� ���������� �� �������� ������������������ ���������� ��������, �� ���� ������ ���������� ����-������������� �������. ���� ����� ������� ������������� ����� ��������� ���� �� �������������.
������� ������ ��� ����������� ������������
ó�������. �������� ��� ������ ���������� ���� �������� ������������ �����. ������������� �������� ���� ������������� � ������ � ������������� �������糺� �� ������ ������ � ������ � �������쳺�, ��������� ��� ����ﳿ ����������, �� ��� ���������� 䳺��, ��� ��������, ���� ��� �������, ��� � ������ �� ������ ����-�������� �������糺� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������ �����). ������� � ������� ������� ���������� ������������� ������糿, � ����� ������� � �������� �������� ����� ��� � ������������������� ��������������, � ���� ������� �������� ������������ ����� ���� ���������� �������� �������� ������� ��� ��������, �� ��� �������� ��������� ������� ������� �� ��� �������� ������������ ����������� ����, ������ �����, � ����� ����������� ���� � �������� ����. ��� ��������� ������糿 ������ �������� ��������� � ������������� ��������� �� � ��� ���������� ������ �������������� 0,9 % ������ ������� �����. ����������� �������� �� ������� �������� �� � ��������������� ��� ���������� ������� ���������� ������, ���� �������� ����� ������������ ���� ���������� �ᒺ�� ���������� ���� �� ��������� ������������ �����.
������ ����������� �� ���������� �������/����������� �����������. �������� ��� ��� ���������� � ���������� ������� � �������� ���������� ������� �� ��������� ������ � ����� �������� (���������� ������ ��� ����������� �����������).
��������� ����� �����. ��� �������� ������� ������������ (������ ��������� < 60 ��/��) ������������� ������������� ���� ��� ������� � ���������� ���������� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������� ��������� ���� ���� �� ��������� � ���� � �������� �������� ������� �������� ��� ������ � ���������� ����� ����� (���. ����� ������ �����). �� �� ������� �������� ��� � ������ ������ � �������� �������� �������� ������ ��� �������� ����� ����� ����������� ����� ������� �������� ��������� ���������� �������� � ���� �� ��������� � �������� ����. �� ���� ���������� ��� ������ � �������� ������������. �������� �������������� �������糿 ������ ����� ���������� ����� ������糿 �� ������� ������������. � ������ ������ � ����������� �������糺�, � ���� �� ������� �������� �� ���� �������� ��������������� �����������, ����������� ��������� �������� ���� �� ��������� ��������� ����, �������� �������� � ���������, �������� ���� ����������� ���������� ��������� � ���������. �� ���� ���������� ��� ������ � ��� �������� ���������� ����� �����.
�������� ������������. �� ������ �������� ��� ��� ��������� �� ���������, ���� ���������� � ������������ �������� �� ����������� � ������������� ������ ������, ���� � ��������� ��������. ������� ���������� ����� �������� ��������. ������, � ���� �� �� ������� �������� ��� ����������� ��������� ��� ������ ���������� ����� ��������� ������, ������ ��������� ������ �������� ��� �� �������� �������� ������� ���������� � �������� (���. ����� ������ �����).
����� ����������. �������� ��� ������ ����������� ���������� ���������������� ������� � ������ �������� ����, �� � ������������ ����� ���. �� � ��� �������� ���, ����������� ���� ��������� ����� ����������� ���� � ������ �������� ���� � �������糺�, �� � ������������ ����� ���, ��, �������, ����������� ������� ����� ����� � ����� ���� ����� ������.
������. ���������� ��� ���������� ����� �� ��� ������� �������� ���. ��� ������ � ��������������, �������� � ������������ ���� ����� ���������� ������. ������, ����������� �������� �������� ���, ������� ���� �������� ������������� ������� �����.
ճ������� ���������/��������. ��� ���������� �������� ��� ��� ��������� ������糿, �������� �� ��� ������������ ����������, ���� ���������� �� �������� ������������ �����, ������� �� ���� ��������� ��������� ����������� �� ���� ��������������� ���������� �����. ˳�������� ���� ��� ������� �� ���� ���� �� ���������� ���������. ���� ����������� �������� � ���������, �� ���� ���������� ���� ��� ���������, ���� ������� ����� ������������ ���������� �ᒺ�� ���������� ����.
ó�����볺��. � ������ ������ �� �� ������� �������� ���, � ���� ���� ������������, ����������� ��������� ���������� ���� � �������� ����. �������� ��� ������ ���������� ������볺��, ������� ���������� ���������� ������������. � ������ � ���������� ������ ����� ��� ����� �������� ���������. �� ������� ������ ���������� ������볺쳿 ��������: ������� ������������ ��� �������� ����� �����, �� ����� 70 ����, �������� �����, ������������ �����, ��� �� ����������, ������ ������� ������������, ����������� ������ �� ��������� ������������ � ��������������� ���������� (������������, ���������, ���������� ��� �������), � ��������� ���������, �� ������ ����, ��� ���������� ��� � ��볺�, ��� ������ ����� ��������� ������, �� ����������� ��������� ���������� ���� � �������� ���� (�������, ��-�����������, ����� ������ �� �����������/����������������), � �������� ���������� ������������ ��� ��������� ��������� �����������. ������������ �������� �������, �� ������ ����, �������������� �������� ��� �������� ��� � ��볺�, �������� � ������ �� ���������� ����� �����, ���� ��������� �� �������� ��������� ���� ���� � �������� ����. ó�����볺�� ���� ���������� ���������� ��������, ���� �������� ����쳿. �������, �� ������������ �������� ���, ��� � ���������� ������������� ������������ �������� � ��������� ��������� �����������, � ����� ��������� ��������� ��������� ���� ���� � �������� ���� �� ����� �����. ���� ��������� ������������ ������������ � ����-��� � �������������� ������� ��������� ��������, �� ��� ������������� � ���������� �� ����� ������������ ����� ���� � �������� ���� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� �� �������� �������, �� ��������� ��������� ��������������� ������ ��� ��������� ������, �������� �������� ������������ ����� ����쳿 �������� ������� ����� ����ﳿ ���������� ��� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� ������ ��� ����������� ���������
������� �� ����������� ������������ ��������� � ���� ������������ ����� �������� �� ����.
������� ������������. ����� ������� ���������� �������� ��� � ����������. � �������������� ���������������������� ��������� � ������ ������ �� �������� ������������ ������� ������� (����IV ������������� ����� NYHA) ��� ����������� ��������� ������� ������� �������� ������� ������ ���� ����� �������� �� ������������� ������� (���. ����� ���������������). ���������� ������, ��������� ��������, �������� ���������� � ���������� ������� �� �������� �������� ������������, ���� �� ���� ������ ���������� ����� �������� ���������������� ���� �� ���������� ������� � �����������.
�������� ������������. � ������ �� ���������� ����� ������ ����� ������������� ��������� � ����������, � �������� AUC � ������; ���������� ���� ��������� �� ��������. ���� �������� ���������� �������� ����������� � ��������� ��� �� � ���������� �� ��� ����� ��������, ��� � �� ��� ��������� ���. ������� � ���������� ����� ������ ������� ������� ���� ���� ��������� ���������� ���� ��� �� ��������� ���������.
������ ������� ���. ϳ��������� ���� ������� ������� ��� ������� � ���������� (���. ������ ��������������� � ������ ������������ �� ����).
������� ������������. ����� ������� �������� ����� ������������� � ��������� �����. ��������� ���������� ��������� � ����� ���� �� �������� �� ������� ������� ������������. �������� �� ���������� �� ��� �����.
������������ ���� ������������ ���������� ������ ������� ��
�����i��i ��������. �� ������ ���������� ������ ������� �������, ���� ������� � ��������� �������������� ���������, ��������� ����������� ������� �� ���������, ��������� �������� ������� �� ������������� ���� ����������.
�����䳿. ��������� ������������ ���, �������������� ��������� ������, �������� �������, �� ������ ����, ��� ���������� � ��������� ������� ������� �� �� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
������������ ���������� ������ ������� �� ������������� � ����� ��������.
������������ ���������� ������ ������� �� �� ������������� � ����� ��������� ������. � ��� ���������� ������������ ���������� ������ ��������� ������ ��� ���������.
��������
�����������. ������������ �������� ��� ������������� � ����� ��������. ������������ ������������� ������ ������������� ������ ��� ����������� �������� ��� �������� � ��������� �������� ����; ����� �� ����� ��������� �������� ��������� ����� ������. � ��� ���� ����������� �������� ���������� ��� ��������� �����������, �������, �� �������� ��������, ��� ��������� �� ������������ ��������������� ������� ������, �� ����� ����������� ������� ������������ � ����� ��������. ���� � ����� �������� ������������� ��������, �������� ���������� ��� ��� ������� ��������� �, ���� ��������, ������� ����� ��������� �������, ���������� ��� ������������ �������. ³����, �� ������ �������� ��� �� ��� �� � ��� ��������� �������� ���������� �� �������������� (��������� ����� �����, ���������, ����������� ���������� ������� ������� ������) �� �� ����������� ���������� (������� ������������, ���������� ��������, ������볺��). ���� � �������� ��� �������� � �� ��������� ��������, ������������� ������������� ���������� ������ ����� �� ������ ������ ���������������. �� ���������������, �� ����� � ����� �������� �������� �������� ���, ��� ����������� ��� ���������� ��������� � ������ ���������� ������糿.
��������. ������� ������������ ��������� �������� ������ ����������� �� ����. � ����������� �� �������� ��������� ����� �� ��������������� ������������ �� ��� �������� ������� ���. ������������ ���������� ������ � ����� �������� ������������� ����� � ��� ��������� ����������� ��������������� �������� � ���� ������������ �� ������ ����� ��� ������ �� �����.
��������� ������
�����������. �� ������������� ������������ ������������ � ����� ��������� ������ � ������ � ��������� �����. ϳ� ��� ��������� ������ ������ ���������� ������������� �������� �� ���� ���������� ������� �������, �������� �� ��� ��������� ��������������� ��� ������������ ���������.
��������. �������� ������� � ������ ������. ����, �������� ��������, ���������� �� ������������ ����� � ����������� � ������� 3�7 % � ������������ ��������� 15 % �� �������� ����� ����. ����� ��������� �� �������� ��������. ���� ���� �����������/���������� ��������� ������ ��� �����������/���������� �������� ���������� ��� ��������, ������ �� ����� ������� �� ��������� ������ ��� ������ � ������� �� �������� ���������� ��� �����.
�����������
�����������. ����� �� ������������� ������ ��� ����������� �������.
��������. ��� ������� ������ ���� � ������ ������������ ���������� � ������ ������, �� ��������� ����������� �������� ������. ����� ��� ���� ����������� ������ ��������� �� ����������� � �����������. ³����, �� � ��������� �� ����� ���� �������� ������ �� �� ����������� �����.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
���������� ���� ������ ���������� ������ ������� �� �� �������� �������� ������������� �������� �� ��������� � ������ ���������� �� ���������. �������� ���� ������ ��������� ��� ������� ����� �� �������� �������� ������������� �������� �� ��������� � ������ ����������. ������� ��������� ����� ���� � ��� ���������� �������������, ��������� ����, ��������, ������������ ��� ������. ������������� ���� ����������, �������� �� ������� ��������.
����� ������������ �� ����.
��� ������������ ������������.
�������� ��� ���������� 1 �������� �� ���� ����������, ������ ����� ����� �������� ��. �������� �� ������ �����.
���� ��� �������� ������������ ��� ������� ������ � ����������� ��������� ��� ������������, ������� ������������ �� ��������� ������������ �����. ����������� ������ ���� � 1 �������� ���������� ������ ������� �� 8 ��/10 �� �� ����.
���� ������ � ���� ������ ���. ����� ����������� �������������.
������ � ���������� ����� ����� �� ������ ������� ��� (���. ������ ����������� ������������� � ���������������).
��������� �������������� ��������� � ������ �� �������� ������������ �� � ������ ������� ���, ���� �� ��� �������� �������� ��������� ������ �������� ���� ��������� � ����.
������� �� ����� ���������� ������� � �������� ��������� ≥ 60 ��/�� �� �� ��� ���������� ������� �� �������� ��������� < 60 ��/��. ����� ������� ������������� ������������� ���� ���� ������� � ���������� ���������� ������ ������.
�� ����� ����� ������������ ��������� ��������� � ��������� ��� �������� ������ �� ������ ������� ���. ��� ������ ������� ��� �������������� ��������� ����� ���������, ��� ���������� ���� �������� � ����������.
����������� ��������� � ����� ���� �� �������� �� ������� ��������� ����� �����.
�������� �� ���������� �� ��� �����.
��������� ����� ������ (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������).
³����� ���������� ���� ��������� ��� ������ � ������ �� ������� ���������� ����� ������, ���� �������� ���� ������� ��������, ����������� ������ ��� � ��������� ��� (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������). ��� ������ ���������� ��������� �� ���������� ���� ���������� ������ ������� � ���������� ����� ������ �������� ������ �������� ���� ��������� � ������������. ���������� �������������� ��������� � ������ � ������ ���������� ����� ������ �� ���������. ������� � ���������� ����� ������ ������� ������� ������ ��������� ��� ����������� � ��������� ���, �� ��������� ���������.
ij��.
������� �� �� ������������� ���������� ���� ����� ��������� ��������� � ������ � ����� ������.
�������������.
��� ������� ������������� ���������� ������ ������� �� �� ������������. ��� ���� �������� ������������� ��������� � ����������.
��������: �� �������� ������ �����������, �� ������ ���� ������� ��� ���� ��������� �� ������� ����������� ����������� �� �������� ���������� ����������� ������䳿. ���������� ��� ��������, �������, ������� �������� �������� �� ��� � ��������� ��������. г��� ���������� ��� �������� �������������� ������� ������ �� ������� ������������� ���������, ���� ���� ����������� ������������ (����� 24�48 ����� ���� �������) � ����������� ������ �������� ������. ������������ ��������� ������ ���� ���� ��������� ������ (��������� �������������� ������) ��� �������� �����糿 �� ��������� ������.
˳�������: ������ �������� ��������, ���������� �������������� ���������, ������� ������� ��������������� ��������, ������� ������� ���������� ����� ����� �� ����������� �����, ������� ������ ��������������� ��������� � �������� ����� ������, � ������� �������� �������� �� �ᒺ��� ���������� ���� �� �������������.
����������� ���������������� ���� ���� �������� ��� ���������� ������ ����� �� ������������ �����, ���� ������ ��������������. �������������� �������� ������ ��������� ���� ��������� �������� ������� ������� �������� ������.
� ������ �������� � �������� ���������� ������. ���������� �� ������ ����������� ����������������, �� ������ ������������ ������ ����� 2 ������ ���� ������� 10 �� ��������� ����� �������� ������� ��������� � �������. � ���������� ��������� �������� �� ������� ����� ���������� � ������ ����, ���� �������� �� ����������.
��������� ��� ������������� ������������ � ���������. ��� ������������ �������� ��� ������ ��������� ��������, ������������� ���, ��������� ������������� �������, ������� ������������, �������������, ��������, ���������, ����������, �������������, ���������� �� ������.
��� ������������ ������������� �������������� �������� ������� ������� ����� 0,9 %. � ��� ���������� ������糿 ������ �������� ������ ��������������� ���������. ��� ���������� ��������� ���������� ����糿 � ������������ �� ��/��� ���������������� �������� �����������. ����������� ���� ���� ��������� � ���������� ��������� �� ��������� ��������� (���. ����� ����������� �������������). ��� ��������� ����� �� �������� ��������䳿 ������� �������������� �������� ���� �����. ��������� �������� ��������� �������� ��������� ������������, ���� ���������� ���������� �� ��������� � �������� ����.
����� �����.
����������� �������� ��������, ��� �� ������������ ��� �������� ����������� ������������ � ���������, �: �������, ���������, �������������, �������� ��� (�������� �� ������� ��������), ����������� ����� (��������), ���������, ��������� ���� (��������� ������), ���� � �����, �������, ���������, ��������, �������� (�� ������� � ��� ��������), �������, ������, ��� � �����, ������, ��������, ��������, ���� ����� �������, �����, �����, ������, �����, ���������, ������ ������� (������ ���������), ������ ����, �������� ������������, ������.
ϳ� ��� ������� ��������� ��/��� ���������������� ������������ ������������ � ��������� ������ ������������� ������������� ����� �����, �� ����������� ����� � ��������� ��������������� ������� ��������㳿 MedDRA �� ��������� �������� � ����� �������� ����������: ���� ����� (≥ 1/10); ����� (�� ≥ 1/100 �� < 1/10); ������� (�� > 1/1000 �� < 1/100); ���� (�� > 1/10000 �� < 1/1000); ���� ���� (< 1/10000); ������� ������� (�� ����� ��������� �� ������� ���������).
������ �� ����糿: ���� (������� � ��������; ���� ���� � �����������).
� ���� ���������� �������: ������� ����������� ������ �������������� ������� (������) (���� � �����������).
� ���� ������� ���� �� ��������� �������: ��������� (�������* � �����������); ���������/���������� (���� ���� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������������� ��� ����������� (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); �������������� (���� ���� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ��������������� ���������� ����� � ������ � ��������� ������������ �������-6-������������������ (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������).
� ���� ������ �������: ������������� (���� ���� � ��������; ������� � �����������).
� ���� ����� ������� � ����������: ��������� (�������* � �����������) (���. ������ ����������� ������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������); ������볺��, �� ����� ���� ����� ���������� ������ (�������* � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ��������� (�������* � �����������); ���������� (���� ���� � ��������).
� ���� ������: �������� (������� � ��������); ��������� ������� (��������� ����������) (������� � �������� �� �����������); ������� (������� � ��������, �������* � �����������); ��������� ��� (������� � �����������).
� ���� ������� �������: ��������� (�������� �� ������� ��������) (����� � ��������; �������* � �����������); ������������� (�������� �� ������� ��������) (����� � �������� �� �����������); �������� ��� (�������� �� ������� ��������) (����� � �������� �� �����������); ����������� ����� (��������) (������� � ��������; ����� � �����������); ������ (������� � ��������); �������� (������� � ��������); ��������� (������� � ��������; ����� � �����������); ������������ (������� � ��������; �������* � �����������); ���������� �������� (���� � ��������; ���� ���� � �����������); ��������� (���� ���� � ��������); ����������� ��������� (���� ���� � ��������); ���������������� ��䳿 ������ �������� �������� ��������� �������� ������������ ����� � ������ ����� �������� ������ (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������������ ������� (�������������� �������) (������� ������� � ��������).
� ���� ������ ����: ��������� ���� (����� � �������� �� �����������); ������ (����� � ��������).
� ���� ������ ����� �� �������������� �������: ���� � ����� (������� � ��������; ����� � �����������); ������� (����� � �����������).
� ���� �����: ��������� (����� � ��������; �������* � �����������); �������� (�������* � �����������); ���������� (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������� ������� ���� �������� �������� ��������� �������� ������������ ����� � ������ ����� �������� ������ (���� ���� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������ (� ���� ���� ����������, ���������� �������� �� �������� ����������) (������� � ��������; ���� ���� � �����������).
� ���� �����: �������� (����� � ��������); �������� (�� ������� � ��� ��������) (������� � ��������; ����� � �����������); �������� (����* � �����������); ������� (���� ���� � ��������; �������* � �����������); ������� ����� (������� ������� � �����������).
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������: ������� (����� � �������� �� �����������); ������ (������� � ��������; ����� � �����������); ����������� (������� � �����������); ����������� �������� (���� ���� � �����������).
� ���� ��������-��������� ������: ��������� ���� (���� ���� � ��������); ��� � ����� (����� � �������� �� �����������); ������ (����� � �������� �� �����������);� �������� (������� � ��������; ����� � �����������); �������� (����� � �������� �� �����������); ���� ����� ������� (����� � ��������); ������ � ��� (������� � �������� �� �����������); ����� (����� � �������� �� �����������); ����� (����� � �������� �� �����������); ���������� (���� ���� � �������� �� �����������); ������� (���� ���� � ��������).
� ���� ������������ �������: �������, ��������� (���� ���� � ��������); ����������� ��� ������������� ������� (���� ���� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ��������� ���� ��������� �������� (��������� ��������� ����������) (���� ���� � ��������).
� ���� ���� �� ������� ���������: ��������������� ������ ����� (���� ���� � ��������); ��������������� ������ �������, ������, ���, �������� ��������, �����, �������� ����� ��/��� ������ (���� ���� � ��������; ������� � �����������) (���. ����� ����������� �������������); ������������ ������� (���� ���� - �������� �� �����������); ������� (������� � ��������);� ������� (������� � ��������); ������������ ���� (������� � ��������); ��������� (������� � �������� �� �����������); ������ (������� � ��������; ����� � �����������); �����, ��������� (������� � ��������; ����� � �����������); ���������� (������� � �������� �� �����������) (���. ����� ����������� �������������); ����� ������������� (���� ���� � ��������; �������* � �����������); ������� (�������* � �����������); ��������� �������� ������� (���� � �����������); ������� ��������������� (���� ���� � ��������); ������������� �������� (���� ���� � ��������); ��������� ������������ ������� (������� ������� � ��������).
� ���� ������-������ ������� �� �������� �������: ������ ������� (������ ���������) (����� � ��������); �������� (������� � ��������; �������* � �����������); ����� (������� � ��������; �������* � �����������); ������ ���� (����� � �������� �� �����������); ��� � ���� (������� � ��������).
� ���� ����������� �������: ��������� ��������������, ������, �������� (����� ��������������) (������� � ��������); ������� ������������ (������� � �����������); ������ ������� ������������ (���� � �����������); �����/������ (����* � �����������).
� ���� ������������� ������� �� �������� �����: ���������� ��������� (������� � �������� �� �����������); ���������� (������� � ��������).
������� ������� �� ����� � ��� ��������: ������� (���� ����� � ��������); ���������� ������� (�������* � �����������); �������� ������������ (����� � ��������); ��� � ������ ���� (������� � ��������; �������* � �����������); ������ (����� � �������� �� �����������); ��� (������� � ��������); ���������� (������� � ��������; �������* � �����������); ��������� (�������* � �����������).
���������� ������������ ���������: ��������� ���� ���, ��������� ���� ��� (������� � ��������); ��������� ���� �������� � ���� (�������* � �����������); ��������� ���� ��������� � ���� (�������* � �����������); ��������� ���� ������� � ���� (���� � �����������); ��������� ���� ��������� �������� (���� � �����������); �������� ���� ���������� �� ����������� (���� ���� � �����������).
����������, ������� �� ����������� ��� ��������� ��������: ������ (�������* � �����������).
*������� ���� ����������� �� ������ ���������� ���������� ��� ����� �����, ������� � ��� ������� ���������.
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������ ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� ���� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua.
����� ����������.
2 ����.
����� ���������.
�������� ��� ���������� �� ���� 30 �C � ���������� �������.
�������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
�� 10 �������� � ������. �� 3 ������� � ���� � �������.
�������� �������.
�� ��������.
��������.
��� ��� �̲���ղ̻.
��������� ��� �������� ����� ��� ����������� ���������� ������ �� ������ ����� ������� �������������� ��� ��� �̲���ղ̻ �� ����� ��������: +38(050) 309-83-54 (���������) ��� �� ����������: https://microkhim.com.ua/farmakonaglyad/
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
������, 93400, ��������� ���., �. Ѻ����������, ���. ����������, ���. 24-�.