ЄВРОФЕБ – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 80 мг; по 14 таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
�������
(EUROFEB)
�����:
���� ��������: �����������;
1 ��������, ������ �������� ���������, ������ ������������ 80 �� ��� 120 ��;
������� ��������: �������� ��������������; �������, ���������; ����� �������������; ��������������������; ����� �������������; ������� ��������; ������ ������ �������� ���������; ����� �������;
������� ��������: ���������� ����� (� 1203), ������ ������ (� 171), ��������������� (�������� 3350) (E 1521), ����� (� 553b), ����� ����� ������ (� 172).
˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������: ��������, ����� �������� ���������, �������� �����, ��������, �� ����-������� �� ������� �������, � ����������� �80� ��� �120� �� ������ ��� �� � ������� ��������� �� ������ ���.
������������������� �����. ������ ��� �������� �������. ������, �� ���������� ��������� ������ �������. ��� ��� �04� �03.
������������ ����������
��������������
������� 䳿
������ ������� � ������� ��������� ���������� ������ � ������ � ����������� �� ��� ���� �����: ���������� → ������� → ������ �������. ��������������� � ������������ ���� ����� � �����. ����������� � ������� 2-����������, ������������ �� ����� �������� � ���������� ���������� ������ ������� � �������� ���� ������ ������������ ���������� ���������������. ����������� � �� �������� � ����������� ����������� ������� ��������������� (NP-SIXO), ���� ʳ (��������� ����������) in vitro ��������� ����� 1 ��������. ���� ��������, �� ����������� ������� ���� ������� ��������� �� ��������, ��� � ��������� ����� ���������������. � ������������� ������������ ����������� �� ������� ��� ��������, �� ������ ������ � ��������� ������ ��� ��������, ����� �� ��������������, ��������������������������������������, �����������������������������, �������������������������������� ��� �������������������������.
������ ����������� �� �������
�������
����������� ������������ ���� ����������� � ��� 3 ����� �������� ��������� (��� ������ ���������� APEX � FACT � ��������� ���������� CONFIRMS, ������ �����), �� �������� 4101 ������ �� ���������쳺� � ��������. � ������� � ��� �������� ��������� ���� 3 ����������� ���� ��������� �������� ����������� ����������� ������ ������� � ���������� �� �� ��������� ��� �������� � ������������. ��������� ������� ������ ����������� � ����������� APEX � FACT ���� ������ ������, � ���� �������� ������� ����� ����� ����������� ������ ������� � �������� ���� �� ������������ 6,0 ��/�� (357 ������/�). � ����������� ��������� CONFIRMS ���� 3, ���������� ����� ����� ������� ���� ����� ������� ������������, ��������� ������� ������ ����������� ���� ������ ������, � ���� ����������� ������ ������� � �������� ���� �� ������������ 6,0 ��/�� �� ������ ���������� �����. � � ���������� �� �������� ������, �� ��������� ������������� ������ (���. ����� ����������� �������������).
���������� APEX. ���������� ����������� ������������ � ��������� ������� �� ����������� ���� 3 (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat, APEX) ���� ������������� �������� �����, ��������������� ��������� 28 �����. ������ ���� ������������ 1072 ������: ������� (n=134), ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� (n=267), ����������� 120 �� 1 ��� �� ���� (n=269), ����������� 240 �� 1 ��� �� ���� (n=134) ��� ���������� (300 �� 1 ��� �� ���� (n=258) ��� ������ �� ���������� ������������ ����������� ��������� ≤ 1,5 ��/�� ��� 100 �� 1 ��� �� ���� (n=10) ��� ������ �� ���������� ������������ ����������� ��������� > 1,5 ��/�� � ≤ 2,0 ��/��). ��� ����� ������� ����������� ���������� � ��� 240 �� (� 2 ���� ���� ����������� ������������� ����).
���������� APEX �������� ����������� ��������� �������� ���� ������ �������� ���������� ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� � ����������� 120 �� 1 ��� �� ���� �������� � ������������ � �������� ��� 300 �� (n = 258)/100 �� (n=10) � �������� ����������� ���������� ������ ������� ����� 6 ��/�� (357 ������/�) (���. ����. 1 � ���. 1).
���������� FACT. ���������� ����������� ������������ � ����������-��������� (The Febuxostat Allopurinol Controlled Trial, FACT) ���� 3 ���� ������������� �������� �����, ��������������� ��������� 52 ����. ������ ���� ������������ 760 ������: ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� (n = 256), ����������� 120 �� 1 ��� �� ���� (n = 251) �� ���������� 300 �� 1 ��� �� ���� (n = 253).
���������� FACT �������� ����������� ��������� �������� ���� ������ � ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� � ����������� 120 �� 1 ��� �� ���� � �������� � ������������ � �������� ��� 300 �� � �������� � ������� ����������� ���������� ������ ������� ����� 6 ��/�� (357 ������/�).
� ������ 1 ������������ ���������� ����� �������� ������ ����� �����������.
������� 1
������ ������ �� ����������� ������ ������� � �������� ���� < 6,0 ��/��
(357 ������/�) �� ��� ����� ������� ��������� �����
|
���������� |
����������� 80 �� 1 ��� �� ���� |
����������� 120 �� 1 ��� �� ���� |
���������� 300/100 �� 1 ��� �� ���� 1 |
|
APEX (28 �����) |
48 % * (n=262) |
65 % *, # (n=269) |
22 % (n=268) |
|
FACT (52 ����) |
53 %* (n=255) |
62 %* (n=250) |
21 % (n=251) |
|
�ᒺ���� ���������� |
51 %* (n=517) |
63 %*, # (n=519) |
22 % (n=519) |
|
1 ���������� � ������, �� ���������� 100 �� 1 ��� �� ���� (n = 10: ������ � ���������� ������������ ����������� ��������� > 1,5 ��/�� � ≤ 2,0 ��/��) ��� 300 �� 1 ��� �� ���� (n=509), � ������ ������ ���� �ᒺ����. * p < 0,001 �������� � ������������, # p < 0,001 �������� � ����� 80 ��. |
��� ����������� ������������ ��������� ����������� ���������� ������ ������� ���� ������� �� ������������ �����. ��������� ���������� ������ ������� � �������� ���� �� < 6,0 ��/�� (357 ������/�) ����������� ��� �� ������� ���� ���������� � ���������� ����� �������� ��������. �� ���. 1 �������� ������ ���������� ������ ������� � �������� ���� ������� �� ���� ��� ����� ������������ ����� �������� � ���� �������� ����������� ���� 3.
������� 1
������ ���������� ������ ������� � �������� ���� �� ������ �ᒺ������ ������� ��������� (���� 3)
�������: 509 ������ ���������� ���������� � ��� 300 �� 1 ��� �� ����; 10 ������ �� ������������ ����������� ��������� > 1,5 ��/�� � < 2,0 ��/�� ���������� ���������� � ��� 100 �� 1 ��� �� ���� (10 �� 268 ������ � ��������� APEX). ����������� � ��� 240 �� ���������� ��� ����� ������� ��� ���, �� � 2 ���� ������������ ����������� �������������.
���������� CONFIRMS. ���������� CONFIRMS ���� ������������� �������������� ����������� ���� 3 ��������� 26 �����, ��� ��������� ��� ����� ������� �� ����������� ������������ � ����� 40 �� � 80 �� �������� � ������������ � ����� 300 �� � 200 �� ��� ������ �� �������� � ���������쳺�. ������ ���� ������������ 2269 ������: ����������� 40 �� 1 ��� �� ���� (n=757), ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� (n=756) �� ���������� 300/200 �� 1 ��� �� ���� (n=756). ���������� 65 % ������ ���� ��������� ����� ����� �� ������� �� �������� ������� (�� �������� ��������� 30�89 ��/��). ����������� ������ ������� ���� ����������� �������� 26 �����.
������ ������ �� ����������� ������ ������� � �������� ���� < 6,0 ��/�� (357 ������/�) � ������� ���� ��������� 45 % ��� ������������ 40 ��, 67 % � ��� ������������ 80 �� � 42 % � ��� ����������� 300/200 �� ��������.
�������� ������ ����� � ������ ������ �� ����������� ����� �����
� ��������� APEX �������� ����������� ������������ ��������� � ������ 40 ������ �� ����������� ����� ����� (����� � ���������� ������������ ����������� ��������� > 1,5 ��/�� � ≤ 2,0 ��/��). ����� �������, ������������� � ����� �����������, ���� ��������� ���������� �� 100 �� 1 ��� �� ����. �������� ������ ����� ����������� ���� ��������� � ���� � ������������� � 44 % ������ (80 �� 1 ��� �� ����), 45 % (120 �� 1 ��� �� ����) �
60 % (240 �� 1 ��� �� ����) �������� � 0 % � ������ ����������� 100 �� 1 ��� �� ���� � �������.
��� ����� ������ �������� ���������� � ������� ����������� ���������� ������ ������� � �������� � �������� ����������� ��������� �� ���� ��������� �� �������������� ����� ����� (58 % � ���� � ���������� ������ ����� � 55 % � ���� � ������� ����������� ����� �����).
������������� �����, ���������� � ������ ������ �� �������� � ����������� ����� ����� �� ��������� ���������� CONFIRMS, �������, �� ����������� ��� ������ �����������: ����� ������ ������� � �������� ���� ���������� �� ���� < 6,0 ��/�� �������� � ����� ��� ����������� ����������� 300 ��/200 �� � ������ �� �������� � ����������� ����� ����� �� ������� �� ���������� ������� ������� (65 % ��������������).
�������� ������ ����� � ������ ������ �� ������������ ����������� ������ ������� ≥ 10 ��/��
��������� ����������� ����������� ������ ������� ≥ 10 ��/�� ����������� ��������� � 40 % ������ (��������� ���������� APEX � FACT). ����� ��� ������ �������� ������ ����� ����������� (����������� ����������� ������ ������� < 6,0 ��/�� � ������
3 �����) ���� ��������� � ������ �� ������������� � 41 % ������ (80 �� 1 ��� �� ����), � 48 % ������ (120 �� 1 ��� �� ����) � � 66 % ������ (240 �� 1 ��� �� ����) �������� � 9 % � ���� ����������� 300 ��/100 �� 1 ��� �� ���� � 0 % � ���� �������.
�� ������ ���������� CONFIRMS, ������ ������, �� ������� �������� ������ ����� ����������� (����������� ����������� ������ ������� < 6,0 ��/�� � ������� ����), � ���� ������ � ���������� ������������ ����������� ������ ������� ≥ 10 ��/��, �� ���������� ����������� 40 �� 1 ��� �� ����, ��������� �������� 27 % (66/249), ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� 49 % (125/254) � ���������� 300 ��/200 �� 1 ��� �� ���� 31 % (72/230).
����� ����������: ������� ������, �� ���������� ����ﳿ ������ �������
���������� APEX. �������� 8-��������� �������������� ������ ������ � ������������ ����� ������������ 120 �� (36 %), �� ����������� ����ﳿ ������ �������, ������������ � ��������, �� ������������� ����������� 80 �� (28 %), ���������� 300 �� (23 %) �� ������� (20 %). ������� ������ ���� ����� ���� �������������� ������ � � ����� ��������� �����������. ³� 46 �� 55 % ������ ��������� �������� ������ ������� � 8 ����� � �
28 �����. ������ �������, �� ������� �������� ������� 4-� ����� ����������� (24�
28 �����), ������������� � 15 % ������ (����������� 80, 120 ��), 14 % ������ (���������� 300 ��) � 20 % ������ (�������).
���������� FACT. �������� 8-��������� �������������� ������ ������ � ������������ ����� ������������ 120 �� (36 %), �� ����������� ����ﳿ ������ �������, ������������ � �������� ���� ������������� ����, �� ������������� ����������� 80 �� (22 %) �� ���������� 300 �� (21 %). ϳ��� 8-��������� �������������� ������ ������� ������ ���������� � � ����� ��������� ��������� (64 % � 70 % ������, �� ���������� �������� � ������� ������ ������� � 8�52 �����). ������ ������� �������� ������� 4-� ����� ����������� (49�52 ����) ������������� � 6�8 % ������ (����������� 80 ��, 120 ��) � �
11 % ������ (���������� 300 ��).
������ ������, �� ����������� �������� ���������� ������� (���������� APEX � FACT), ���� ������ � ������, �� ������� ����������� ������ ������� � �������� ���� ���� �������� ������������ �� < 6,0 ��/��, < 5,0 ��/�� ��� < 4,0 ��/�� �������� � �������, � ���� ������� ����� ������ ������� �������� ≥ 6,0 ��/�� � ������ 32 ���� �������� (� 20�
24 ����� �� 49�52 �������).
ϳ� ��� ���������� CONFIRMS ������ ������, �� ����������� �������� ������ ������� (1 ���� ���� 6 �����), ��������� 31 % � 25 % � ������, �� ���������� �������� ����������� 80 �� � ����������. ³��������� � ����������� ������, �� ����������� �������� ������ �������, �� �������, �� ������������� ����������� 80 �� � 40 ��, �� �����������.
������������ �������� ������ ����������
���������� EXCEL (C02-021). ���������� EXCEL ���� �������� �������� ��������������� �������������, ���������� ����������-�������������� ����������� ������� ���� 3, ��� ����������� ��� ����� ������� � ������ ������, �� ������� ������ ���������� ���� 3 (APEX ��� FACT). ������ � ���������� ���� �������� 1086 ������: ����������� 80 �� 1 ��� �� ���� (n=649), ����������� 120 �� 1 ��� �� ���� (n=292) �� ���������� 300/100 �� 1 ��� �� ���� (n=145). ��������� ��� 69 % ������ ������� ����ﳿ ��� ���������� ����������� ���������� �������� �� ���� �������. ������, ��� ����������� ���������� ������ ������� � ���� ��� ����������� ����������� ��������� ��������� > 6,0 ��/��, ���� �������� � ����������.
� ����������� ���������� ������ ������� � ������ ���� �� �������� (���������, �
91 % � 93 % ������, �� �������� ������������� ����������� � ����� �������� 80 �� �
120 ��, ��� ����������� ���������� ������ ������� ��������� < 6,0 ��/�� �� 36-�� ����).
�� ������ ��������� ������������� � ���� �� 4 % ������, �� ����������� �������� ������, ��������� ��������� ������� ������ ������� �� 16�24 ���� � 30�36 ���� (����� ���� �� � 96 % ������ ���������� � ������� ������ �������).
� 46 % � 38 % ������, �� ���������� ��������� �������� �������� ������������� �������� � ��� 80 ��� 120 �� 1 ��� �� ����, ������������� ����� ��������� ���������� ������������ ������ �� ������� �� ���������� �����.
���������� FOCUS (TMX-01-005) ���� ��������� �������� ��������������� ���������� ����������� ������� ���� 2, �� ����������� � ������ ������, �� �������� 4-�������� ������ ������������ � �������� ����� ���������� � ����������� TMX-00-004. ���������� �������� 116 ������, �� ���������� �������� ����������� 80 �� 1 ��� �� ����. ��� 62 % ������ ��� �������� ���� ����������� ���������� ������ ������� ����� 6,0 ��/�� ������� ���� �� ���� �������, � 38 % ������ ����������� ������ ���� ��� ���������� ��������� �������� ����������.
������ ������ �� ����� ����������� ���������� ������ ������� ����� 6,0 ��/�� (357 ������/�) �� ������ ���������� ����� ��������� ����� 80 % (81�100 %) ��� ����� � ���� �� ����� ������������.
� ��� 3 ������� ��������� � ������, �� ���������� �����������, ������������� ������� ���� ��������� ��������� (5,0 %). ������� ����� ��� ���� ����� � ����� ��� ����������� ����������� (4,2 %) (���. ����� ����������� �������������). � �������������� �������� ���������� ����������� � ������, �� ���������� ����������� (5,5 %) ��� ���������� (5,8 %) �������� ��������� ����, ����������� ��������� ���� ��� (> 5,5 ����/��) (���. ����� ����������� �������������).
ϳ������������ ������������ ����������
���������� CARES ������ ����� �������������� ������������ ������� ���� ���������� ��������� ����� �����������, �� ��� ����� ���������� ���������� �������-�������� ����������� ��� ����������� ������������ �� ����������� � ������ � �������� �� ��������� �������-��������� �������������� � �������, ��������� ������� �������, ����������� � ������� ���������� ��������䳿, ��������� ��������� ��� ����������� ��������������, �������, ����������� � ������� ����������� ������� �����, ������������ ������������ ����� ��� �������� ����� � �������� ����������� ��� ������������. ��� ���������� ���� sUA ����� 6 ��/�� ���� ������������ ��������� �
40 �� �� 80 �� (��������� �� ����� �����), � ���� ����������� ��������� � ������ 100 �� � 300 �� 600 �� ��� ������ �� ���������� ������ ����� �� �������� ������������ ������� ������� �� � 200 �� 400 �� ��� ������ �� �������� ������������ �������� ������� �������.
��������� ������� ������ � ��������� CARES ��� ��� ����� ����� MACE (������ ����� �������-������ �����), �������� ������������ �������� �������, ������������ ��������, ���������� ������� �� �������-�������� �������� �� ���������� ��������䳿 � ����������� ���������� ���������������.
ʳ���� ��������� (������� �� �������) ���������� �������� �� ������ �������� �� �������� (���), ��������� ��� ���'����, �� ���� ����������� �� �������� �������� ���� ���� ��������� � ��� ��������� ������ ����������.
������� 56,6 % ������ ��������� ������ �������� ����������, � 45 % ������ ��������� �� �� ����� ����������.
�������, 6190 ������ ����������� �� �������������� �������� 32 �����, ������� ��������� ������ ��������� 728 ��� ��� ������ ����� ������������ (n=3098) �� 719 ��� ��� ������ ����� ����������� (n=3092).
�������� ������ ����� MACE ������������� � ����������� ����������� � ������ �������� ������������� �� ������������ (10,8 % ����� 10,4 % ������ ��������; ������������ ������ [HR] 1,03; ����������� ��������� 95 % ������� �������� [CI]
0,89�1,21).
��� ����� ������� ���������� MACE ������� ���������� �� �������-�������� �������� ���� ����� � ���� ������������, �� ����������� (4,3 % ����� 3,2 % ������; ��� 1,34; 95 % IJ 1,03�1,73). ������� ����� ���� MACE ���� ����� � ������ ������������ �� �����������, ����� ������������ �������� ������� (3,6 % ����� 3,8 % ������; ��� 0,93; 95 % IJ 0,72�1,21), ������������ �������� (2,3 % ����� 2,3 % ������; ��� 1,01; 95 % IJ 0,73�1,41) �� �������� �������������� ����� ���������� ���������� (1,6 % ����� 1,8 % ������; ��� 0,86; 95 % IJ 0,59�1,26).
������� ���������� � ��� ������ ����� ���� ����� � ���� ������������, �� ����������� (7,8 % ����� 6,4 % ������; ��� 1,22; 95 % IJ 1,01�1,47), �� � ��������� ������������� ���� ������� ����� ���������� �� �������-�������� �������� � �� ���� (���. ����� ����������� �������������).
����� �������� ���������� � ������� ������� ������������, ���������� � ������� ����쳿, �� �� �������� �� ���쳺�, ��������� ���������������� ������, � ���������� � ������� ��������� �������� ������ ���� ����������� ��� ������������ �� �����������.
���������� FAST����� ������������� ������������� �������� ����������� � ����������� ������ �����, ������� ���������� ������ ������� ������������ � ����������� ��� �������-������� ������� � ������ � �������� ���������쳺� (� ������, ���� ���������� ����� ��� ��������) � ��������� ������ �������-�������� ����������� (���) (������������ ���� �� 60 ���� � �������� � ����� ����� �������� ����������).�������, �� ��������� �������� ��������� � ����������,����������� �������� ������������ �� ��������� �, ���� ���� �������, �� ���������� ���� � ������������������������, ����������� ����������� ��������������� ��� (EULAR) � ����������� ����� ���������. �������� ��������� ���� ������������ ����������� ������ � ����� ����������� ���������� ������ ������� (sUA) < 0,36 �����/� (< 6 ��/��) ��� ������, �� ���������� ����������� ��������� ���� ��������������� ��������� ���� �����������, ���� ����������� � ����������� 1:1 ��� ��������� �������� ��� �������������, ��� ������������. ��������� ������� ������ ���������� FAST ��� ��� �� ������� �������� ����-������䳿, �� ������� �� ��������������� ����� Antiplatelet Trialists� Collaborative (����), � ���� ����:
- ����������� � ������� ������������ �������� ��������(��) / �������������������� ���������(���) � ���������� ������ �� ���������;
- ����������� �������;
- ��������� ������� � ��������� �������-��������� �����������.
��������� ����� ����������� �� �����, �� ���������� ��� ������, ������������� ��������.
� ����� ���� ����������� 6128 ������, � ���� 3063 ���������� ��������������
3065 -�����������.
� ���������� ����� ����� ������, �� ���������� ��������, ����������� �� ���������� ����������� �� �������� ���������� �������� ������ �����, ��� ������������� �
172 ������ (1,72/100 ������-����) � ���� ������������ �������� � 241 ������� (2,05/100 ������-����) � ���� �����������, � ������������ ���������� ������ [��]
0,85 (95 %, IJ: 0,70, 1,03), � ˂0,001. ����� ����� ������, �� ���������� ��������, ��� �������� ������ ����� � ������ ������ � ��, ��������� ��� ��� � ������� �� ��������������� ������ ����� �� ������� ��������: 635 (9,5 %) ������ � ������ � ���� ������������ � 83 (11,8 %) ������ � ������ � ���� �����������; ����������� ��������� ������ [��] 1,02 (95 % IJ: 0,74-1.42); � = 0,202.
˳������� ������������� �� ���� ��������� � ���������� ���������� �� ��� ��� � ����� ������ �� � �����, ��� � � ������ ������ � ��, ��������� ��� ��� � �������. �������, � ���� ������������ ���� ����� ��������� ������� (62 ��������� ������� �� ��� �
108 ��������� ������� � ������������), �� � ���� ����������� (82 ��������� ������� �� ��� � 174 ��������� ������� � ����� ������).
��� ������� ������������� ������������� ����� �������� ���� ������ ������� ���������� ��������� ������������.
������� ����� ������� (���)
����������� �� ������� ������������ ������������ ��� ����������� � �������� ��� ��� �������� � ��������� FLORENCE (FLO-01). ����������� ��������������� �������� � ������ �� ���� �������� ���� ����� �������� � ������������.
FLORENCE ������ ����� ������������ (1:1), ������� ���� ������ ���������� ���� III, ��������� ��� ��������� ����������� � �������� 120 �� 1 ��� �� ���� � ����������� � �������� 200�600 �� �� ���� (������� ������ ���� �����������) [� ���������� ���������]: 349,7 � 112,90 ��) � ������ �������� ���������� ������ ������� � �������� ����. ������ ������ ������ ���� ���� ����������� ��� �������� ������������ ��� �� ���� ������� �� �����������. ������� ����� ����� ������ ����� ����� �� ������ ���������� ������ ������� � �������� ���� (AUC sUA1-8) � ���� ���� ��������� � �������� ���� (sC), � ������� �� ������� ���� �����.
�� ���������� ���� �������� 346 ������ �� �������������� ���������� ���������������, �� ���������� ��������� � ���� �������/������� ������ ������ �������� ���. ������ �������� AUC sUA1-8 (�� × �/��) ���� ������ ������ ��� ������ ������������ (514,0 � 225,71 �������� �� 708,0 � 234,42; ������ ��������� �������� ��� �����: -196,794 [95 % �������� ���������: -238,600; -154,988]; p < 0,0001). ��� ����, ������� ������������ ����� ������ ������� ��� ������ ������ ��� ����������� ������������, ��������� � ������ 24 ����� �������� � � ����-���� ��������� ������ ����. ����������� �������� ���������� �� ������� ������ ������������� ��������� (%) �� ������������� � ������������ �� ���� (-0,83 � 26,98 �������� � -4,92 � 16,70 ��������; ������ ��������� �������� ��� �����: 4,0970 [95 % �������� ���������: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). � ����������� ��������� ������� �����, ����������� �������� ���������� �� �������� �������� ����������� ������������� ��� �� ���� (8,1 % � 9,2 % ��� ������������ � ����������� ��������; �������� �����: 0,875 [95 % �������� ���������: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488) � ����� �������� ������� ������� �� ���� (1,7 % � 1,2 % ��� ������������ � ����������� ��������; �������� �����: 0,994 [95 % �������� ���������: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). ������� ��� ����� � ��������, �� ������� �� ��� ��������, � ����� ������� ������ ��������� 67,6 % �������� � 64,7 % � 6,4 % �������� � 6,4 % ��� ������������ � ����������� ��������. � ��������� FLORENCE ����������� ��������������� �������� � ������ �� ���� �������� ���� ������ ������� � �������� ���� �������� � ������������. ��� ���� ��������� ������������ � ����������� �� ����� ��� ������. ����������� �� ������� ������������ ������������ �� ���� ���������� ��� ������ �� ������� ������ ���, ��������� ������, � ���� ��� ���� ����ﳿ ��� �������� ����� �� ����.
��������������
� �������� ����������� ����������� ����������� � ����� ���� (�max) �� ����� �� ������ (AUC) ������������ ���������� ��� ���� ������������ �� �������������� ������������ ������������ � ����� �� 10 �� 120 ��. ��� ����� �� 120 �� 300 �� ��������� AUC ���� ������, �� ���������� ���. ��� ����������� ��� 10�240 �� ���� 24 ������ ����������� ������������ �� �����������. �������������� ������� ����������� ����� ������������� (t1/2) ������������ �������� ��������� 5�8 �����. ��� ���������� ����������� ����� ��������������/�������������� �� ������, ���������� � ������ 211 ������ �� ���������쳺� � ��������, �� ������������� ����������� � ����� 40�240 �� 1 ��� �� ����. � ����� ������� �������� ���������������� ��������� ���������� ����� � �������� �����������, ��, ����, � ������� ������� ��� ����� ��������������/�������������� ��������� � ������ �� ��������.
������������. ����������� ������ (tmax (��� ���������� ����������� ����������)
1,0�1,5 ������) � ����� (�������� 84 %) �����������. ��� ������������ �� �������������� ����������� ������������ ���������� � ����� 80 �� ��� 120 �� 1 ��� �� ���� �max �������� ��������� 2,8�3,2 ���/�� �� 5,0�5,3 ���/��. ��������� ������������ �������� ������������ �� ����������. ��� �������������� ����������� � ��� 80 �� 1 ��� �� ���� ��� ��� ������������ ����������� � ��� 120 �� � ������� � ������ ���� �max ������������ ��
49 % �� 38 %, � AUC � �� 18 % �� 16 % ��������. ����� �� �� ���������������� ������ ��������� ������ ������� ��������� ���� ������ ������� � �������� ���� (��� �������������� ����������� � ��� 80 ��). ���� ����������� ����� ������������� ��������� �� �������� ��.
�������. �������������� �ᒺ� �������� � ����������� ���� (Vss/F) ��� ������������ ��������� �� 29 �� 75 � ���� ������������ ������������ � ��� 10�300 ��. ������ ���������� ������������ � ������ ������ ���� (�������� ����� � ���������) ��������� 99,2 % � �� ��������� ��� �������� ���� � 80 �� 120 ��. ��� �������� ��������� ������������ ������ ���������� � ������ ������ ���� ���������� �� 82 �� 91 %.
���������. ����������� ������� ������������� ������ ������� � ������ ���������������������������������� (���-��������������������) �� ��������� � ������ �������� ������� ��������� � 450 (CYP). ������ ������������� 4 ������������� �������� ������������ ��������� ������������, 3 � ��� ���� ������� � ����� ���� ������. ���������� in vitro �� ��������� ������ ������ ���������, �� � ������� ��������� ����������� ��������� �� 䳺� CYP1�1, CYP1�2, CYP2�8 ��� CYP2�9, ��� �� ������������ ��������� ����������� �������� ����� �� 䳺� ���-�������������������� 1�1, 1�8 �� 1�9.
���������. ����������� ���������� � �������� ����� ������ �� �������. ϳ��� ������������ ������������ 14�-������������ � ��� 80 �� ��������� 49 % ���������� �� ����� � ������ ���������� ������������ (3 %), �������������� ���� �������� (30 %), ������ ��������� ��������� �� �� �������� (13 %) �� ����� �������� ��������� (3 %). ��� ������� �������, ��������� 45 % ���� ���������� � ����� � ������ ���������� ������������
(12 %), �������������� ���� �������� (1 %), ������ ��������� ��������� �� �� �������� (25 %) �� ����� �������� ��������� (7 %).
������� ������������
��� �������������� ����������� ������������ � ��� 80 �� �� ���� ��������� ��� �max ������������ � ������ � ������, ������� ��� ������ �������� ������������ �������� � �������� � ���������� ������ �����. ������� �������� AUC ������������ ������������ ��������� � 1,8 ����: �� 7,5 ��� × ������/�� � ������ � ���������� ������ ����� �� 13,2 ��� × ������/�� � ������ � ������ �������� ������������. Cmax �� AUC �������� ��������� ������������ � 2 � 4 ���� ��������. ����� ������� �� �������� ������������ ������� ��� �������� ������� ������� ���� ���������� ������ �� �������.
�������� ������������
��� �������������� ����������� ������������ � ��� 80 �� �� ���� ��������� ������� ��� �max �� AUC ������������ � ���� ��������� � ������ � ������ (���� � �� ������ ������ϒ�) �� ������� (���� � �� ������ ������ϒ�) ��������� ������������ �������� � �������� � ���������� ������ ������. ���������� ���������� ������ � ������ � ������ ��������� ������������ (���� � �� ������ ������ϒ�) �� ���������.
³�
��� �������������� ������������ ����������� ������������ �� ���� ��������� ������� ��� AUC ������������ �� ���� ��������� � ������ ������� ��� �������� � �������� ��������� �������������.
�����
��� �������������� ������������ ����������� ������������ �max �� AUC ������������ � ���� ���� �� 24 % �� 12 % ������ ��������, �� � �������. ����� �max �� AUC, ���������� �� ����� ���, ���� ���� ��� ���� ����, ���� ���� ���� ������������ ������� �� ���� �� �������.
����� ��������������
���������
������� � ��� 80 �� �� 120 ��
˳������� ������� ���������쳿 ��� �������������, �� ��������������� ����������� �������� �����, � ���� ���� ��� �������� ������ ��/��� ������������ ������� � ����� ��� �� � �������.
������� � ��� 120 ��
˳������� �� ����������� ���������쳿 � �������� ������, �� ��������� �������ﳿ � ������� ������������� ��������� ������������ � ������� ��� ������� ������� �������� ����� ������� (���).
������� ��������� �������� �������.
��������������
���������� �� ������� �������� ��� �� ����-��� ���� �������� �������� ���������, ��������� � ����� ������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������
�������������/���������
³������� �� �������� �� 䳿 ����������� ������� ���������������, ���� ������ ������������ �� �������������. ���������� ��������������� ���� ���������� �� ��������� ���������� ���� ��������� � ����� ����, �� ���� ���������� 쳺���������� ������. � ��� ����������� �������� ������������ ���� ��������������/���������� ��� �������� �� 20 % ��� ����� �� ����� ���������� ���� (���. ����� ����������� �������������). ����������� ������������� ������ ����, ��� ���������� �� ���������� �� ���������� ����� ��������� ����� �� �����, ���� ����������� ������������ �������� ���������� �����䳿 ��������� ������ � �������� �����������, �� ���������� ��������� 100 �� ������ �� ������� ���� ���������� (25 ��) � ������� � ������������� (40 ���
120 ��). ���������� �����䳿 ������������ �� ��� ������������ �������ﳿ �� ���������. � ������ �������� ���������� ������� �� ��� � ��������� �������� �������ﳿ ����������� ����������� � ��� 120 ��, ��������� ������������ �������. ����� �� ��� ����� ���������� �����䳿 ��������� ����������������� �������� � ��������� �������������������� �� �����������. ���� ��������� �����䳿 � ����-����� �������������� �����������, �� ������ �������������, ��������� �� �����.
�����������/��������� CYP2C8
����������� � ������� ��������� CYP2C8 in vitro. � ������ ���������� � �������� ����������� ���������� ������������ 120 �� ������������ 1 ��� �� ���� �� ���������� ���������� �������� ���� ������������ 4 �� �� �������� �� �������������� ������������ � ���� ��������� N-��������������������, �� ���������, �� ����������� �� ������� ������� CYP2C8 in vivo. ����� �����, ��������� �������� ������������ � ������������ ��� ����� ��������� CYP2C8 �� ������ ������ ���� ��� ��� ���������.
������
��������� ���������� �����䳿 ������������ � ������ �������� ����������� ��� ����� ������ ���������� ��������������� �� ��������� ���� ������� � ���������� ����, �� ������������� � ������ ���������� ���������������. ���������� ���������� ��������, �� ��� ����������� ����������� ������������ � ��� 80 �� �� ������� � ��� 400 �� �� ���� ������ ���������������� ������� ��� ������ �� ������� �������. ����� �����, ����������� � ��� 80 �� ����� ������������� ��������� �� �������� ��� ��������� �����������. ����� ���� ���� ������������ 120 �� ����.
��������� �� ��� �������� �����������
��������� ������������ �������� �� ��������� �������� ���-��������������������. ˳������ ������, �� ���������� ������ �����������, ��������� ��������� ������������ ������ (����) �� ����������, ���������� ������ �������� �� ��������� ������������. � �������� ����������� ��� ����������� ����������� ������������ �� ���������� �� 250 �� 2 ���� �� ���� ������������� ��������� 䳿 ������������ (Cmax (����������� �����������) ��������� 28 %, AUC (����� �� ������)� 41 %, t1/2 (����� �������������)� 26 %). � ������ ������� ��������� ������������ ���������� �� ����� ����/�������� ���-2 �� ���������������� ������ �������� ���������� ������� ������.
����������� ����� ��������� ������������� � ����������� ��� ���� �� ����.
��������� �����������
������ ��������� �������� ���-�������������������� ������ ���������� ��������� �� ���������� ����������� ������������. � ������, �� ������������ ������ ��������� �����������, ������������� ������������ ����� ������ ������� � ����� ���� �����
1�2 ���� ��������� ����ﳿ. ��� ���� ��������� ����������� ������� ��������� ���� ������������ � ����� ����.
�������/�����������/��������������/��������
����������� ����� ��������� ������������� � ��������� ��� ������������� ��� ���� ���� ���������.
����� �� ������� �������� ���� ������������ ��� ����������� ����������� � ����������������.
��������� ������������ ������������ � ���������� �� ������ ���� ���� ����������. ������������ � �������� ����������� ������������ (80 �� ��� 120 �� 1 ��� �� ����) � ���������� �� ������ �� �������������� ����������. ��������� ������������ � ������������� ����� �� �������� �� ��� �� ��������� ������� V��.
���������/��������� CYP2D6
�� ������, ���������� in vitro, ����������� � ������� ��������� CYP2D6. � ������ ��������� � ������ �������� �����������, �� ���������� 120 �� ������������ 1 ��� �� ����, ������������� ��������� AUC ���������� (�������� CYP2D6) �� 22 %, �� ������� ��� ������ ������������� �� ������������ �� ������� CYP2D6 in vivo.
����� �����, ��� ����������� ����������� ������������ �� ��������� CYP2D6 ���� ���������� �������� �� ����.
�������� ������
��� ����������� ����������� � ����������, �� ������ ����� �������� �� ������ ��������, ����������� �������� ������������ ������������ (��������� �� 1 ������) �� ��������� �max �� 32 %, ����� AUC ������������ ������ �� ���������, ���� ����������� ����� ������������� � ����������� ��������.
���������� ������������
�������-������ ������������
˳������� ������� ���������쳿
ϳ� ��� �������� ���������� ������ � � ������ ���������������� ��������� (CARES) � ������ � ��� �������� ��������� �������-��������� �������������� (���������: ������� �������,�������� ��� ���������� ����������) ��� ����������� ������������ ������������� ����� ������� �������-�������� ���������� � ��������� �������� �������� � ������������.
����� � ���������� ���������������� ��������� (FAST) ����������� �� ���������� ����������� �� �������� �� ���������, ��� � ����������� �������-�������� ����������. ˳��������� ����� ������ ��� ��������� �������� �� � ���������� ��������.
��������� ��� ������� ������������ ��� �������-������� ������� ���. ������ ������ ����� � ���������������.
����������� � �������� ���������쳿 � ������ �� ������� �������� ���
������, �� ��������� �������ﳿ � ������� ������������� ��������� ������������ � ������� ��� ������� ������� ��� �� ������������ �����������, ��� �������� ������� �������� ����������� �� �������� ���������.
������/������������� �� ������� ������
� ����� ������������������ ������� ���� ����� ����������� ��� ������� ������� �����/����� �������������, � ���� ���� ������������ ��� ����� �������� ���������������, ���������� ������������� �������� �� ������� ������������� ������/����. � ������� ������� ��� ����� ������������� �������� ������� ����� ������������ ������������. � ������, ��� �� � ��� ������ ������������� ��������� ������� ����� ��/��� ������������� �� ����������� � �������. ���� ����� �������������, � ���� ���� �����, �� ��������������� �������볺� � ���������� ���������� (DRESS-�������), � ������ �������� ���� ������� � ��������, �������������, �������� ��� ��������� ������������.
������ ������ ���� ������������ ��� ������ �� �������� �������������/����㳿, � ����� �� ���� ��� ����������� ���� �������� ����� ������. ��� ���� ��������� ��������� ������/������ �������������, �������� ��������������� � ���� ����, ������������ ������������ ����� ������� ���������, ������� ���� ���������� ������������ ������� �������. ���� � ������ ����������� �������� ������/������ �������������, � ���� ���� ������� ���������������, �� ����� ����������� �����/���, �� �������� ����������� ������������ �������������.
����������� (�����) �������
˳������� ������������� ��� ����������� ����� � ����� ���� ����������� �������. ����������� ���� ������������ ����� ������� �� ������� �������� �� ������� ���� ���� ������ ������� � �������� ���� ����� ���� ����� �� ����. �� ������� �������� ������������� ������������� ���������� ���� ��� ������� �� ����� �� ����� 6 ����� ��� ����������� ������ �������.
��� �������� ������ ������� �� �� ������������ ������������ �������� ��� ������������. ��������� ������� ��������� �������� ������������ ������ ����������� �������. ��� ��������� ����������� ������������ ������� �� ������� ������ ������� �����������.
³��������� ��������
� ������ �� ����������� ���������� ����� (���������, �� �� ��������� ������������ �� �� �������� ��� ��� ������� ����-ͳ����) ������� ������ ��������� ��������� ���������� �������� � ���, �� � ������� �������� �������������� �� ����������� � ����������� ������. ����� �� ������������� � �������� �������� ��������� ������������ ��� ���. ����� ���������� ������ ������������ ����������� �� ��������� ������� ��� ������� ����ͳ����.
�������������/���������.
����������� �� ������������� ������������� �������, �� ��������� ��������� �������������/���������, ������� ���������� ��������������� ������������� ���� ���������� ��������� ���������� ��������������/���������� � ����� ����, �� ���� ��������� �� ������ ����������.
���� ������� �� ��������, ������������� �������� ���� ��������������/���������� �� 20�%���� ����� ���������� ���������� ����,���� �������� �������� ������������� ������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������ ��� �������� ������������, � ���� ��������������/���������� ������� ������ ���������� �� ����� ����� ������������ ������ �� �������� �������� ��������� ������.
������, �� ��������� ������������� ������
������ ������������ ������������ �� ������� ������ ����, ���� ������������ ��������� �� ��������.
������
���������� ��������� ������������ ������������ � ��� 80 �� �� ������� � ��� 400 �� �� �������� ������ ���������������� �������. ����������� � ��� 80 �� ����� ������������� ��������� � �������� ��� ������ ��������� ���������� ������� � ����� ����. ����� ���� ���� ������������ 120 �� ����.
������������ ������
� ������ ���������� ���� 3 ������� ��������� � 5,0 % ������, �� ���������� �����������, ������������� ������� ���� ��������� ���������, ���� ������������� ��������� ����������� ������� ��������� �� ����������� ������������ �� �� ��� �������� ��� �������� ��������.
������������ ��������� ������
� 5,5 % ������, �� ���������� ����������� �������� ��������� ����, ������������� ��������� ��������� ��� (> 5,5 ����/��) �� ��� �������������� �������� ���������� ���������. ���� ��������� ���� ��� � ���������� ������������� ������� �� ����������� ����� ��������� ������.
�������
˳�������� ���� ������ �������. ������� �� �������� ���������� ��������������, ���������� � �������������� ���������, ������������ ������� ����� ��� ���������� ������������ �������/���������, �������� �� ���������.
�����
��� ���������� ���� ������ ����� 1 ����� ����� (23 ��) � 1 �������, ����� ��������� ������ �� �����.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������
��������
��������� ����� ������������ ������������ � ����� �������� ������� ��� ��������� �������������� ������ �� ������ �������� �� ������� �����/���������������. � ������ ��������� �� �������� �� ���� ������� ���� ������� ��� ��������� �������� ������ �� ������ ��������, �������� �������/����� �� ������ ������. ���������� ����� ��� ������ ��������. ����������� �� ��� ������������� � ����� ��������.
����� ��������� ������
�������, �� ������� ����������� � ������ ������ ������. ���������� �� �������� ��������, �� ����������� ������� � ������ ������ �� ������� ���������� ����� �� �������� ��������������, ���� ������� ��� �������. ����� ����������� ��������� � ������ ������ �� ���� ���� ����������. ����������� �� ��� ������������� � ����� ��������� ������.
�����������
���������� ����������� �� �������� ��� ����������� � ��� 48 ��/��/���� �� ������� ��������� ������� ������ �� ����. ij� ������������ �� ������������� ������ ������ �������.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
���� ����������� ��� �������� ���������, �������������, ��������� �� ��������� ������ ���� �� �� ������������ ������������. ���� �������, �� ������������ �����������, ������������� ���� ���������� ��� �������� ����������������� �������� �� ����� � ������ ���������� �� ���� ����, ���� ���� �� ������ ������� � ��������� �������������� ������� ������.
����� ������������ �� ����
���������
�������
������������� ���� �������� ��������� 80 �� 1 ��� �� ���� ����������, ��������� �� �������� ��. ���� ����������� ������ ������� � �������� ���� �������� 6 ��/�� (357 ������/�) ���� 2�4 ����� ��������, ��� ���������� ��������� ���� �������� �� 120 �� 1 ��� �� ����. ����� ���������� ������ ����������� ������ ������, �� ������ �������� �������� ���������� ���������� ������ ������� ����� 2 ����. ����� �������� � ��������� ���������� ������ ������� � �������� ���� �� �������� �� �� ��� �����
6 ��/�� (357 ������/�).
��������� ����������� ������ ������� ������������� �� ����� 6 �����.
������� ����� ������� (���)
������������� ���� �������� ��������� 120 �� 1 ��� �� ���� ����������, ��������� �� �������� ��.
������������ �������� ��� ����������� �� ��� �� �� ������� ������������ ����ﳿ � ������������ ���������� 7 ��, ����� ��������� ����ﳿ ����� ��������� �� 9 �� �������� �� ��������� �������ﳿ �� ������ �����.
������ ������� ���
��� � ������� ������ ������� ���� �� �������.
������� ������������
� ������ �� ������� ����������� ����� ����� (������ ��������� <30 ��/��) ����������� �� ������� ������������ ���������� ������ ������� �����������. ������� �� ����������� ����� ����� ������� ��� �������� ������� ������� ������� ���� �� �������.
�������� ������������
���������� ����������� �� ������� ������������ ������������ � ������ � ������ ��������� ������������ (���� � �� ������ ������ϒ�) �� ���������.
�������. ��� �������� ����� ������ ������� ������� ������������� ���� ���������
80 ��. ����� ������������ ���������� ������ ��� �������� ����� ������ �������� ������� ���������.
���. � �������� ���������� ���� III (FLORENCE) ���� �������� ����� ��ᒺ��� �� ��������� ������������ ������� �������. ��� ������, �� ���� ������� � ����������, ������� ���� � ������ � ������ ������ ������ �� �������.
����� ������������
��� ������������ ������������.
������� ������������� ����������, ��������� �� �������� ��.
ij��
������� �� ����������� ������������ ������������ ���� ���� �� 18 ���� �� ����������. ��� ���� ������������ ������.
�������������
� ��� ������������� �������� ������������� �� ������������� ������.
����� �����
������ ������ �������
����������� �������� �������� � ������� ����������� (4072 ������, �� ������������� ���� �� 10 �� �� 300 ��), ��������������� ����������� ������� (���������� FAST: 3001 ���'���, ���� ��������� �������� ���� �� 80 �� �� 120 ��) �� � ������ ������������������ ������� � ������ � �������� ���� ����������� (������) �������, ��������� ����� ������, �����, ������, �������� ���, ��������� �� �������, �������������, �������, ������, ��� � ��������, ��� � �'����, ��� � �������, ������� �� �������� ������������. ֳ ����� ����� ���� � ������� ������� ������ ��� ������� ������ �������. ϳ� ��� ������������������ ������� ���� ����������� ��� ����� ������� ��������� ������ ������������� �� �����������, ���� � ��� ���������������� ���������� ��������, �� ��� ����� ����� ������� ������� �����.
� ������������� ������ ��������� ����� �����, �� ��������� ��� ����������� ������������ �������� �� ����������� ����� �����: ����� (�� ≥ 1/100 �� < 1/10), ������� (�� ≥ 1/1000 �� < 1/100) �� ���� (�� ≥ 1/10000 �� < 1/1000). ������� �������� ���������� �� ����������� �� ������������������ ����� ���� ������ �� ��������.
� ����� ���� �� �������� �������� ����� ����� ������������ � ������� ��������� ������� �������.
������� 2
����� �����, �� ������������� � ��� 3 ����������� ���������� �������������� ���������, ��������������� ����������� ������� �� � ����� ������������������ ������������� ������ �� ��������
|
� ���� ���� �� ��������� ������� |
�� �����������, ��������������, �������������*, �����# |
|
� ���� ������ ������� |
�� ����������� �����*, ������������� �� ���������* |
|
� ���� ���������� ������� |
������� ϳ�������� ���� �������������������� ������� ����, ���������# |
|
� ���� ������ ���� |
������� ����������� �� �� ������ ����� ������ # |
|
� ���� ���������� �� ����� ������� |
�����*** ����������� (������) ������� ������� �������� �����, ����������, �������� �������, ��������� ���� ��� �� �������� ���� ���, ��������� �������, �������� |
|
� ���� ������ |
������� �������� ����, �������� �� ����������, ���������� ������#, ������ ���# |
|
� ���� ������� ������� |
����� �������� ���, ������������� ������� �������糿, ��������, ���������, �������#, ���� ��������� ����������, ��������, ����������� ���� г��� ������#, ������� ������# |
|
� ���� ������ ����� �� �������� |
������� ��� � ����� �� �������# |
|
� ���� ������� ������������ |
������� Գ������� ����������, ������� ����������, ��������� �� ����� �� ���, ������� ��� ���� ����� ó�� (���. ����� �������� ����� �������), �������� �������� (���. ����� �������� ����� �������), ������# г��� ������� ������� ������* |
|
� ���� ������� ����������� |
������� ���������� ���������, ��������, �������� � �������� ����, �������� (���. ����� �������� ����� �������) �� ������������� ������# |
|
� ���� �������� ������� |
����� ������� ������� ������, ������ ������ ��������� �����, ������� ����� ��������� �����#, ������, �������# �� ��������# |
|
� ���� ��������-��������� ������ |
����� ij����**, ������ ������� ��� � �����, ������ ������, ������������������ ��������� �������, ��������, ������ � ���, ��������, �����, ���� ������������, ���������, ���������� � ������ ��� ���������, ��� � ������ ������ ������ #, ������� � ����� ���, ������ ���#, ���������� �� ��������� ��������-��������� ������#, ��������# |
|
� ���� ������ �� ������������ ����� |
����� ��������� ����� ������** ������� ����������� ������� �� �������, ���������*, �������� ������������*, ����������# |
|
� ���� ���� �� �������-������ ������� |
����� ��������� (� ���� ���� ��������� � ���� ������� �������� ����������, ���. �����), ������ ������� ��������, ����������, ���� ����������� ����, ����������� ����, �����, ������� ���������, ��������������� ���������, ��������� ���������, �������� ��������, �������, ������#, �������, ���� ��������#, ������#, �������� ������# г��� ��������� ������������ �������*, ������� ���������������*, ����������*, ����� �� ��������, �� ��������������� �������볺� �� ���������� ����������*, ������������ ��������� (�������)*, ����������� ���������, ��������� ���������, ����������� ���������, ���������� ���������, ����������� ���������, ��������� ��������� |
|
� ���� ������-�������� ������� �� �������� ������� |
����� ��� � ��������, ��� � ������, ��� � �������# ������� ������, ��������-������� ���, �������� � �����, ������ ����, ������� ����, ������, ������ �������#, ��� � ����#, ��������-������ �������#, ������� ������� �� ���������*, ������� ��������� �������� �����#, ���������� ��������#. |
|
� ���� ����� �� ����������� ����� |
������� ������� ������������, ���������� �������, ��������, ��������, ���������, �������� ������ �� ��������������, ������� ����������� �����# �� �������������������� ������*. |
|
� ���� ������������� ������� �� �������� ����� |
������� ���������� ��������� |
|
� ���� �������� ������� |
����� �������, �������� ������������ ������� ��� � ������, ������� ����������� � ������, ��� #, ����������# �� ������, ������� ����# |
|
�������� ������ ��������� |
������� ϳ�������� ���� ������ � ����, ��������� ������� ����������, ��������� ������� ��������� � ����, ��������� ������� �������� � ����, ��������� ���� �������� � ����, ��������� ���� ��������� � ����, �������� ���� ���������� ����, ��������� ���� �������� � ����, ��������� ���� ����������� � ����, ��������� ���� ����������� � ����, �������� �����������, ��������� ���� ������������������ (���) � ����, ��������� ���� ���� � ����, ��������� ���� ����������� �������������� ��������� (���)# г��� ϳ�������� ���� ������� � ����, ���������� ������������ ���������� ������������������ ����, �������� ������� ���������� � ����, ��������� ���� ����� ��������� � ����, ��������� ���� ����������������� � ����* |
|
������, ���������� �� ����������� �������� |
������� �������# |
* ����� �����, �� ������������� � ����� ������������������ �������������.
** ij���� �� ��������� ���������� ������������� ���� ������ �� �����, �� �������� ����ﳿ, �� ������������� � ����������� ���� 3, ����������� ������ � ������, �� ���������� ������� ������ ���������.
*** ���. ����� ��������������� ���� ������� ���������� (������) �������, �� ������������� � ��� 3 ������������� ������������� �������������� ���������.
# ����� �����, ��� �� ������������� � ��� ��������������� ��������� �������.
���� ������� ������� ������
� ����� ������������������ ������� ���� ����������� ��� ����� ������� ��������� ������ ������������� �� �����������, � ���� ���� ������� ���������������, ��������� ������������ ������� �� ����������� �����/���. ������� ��������������� �� ��������� ������������ ������� ��������������� ������������ ������ ���������� � ��������� ��������� ���� ��� �������� �������� �� ������������ ������� �������� ����. ����� ������������� �� ����������� ������ ����������� ������ ����������: ������� ��������, �� ���������������� �������������� ������������������ �����������, ��������������� ��� �������������� �����������, � ����� ���������� ����, �������� �������, ��������, �������������� �����������, ������ �� �������������� �� ���������, �� ��������� ������� ������ ��� ������ ������ (������ �� �����, � ���� ���� �������������������� ������).
����������� (������) ������� �������� ������������� ������� ���� ������� �������� �� �������� ������ ����� ��������. ������� ������ ������� ����������� � �����. ��� ����������� ������������ ������������� ����������� ������� ������ �������.
������� ����� ������ (���)
������ ������ �������
� ������ �������������� ��������� ������ �������� ���������� ���� 3 FLORENCE (FLO-01), � ����� ���������� ����������� �� ���������� (346 ������, �� ��������� �������ﳿ � ������� ������������� ��������� ������������ � ������� ��� ������� ������� ���), ����� � 22 (6,4 %) ������ ������������� ����� �����, � ���� - � 11 (6,4 %) ������ � ����� ���� ��������. ������� ������� ������ ���� ������� ��� �������� �������.
� ����� � ������ ���������� FLORENCE ����-���� ���������� ����� ���� ������� ������������ ������������ ������� �� �������� �� ����, �� �������� ��������������� ����� ������� ������ (���. ����. 2).
��������� � ���� ������� �������.
�������: ������� ��� ���� ����� ó��, �������� ��������.
��������� � ���� ������� �������.
�������: ��������.
����������� ��� ��������� ����� �����
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� �� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua
����� ����������. 3 ����.
����� ���������. �������� ����� ��������� �� �����������. �������� � ������������ ��� ���� ���.
��������. �� 14 �������� � ������; �� 2 ������� � �������� ������.
�������� �������. �� ��������.
��������. �������� ��.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
18-� �� ��������� �����, ����� ����, 15351, �����.