РОКСИПЕР – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 20 мг/8 мг/2,5 мг, по 10 таблеток у блістері, по 3 або 9 блістерів у картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
��������
(Roxiper�)
�����:
��� ��������: ������������ (� ������ ������ �������������), ������������ ����-�������� �� ��������;
1 �������� ������ 10 �� ������������� (� ������ ������ �������������), 4 �� ������������ ����-��������� �� 1,25 �� ��������� ���
20 �� ������������� (� ������ ������ �������������), 4 �� ������������ ����-��������� �� 1,25 �� ���������, ���
10 �� ������������� (� ������ ������ �������������), 8 �� ������������ ����-��������� �� 2,5 �� ���������, ���
20 �� ������������� (� ������ ������ �������������), 8 �� ������������ ����-��������� �� 2,5 �� ���������;
������� ��������: �������� �������������� (��� 112 �� ��� 200, ������ ��������), ���������� (��� �), ������ ������ �������� ���������, ����� �������;
������� ��������: ����� ����������, �������� 3350, ������ ������ (� 171), �����, ����� ����� �������� (� 172), ����� ����� ������ (� 172)*, ����� ����� ������ (� 172)*.
* �� �������� � ��������� �� 10 ��/8 ��/2,5 ��.
˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������:
10 ��/4 ��/1,25 ��
�����������-��������, �����, ������ ��������, ����� �������� ��������� �������� � ��������� ������, � ������������� ������ PIR1 � ������ ����.
20 ��/4 ��/1,25 ��
����� �����, �����, ������ ��������, ����� �������� ��������� �������� �� ��������� ������, � ������������� ������ PIR2 � ������ ����.
10 ��/8 ��/2,5 ��
�����-�����, �����, ������ ��������, ����� �������� ��������� �������� � ��������� ������, � ������������� ������ PIR3 � ������ ����.
20 ��/8 ��/2,5 ��
����-����������-��������, �����, ������ ��������, ����� �������� ��������� �������� � ��������� ������, � ������������� ������ PIR4 � ������ ����.
������������������� �����. ������� ��������� ������. �������� ���-���-���������, ��� �������. ��� ��� C10BX13.
������������ ����������.
�������� � �������� ����-����������� ��� ������������ � �������� ��������������������������� �������� (���), ��������� � ���������������� �������� �� ������������� � ������������ �� ������������ �������� ���-���-���������. ������������ ���������� ������������� ������������� ������� � ����������, ������������ ������, �� ������� �� ���, �� ������� � ��������� ���������� 䳺� ������� ������������ �� ���������.
��������������.
������� 䳿
�����������
����������� � ��������� ���, �� ���������� ���������� � � ���������� �� - ����������������� ��������, � ����� ��������� ������ ����������������� ������ ��������� � ���������� ����������� ������������.
���������� ������������� ��� ���������� ��:
- �������� ������ ������������;
- ��������� ��������� ����� � ����� ����, ������� ����������� ����� �� ��������� ��������� �������� �����;
- �������� �������� ����������� ������������� � ���������� 䳺� �� ������� ����� � ����� �� ������, ��� �������� ������� �� ����� �������� ��� ����������� ������䳿 ��� ��������� �������.
����������� ������� ���������������� �� ����� � ������ � ������� ��� ���������� ����������� �����.
����������� 䳺 ����� �������� ��������, �������������. ��� ��������� ��������.
����������� ������� ������ �����:
- ���������������� 䳺�, �������, �� ������� ��� ���������� ��������������: ��������� �����������������;
- �������� ��������� ������������ �������� ���: �������� ����������������.
����������, �������� �� ������ ������ �� �������� ������������, ��������:
- �������� ����� ���������� ����� �� ������� ��������;
- �������� ���������� ������������� ��������� �����;
- ��������� ��������� ������ �� ���������� ��������� �������;
- ��������� ����������� ��������� � �����.
���� ����, ������ ������������ ��������� ����� � ������� �������������.
��������
�������i� � ���������i���� ������� ��������� � ��������� ������, ���������� ����������i��� � �i�������� ����������. �������i� ����� ���������� ����� � ������������� ������� �����. �� ������ �������� ����� �� ������� � ���� ��, ������ ����, �������� ���� �� �����, ��������� ����� ����� �����. ��� ������� ��������� ���������������� ��.
������������
������������ � ����������� �� ������������ ��������� ���-���-���������, ��������, �� ���������� 3-�������-3-�������������-������� � �� ���������, ���������� �����������. �������� ����� 䳿 ������������� � ������, �����-����� ��� �������� ���������� �����������.
������������ ������ ������� ��������� ��������� �� ���������� ������ ������� (����) �� ������� �����, ��������� ���������� �� ��������� ����, � ���������� �� ���������� ������� � ����� ���������� ���� ������ ������� (�����), ��������� ��� ����� �������� ������� ������ ����� �� ����.
�������������� ������
������� � �������������/����������
�������� ������������/��������� ����� ���������� �� ���������� ����������� ���� � ������ � ����������� �������糺� ����-����� ���, �� ����������� �� � �������� ������, ��� � ������.
��� ����������������� ����� ����� 24 ������. �������� ������������ ����� ���������� ����� �� �� ����� ��� ��������. ���������� �������� �� �������������� ������� �����. � ��� ������� ��������� ��������, �� ��������� ����������� ������������ �� ��������� ��������� ��������� ���������������� ��, ��� � ����������� ������ ������� ��������� ���������� ������.
� ��� ����������������, ��������������, ������� ������ ��������� ��������������� ���������� PICXEL ������ �� ������� ������������/��������� �� ��������� ����� �������� � �������� � ��������ﳺ� ����������� �� ��������� ���.
ϳ� ��� ���������� ��������� �������� �������� �����������/�������� 2 ��/0,625 �� ��� ��������� 10 �� 1 ��� �� ���� ������ � �������糺� �� ��������� ����� �������� (� ���������� �������� ���� ����� �������� (����) > 120 �/�2 � ������� � > 100 �/�2 � ����) �������� 1 ����. ���� ������� �����������/�������� 8 ��/2,5 �� ��� ��������� 40 �� �� 1 ��� �� ���� ���������� �������� �� ������������ �����. 34 % ������ ������� �������� �����������/�������� 2 ��/0,625 �� � �������� � 20 % ������, �� �������� 10 �� ����������.
� ��� �������� ���� �������� �������� � ���� ������� ������������/��������� (-10,1 �/�²) � �������� � ������ ���������� (-1,1 �/�²) � ��� ������������� �������� ������. г����� ���� � ������ �������� - 8,3 (������� �������� (IJ) 95 % (-11,5,-5,0), p < 0,0001).
��������� ����� �� ���� ��� ���������� ��� ����������� ������� ����������� 8 �� /�������� 2,5 ��.
��������, �� �������� ������������/��������� ����� ���������� �� ���������� ���� � ������ � ����������� �������糺�: -5,8 �� ��. ��. (95 % IJ (-7,9, -3,7), p < 0,0001) ��� ����������� ������������ ����� �� -2,3 �� ��. ��. (95 % IJ (-3,6,-0,9), p = 0,0004) ��� ����������� ������������ �����.
������� � �������������
����������� ��������� ����� ����������� ���� ��� ���������� �������糿 ����-����� �������: �����, ������ �� �����. �������� ����������� �� ����������� ������������ ����� ������������� �� � �������� ������, ��� � ������. ������������ ����������������� ����� ����������� ����� 4�6 ����� ���� ������� ���������� ���� �� ���������� ����� ����. ����������� �� ������� ����� ����������� ���������� �������� ��� (��������� 80 % ) ����� 24 ������ ���� ������������.
� ������, �� ��������� �� ��������, ���������� ������������ ����� ���������� �������� ����� �� ���������� ��� ���������� ��������.
���������� ����ﳿ �� �������������� ������� �����.
����������� �� ������������������ ����������, �������� ����������� ������� ������, ������ ���������������� ���� � ������������� ������ �� ������ ��������� ����� ��������. � ��� ���������, �� ����������, ��������� �������� ����������� ���������� ��������.
�������� �������� ��� �� ��������� �������� ����� ����� ���������� �����볺쳿, �� ���� ��������� ��� ���������� �������� �� ��������ﳿ.
��� ������� ��������� ��� ������� ������ ����-����������-�������������� ������� (����)
������ ������������ �������� ��� �� ��������� ��������� ����������� II ���� ��������� � ���� ���������������� ������������� �������������� ����������� [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone � Ramipril Global Endpoint Trial) � VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)].
ONTARGET � ���������� �� ������ ������ �� �������-�������� �� ������������������ ������������� � ������� ��� �������� ������� �� ����, �� �������������� �������� �������� ������-����. VA NEPHRON-D � ���������� �� ������ ������ �� �������� ������� �� ���� �� ���������� ���������.
���������� �� ������� ��������� ������������ ������ ��� ������ � �������������� ����� ��/��� �������-������� ������� � �� ���������� �� ���, ��� �� �������� � ��������ﳺ� ���������� ��������� ����� �������� ������볺쳿, �������� �������� ����� ��/��� �����. ���������� ������� ���������������� ������������, � ���������� ����� ��������� ��� ����� �������� ��� �� ��������� ��������� ����������� II.
������ ������������ �������� ��� �� ��������� ��������� ����������� II ������������� ������� � ���������� ���������.
ALTITUDE (���������� �������� ��� ����� �� ���� �� ������������� ������� ����� �������-��������� ������������ �� ������������ �����) � ���������� ������� �������� ��� �������� �������� �� ���������� ����ﳿ ��������� ��� ��� ���������� ��������� ����������� �� ������ � �������� ������� �� ���� ��/��� �������� ������������� �����, �������-�������� �������������. ���������� ���� ��������� ���������� � ������ � ��������� ������� ��������� �������. ��������� �� �������-�������� �����������, ������� ���������� ��������, � ����� ����������� ��� ������� ����� � ������� ����������� (������볺��, ���������� �������� ��� ��������� ����� �����) ���� ����������� � ����, ��� �������� �������, �������� � ������ �������.
������� � ����������
���������������� �� ��������� �� ��������ﳿ ����� 24 ������. ��� ����� ������������ � �����, � ���� �������� ���������� �������.
���������������� �� ��������� �������� � ����������� ����������� ������ �� ���������� ������������� ������� � ���������� ������������� ����� �����.
�������� ������ ��������� ����� ��������.
��� ���������� ������������� ���� ������������� ����� �������� �� ������������� �������� �� ����������, ��� �� ������� ��������� ������ ������. ���� �������� ����������� ���������, �� ������������� ���������� ����.
��� ����, �� �������� � ��� ��������� ���� ��������� �� ������ ������ �� ����������� �������糺�, ��������:
� ��� ������ �� ��������� �i�i�i�: �����������, ���� �� ���������� ������ ������� (����);
� ��� ������ �� ��������� ���������, ����� � ������ �� ���������� ��������� �� �������� �����.
������� � ��������������
������������ ����� ������� ���������� ����������� (��) ����, ���������� ����������� (���) �� ����������� � ������ ���������� �� ����. ³� ����� ������ ����� ����������� ������������� B, ����������� ���������� �������� ������� (�� �����), �� �����, ����������� ����� �� ������ ����������� ������������� �-�. ������������ ����� ������ ������������ �� ����/ �� ����, ���/ �� ���� �� �� �����/ �� ����, � ����� ������������� �/ ������������� �-�.
������������� ����� ���������� �������� 1 ����� ���� ������� ��������, � 90 % ������������� ������ �������� ���������� ����� 2 ����. ������������ �����, �� �������, ���������� ����� 4 ���� �� ����������� �������� ��������.
������������ ���������� ��� �������� � ���������������쳺�, � ���������������쳺� ��� ���, ��������� �� ����, ���� ��� ��� �� ��� ������� ���� ������, ��������� � ������� ��� � ������� ���������������쳺�.
�ᒺ���� ��� ��� ���� �������� ����������� ������������� ��� ������� ������� ������ � ���������������쳺� ���� ��� �� IIb (������� ������� ����� �� ���� ����� 4,8 �����/�) ����� � �������� ����������� ��������� ������������ ����������� � ������������� (EAS; 1998): ����� 80 % ������, ���� ������� ����� 10 ��, ������� ������� ���� �� ���� (< 3 �����/�).
� �������� ��������� �� ������ 435 ������ � �������������� ������� ���������������쳺� ������������ ���������� � ����� �� 20 �� �� 80 �� ��� ������������ ���������. �� ���� ���� �������� ����� �� ��������� ���� �� ��������. ϳ��� ���������� ������� ���� 40 �� (12 ����� ��������) �� ���� ��� �������� �� 53 %. 33 % ������ ������� ������� ��������� EAS ��� ���� �� ���� (< 3 �����/�).
� ��������� ��������� �� ������ 42 ������ � ������������ ������� ���������������쳺� �������� ����� ������������� � ��� 20�40 �� ��� ������������ ���������. � �������� ���� ������ �������� �� ���� �������� 22 %.
� ������� ����������� � ��������� ������� ������ ������������ ��� ��������� ����� �� �������� ����������� ��� ����������� � ������� � ����������� �� ��������� ���� �� ���� ��� ����������� � ������� � ������� (���. ����� ����������� �������������).
� ���������������� ��������� �������-��������������� �������� ��������� (METEOR) 984 ������ ���� �� 45 �� 70 ���� � ������� ������� �������� �������-��������� ������������ (���) (���������� �� ����� �� ������������� ������ < 10 % ���� 10 ����) �� ������� ����� �� ���� 4,0 �����/� (154,5 ��/��), ��� �� ���������� �������������� [��������� �� �������� ��������� ������-���� (ʲ�)] �������� 40 �� ������������� 1 ��� �� ���� �������� 2 ����. ������������ ������ ������ ����� ������������� ����������� ������� ʲ� ��� 12 ������ ���������� ������, � �������� � �������, �� -0,0145 ��/�� [95 % �������� ��������� -0,0196, -0,0093; p < 0,0001]. ���� �������� ���� ������ -0,0014 ��/�� [-0,12 %/�� (���������)] ��� �������������, � �������� � �������� +0,0131 ��/�� [1,12 % /�� (p < 0,0001)] ��� �������. �� ���� ����������� ����� ������� �� �������� ʲ� �� ��������� ������ �������-�������� ����. ��������, �� ���� � ��������� METEOR ���� ������� ����� �������� ��� �� �� ������������ ������ �������� ��� ������������� 40 ��. ���� 40 �� ��� ���������� ������� � ������ ���������������쳺� � ������� �������-�������� ������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
� ��������� JUPITER �������� ����� ������������� �� ���������� ������� ����������������� �������-�������� ���������� � 17802 ������� (³ 50 ����) �� ���� (³ 60 ����).
�������� ���������� ���� ����������� (�������� ������) �� ������ ������� (n = 8901) ��� ������������� 20 �� �� ���� (n = 8901) �������� 2 ���� � ����������.
����������� �� ���� ��������� �� 45 % (p < 0,001) � ���� �������������, �������� � ������ �������.
� ���������� ����� ������� ������ � ������� ������� �� ������������� ������ > 20 % (1558 ��������) ��� ������� �������������� �������� � ������� ���� �������� ������ �������� ���������� ������ �����, �� �������� �������-������� ������, ������� �� ������� ������� (p = 0,028). ��������� �������� ������ ������� ���������� �������� 8,8 �� 1000 ������-����. � ���� ���� � ������� ������� (p = 0,193) �������� ��������� �� ��������. � ���������� ����� ������� ������ (n=9302) � ������� ������� �� SCORE ³ 5 % (� ������������ ��� ��������� ��� ���� ����� 65 ����) ���������� ������ �������� ���������� ������ �����, �� �������� �������-������� ������, ������� �� ������� ������� (p = 0,0003) ��� ������� �������������� �������� � �������. ��������� �������� ���� ���������� ������ 5,1 �� 1000 ������-����. �������� ���������� ���� �������� � � ���� � ������� ������� (p=0,076).
� ��������� JUPITER ������� ���, �� ��������� ������ ������������� ��������� ����� ������ ������ ���� 6,6 % ����� ���, ��� ������� ������������, �� 6,2 % ����� ��� ��� ������� �������. ����������� �������� ��������, �� �������� �� ���������� �������� ����: ����� (0,3 % �������������, 0,2 % �������), ��� � ����� (0,03 % �������������, 0,02 % �������) �� ����� (0,02 % �������������, 0,03 % �������). ����������� �������� ��������, �� ����������� ������ ��� ��� ����, �� � ������� ����: ������� ����������� ����� (8,7 % � ���� �������������, 8,6 % � ���� �������), ����������� (7,6 % � ���� �������������, 7,2 % � ���� �������), ��� � ���� (7,6 % � ���� �������������, 6,9 % � ���� �������) �� ����� (7,6 % � ���� �������������, 6,6 % � ���� �������).
��������������.
�����������
�������� �� ������������
ϳ��� ������������ ������������ �������� ������������ ���������� ������, � ����� ����������� ���������� �������� 1 ������. ����� ������������� ������������ � ������ ���� ������� 1 �����.
�������
�ᒺ� �������� ������� ������������ ��������� ��������� 0,2 �/��. ���������� ���� ������������ � ������ ������ ���� ������� 20 %, �������� � ���, ��� �������� �� ����������.
���������
����������� � ��������. 27 % �� �������� ������� ������������, �� ����������, �������������� �� �������� �������� �������������. ��� �����, ����������� �� ���� ���������� ���������. ����������� ����������� �������������� � ����� ���� ���������� �������� 3�4 �����.
������� �������� �� � ������ ���������� �� �������� ������������ ������������ �� ������������� �, ����, �� ��������� ������������, ����������� ��� ������������� ���������� ����� ����� �������� ��.
���������
������������� ���������� �� �����, � ����� ������������� ��������� ����� ��������� ��������� 17 �����, ����������� ��������� ���� �������� 4 ���.
˳������/���������
��� ����������������� ������ ����������� �� ����� ������������ �� ���� ����������� � ����� ����.
������ ������� ���
� ��� ������� ��� �� ������ �� �������� ��� �������� ������������ ��������� ��������� ��������������.
��������� ����� �����
��� �������� ����� ����� ������������� �������� ���� ������� �� ������� ��������� (������� ���������).
������������� ���������� � ��������� ������ �����, ���� ������ ��������� 70 ��/��.
�����
��� ����� ������ ��������� ������� ������������, ��� ����� ��������� ������ ��������� �������� ���������� ����������, ����� ������� ���������� �������������� �� ���������, ���� ��� ����� ����������� ���� ���������� ������ ����� �� �������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ����������� �������������).
��������
��������
�������� ������������ ������ � ����� ������� ����������� � �������� �����.
����������� ����������� ��������� � �������� ���� ���������� ��������� ����� 1 ������ ���� ������� ���������.
�������
���������� ��������� � ������ ������ ���� ��������� 79 %.
���������
����� ������������� � ������ ���� ��������� �� 14 �� 24 ����� (� ���������� 18 �����). ���������� ������ ��������� �� ���������� �� ����������� ���������. 70 % ��������� ���������� ���������� ������� �� 22 % ���������� ����� � ����� � ������ ���������� ���������.
������� ������������
�������������� ��������� ��������� � ��������� � ������ � ���������� ����� �����.
������������
��������
���������� ���������� ������������� � ����� ���� ����������� ��������� ����� 5 ����� ���� ������������ ������������. ��������� ������������ ��������� ������� 20 %.
�������
������������ ����������� �������������� � �����, ��� � ��������� ������� ������� ����������� �� ������� �� ����. �ᒺ� �������� ������������� ��������� ��������� 134 �. ��������� 90 % ������������� ���������� � ������ ������ ����, �������� ����� � ���������.
���������
������������ ��������� ��������� ��������� (��������� 10 %). ���������� ���������� in vitro �� ������������� ���������� ������ �������� �� ��, �� ������������ �������� ����� ���������� ���������� �� ����� �450, ���� �� �� �������� ��������. CYP2C9 ��� �������� ������������, �� ���� ������ � ���������, 2�19, 3�4 �� 2D6 ���� ������� ������ ����. ��������� ����������� ����������� � ��������� N-��������� �� �������. �������� N-�������� � ��������� �� 50 % ���� ��������, �� ������������, ����� ������� ��������� ������ ����������. ������������ �� ����� 90 % ��������� ��������� ������� ���-���-���������, �� �������� � ���������� ���������.
���������
��������� 90 % ���� ������������� ���������� � ���������� ������ � �������� (���������� � ����������� �� ������������� ������� ��������), � ������� ���������� �� �����. ��������� 5 % ���������� � ���������� ������ �� �����. ����� ������������� � ������ ��������� ��������� 20 �����. ����� ������������� �� ���������� ��� �������� ��������. ������������ ������� ��������� ������ ��������� ��������� 50 ���� �� ������ (������� ����� 21,7 %). �� � � ����� �������� ���-���-���������, ���������� ������� ������������� ������ ���������� ����������� OATP-C. ��� ����������� � �������� ��� ��������� ������������� � ������.
˳������/���������
�������� ��������� ������������� ���������� ���������� �� ��������� ����. ���� ����� ���� �� ����������������� ����������� ���� �������������� ��������� ������������.
³� �� �����
�� �������������� ������������� � �������� ������� �� �������� �� �� �����. �������������� ������������� � ���� �� ������ � �������������� ������� ���������������쳺� ������ ��� ����� �� �������������� �������� ����������� (���. ����� �ij�� �����).
����
�������������� ���������� ������������ ��������� ��������� � 2 ���� AUC �� �max ������������� � ������ � ������������ ������ �糿 (������, �������, �������, Ⓔ������ �� �������), �������� � �������� ���������� ����; � ������ ������������� ��������� ��������� � 1,3 ���� ������� ������� AUC �� �max. ���������������� ����� ����� ������ �� ������ ����� ������ ������� ����� � ������������� �� �������������� ���������� �� �������� ���.
��������� ����� �����
ϳ� ��� ���������� � ������ ������ �� ����� �������� ��������� ����� ����� ����� ��� ������ ������������ ����� �� �������� �� ����������� ������������� ��� ��������� N-��������� � ����� ����. � ������ � ������ ���������� ����� ����� (������ ��������� < 30 ��/��) ����������� � ����� ���� ���������� � 3 ����, � ����������� ��������� N-��������� �������� � ���������� ����������� � �������� ����������� � � 9 ����. ���������� ������������� � ����� ���� � ���������� ���� � ������, �� ��������� ������ ���������, ���� ��������� �� 50 % �������, �� � �������� �����������.
��������� ����� ������
ϳ� ��� ���������� � ������ ������ � ����� �������� ��������� ����� ������ �� ���� �������� ������� ������ ��������� �������� ������������� � ������ � ����������� 7 �� ����� �� ���������� ������ϒ�. ����� �������� ���������� � 2 ���� �������� ��������� ������������� � ���� ������ � ����������� 8 �� 9 �� ���������� ������ϒ�.
�������� ����������
������� �������� ���-���-���������, � ���� ���� �������������, ������ ���������� ���� OATP1B1 �� BCRP. � ������ � ����������� ������������ SLCO1B1 (OATP1B1) ��/��� ABCG2 (BCRP) ���� ����� ��������� ������ �������������. ����� ���������� SLCO1B1 c.521CC �� ABCG2 c.421AA ������� � ������� ������� ������������� (AUC) � �������� � ���������� SLCO1B1 c.521TT ��� ABCG2 c.421CC. ֳ ����� �������� �� ���������� � ������ �������, ��� ��� ������ � ������ ������ ���������� ������������� ����� ������� ���� �������������.
ij��
�������������� ��������� ��� ���� ���� �� 10 �� 17 ���� � �������������� ������� ���������������쳺� ������� �� ���������������. � ���������� ����������������� ��������� 18 ���� ��������, �� ����� ������������� (� ���������) �� ���� ���������� �� ������� �� ��������. �� �������� �������� ��������� �� ������������ ����.
����� ��������������.
���������.
�������� ��������� ��� ������ ����ﳿ ��� �������� �������糿 �� �������� ������ � ����� �������: �������� ���������������쳿 (��� ���, � ���� ���� ������������� ������ ���������������쳿), ������ �������쳿 (��� IIb) ��� ������������� ������ ���������������쳿, � � �������� ���� ���� ��������� ������������� ��������������, ������������� �� ����������, ��� ����������� ����������� � ��� ����� �����, �� � � �������.
��������������.
������� � ��������������
- ϳ������� ��������� �� �������������.
- ������������ ������ � ������� ���, � ���� ���� ������� �����㳿, ����� ��������� ���� ���������� � �������� ���� �� ��������� ���� ����-��� ����������� � �������� ����� �� � 3 ���� ����� ������ ���� �����.
- ̳�����.
- ������� ������ ������������.
- �������� �� ����� ��������� ������. ����� ������������� ����� ��������������� ���, �� �� �������������� ������� ������ ����������.
������� � �������������:
- ���������� �� ������������ ��� ����-����� ������ �������� ���.
- �������� � ������� ���������������� �������, ���������� � ��������� ��������� ���������� ���.
- ��������� ��� ����������� ��������������� ������.
- �� ��� ��� �������� �������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).
- ��������� ����������� � �����������, �� ������ ���� �������� �������, �������, ������ �� �������� ����� ��� ������� � �������� ������������ (�������� ���������� ������� < 60 ��/��/1,73 �2) (���. ������ ��������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
- ������ ������������ �� �����������/�����������. ������ ���������� ��� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ����������� �������������).
- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
- ������� �������� ������ �������� ������ ��� ������ ����� ����� ����������� ����� (���. ����� ����������� �������������).
������� � ����������:
- ���������� �� ��������� ��� ����-����� ������ �����������.
- �������� ������������.
- ����� �������� ������������.
- ó����볺��.
- ������������ � ������� � ���������������� �����������, �� ����������� �������� ���� ������ (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
- ����� ��������� ������ (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).
�������������� ��� ������������ ���������� ������:
�� ��������������, �� ������� � ������ �� ����������, �� ��������� ��������� �� ����-��� �������� �������� ���������� ������.
- ����� ������� ������������ (������ ��������� < 30 ��/��).
����� ������������ ��������� ������������� ����� �������� �� ��� �������������:
- ������� �� ����.
- ������� � ������������ �������� ������������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
������� � ������������� �� ����������
������ ������������ �� �������������
˳��
��� ����������� ����������� ��� � ���������� ��� ����������� �������� ��������� ���������� ��� � �������� ���� �� ��������� ������ ����������. ������ ������������ �������� �������� ��������� ������ ����� ���������� ��� ��� ����������� �������� ���. ������������ � ������� � ���������� �� ��� �� �������������, ��� ���� ���������� ������ � ���������, c�� ��������� ��������� �������� ���� ��� � �������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
������ ������������, �� ������� �������� ����������
��������
��������� ���������������� 䳿. �������� ��������� ��������� ������������ ����� �� ����� �����, � ��� ���������� ��� ����������� ���������.
��������� ������������ ��������� (����) (� ���� ���� ��������������� ������� � ������� �����)
������ ���� (������� ��������������� ������� � �������������� ����������, �������� ���������������-2 �� ������������� ����) ���� ���������� �������� ���������������� 䳿 �������� ���. ��� ����, ���� �� �������� ��� ��������� ��������� ����� ���� � �������� ����, �� ���� ��������� �� ��������� ����� �����, ��������� ������ ������� ������������, �������� � ������ � ��������� ������ �����. �������� ��� �������� � ����������, �������� �� ��������� ������ ������� ���. ������ ��� ����������� �������� ������� ����� �� ��� ���������� ������� ���� ���������� ����� ����� ���� ������� �������� ����ﳿ, � ����� ����������� �������� �����.
������ ������������, �� ������� �������������
������������ �������������� (��������� ���������), ������������: ��������� ����������� 䳿 �� ��������� ������ �������� ������������ ������糿 (���������� �����).
��������������, �������������: ��������� ����������� 䳿 (�������� ��� �� ���� �� ������� ��������������).
��� ��������������� ������: ������������ ����� ����������������� ��������� ������ � �������� �����������/�������� ���� ��������� �� ����������� ������ �������� ������������ �����.
������� � �������������
��� ������� ��������� �������, �� ������� ������� ���� ������ ����������� ������� �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� ���������� � ���� ������� �������� ������� ������, ����� �� ��������, ������볺�� �� �������� ����� ����� (��������� ������ ������� ������������), �������� � ������������� ������ ���������, �� ������ �� ���� (���. ������ ���������������, ���������������� �� ����������� �������������).
˳������ ������, �� ����������� ������볺��
���� ������� ������ ��� ����������� ����� ��������� ������ ������ ���������� ������볺��: �������, ��� ����, ������������ ��������, �������� ���, ���������� ��������� ����������� ��, ����, ��������, ��������������, ��� �� ����������� ��� ���������, �����������, ��-����������� (�����������/����������������). ���������� ������ �������� ��������� ������ ������ ����� ���������� ������볺쳿.
��������� ������������ �������������
�������: � ������, ������ �� �������� �����, ��� ������ � ��������� ������ ����� ����� ���������� ������볺쳿, ��������� ����� ����� �� ��������������� ������������� � ���������� ����������.
���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ����������, ������ �� ������������� �������� ��� ����� ��� ����������� (���������, ���������� ��������) �� ��� ������� ���������� ������ ������� � ����������������� � ���������� ����� ���������� ������ ������������� ������ (���. ����� ����������������). � ��� ���������� ������ �������� ��� ���������� ��������� ������������ ������ �������� ������ ���� ��� ������������ ������ ����� ����������������� ���������.
���������/���������
��������� ������������ ������������ �� �����������/����������� �������������, ������� ��������� ������������ �������� ��� �� ����������/���������� ������ ����� �������� ���������������� �������. ����������� ������������ ����������/���������� ��� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ������������. ������ ������������� ��� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
������ ������������ �� �������������
�������: � ����-���� ����� ������, �� � � ������ �� �������� ����� ��� ������ � ��������� ������ �����, ����� ���������� ������볺쳿, ��������� ����� ����� �� ��������������� ������������� � ���������� ���������� (���. ����� ����������� �������������).
��������� ������������ �������� ��� �� ��������� ��������� �����������
����������� ��� ��� ��, �� � ������ � ��������������, �������� ������������ ��� �������� ������� � ��������� ������-������ ��������� ������������ �������� ��� �� ��������� ��������� ����������� ���������������� ���������� ������� ���������� ���������� ������糿, ������������, ������볺쳿 �� ���������� ����� ����� (� ���� ���� ������ ������� ������������) �������� � ������ ��� ��������ﳿ �����������, �� ��������� �� ����. ������� ������� (����� �������� �������� ��� � ������������ ��������� ����������� ��) ���� ���� ����������� � ������� �������� � ��������� ��������� ����� �����, ���� ���� �� ������������ ����� (���. ����� ����������� �������������).
�����������
ϳ��������� ����� ���������� ������� ������, ����� �� ��������������� ������ (���������).
������������ �������� (������������, ����������, ������ ��� � �������), ������� ���� ��� �������� �����, �� ������ ����
���� ���� �������� ���������� � ����� �����, � ������ ������, �� ��������� �����������, ���� ��������� ������볺��. ������������ �������� (��������� ������������, ���������� ��� �������), ������� ���� ��� �������� ���, �� ������ ����, ������ ��������� �� �������� ��������� ���� ���� � �������� ����. ��� ����� ������������� ���������� ��� ����������� ����������� ������������ � ������ ��������, �� ��������� ���� ���� � �������� ����, ��������� � ������������� �� ��-������������� (�����������/����������������), ������� �����, �� ����������� 䳺 �� �������������� ������� �������. ���� ��������� ������������ ������������ � ��������������� ����������� �� �������������. ���, ���� ��������� ����������� �������������� ������� � ���������, �� ��� ������������� � ���������� �� �������� ������������ ����� ���� � ����� ����.
��-����������� (�����������/����������������)
� ������, �� ��������� ������������ ��-����������� (�����������/����������������), ���������� ����� ���������� ������볺쳿 (���. ����� ����������� �������������).
������ ������������, �� ������� �������� ����������
������������� ��������� (������, ���������� ����������� � � ����������� �� �����������)
����������� ���������� ��������, �� ��������� ������������ �������� ��� � ��������������� ��������� (�������, ��������� ���������� ������) ���� ���������� ����� �������� ���� ������� � ���� � ������� �������쳿. �� ����� ��������� ���� �������� �������� ������ ����� ������������ �������� �� � ������ � ���������� ����� �����.
ij�������
� ������, �� ��������� ��������, �� �������� � ���, � ���� ��������� �����-������������ ����, ������� ������� �������� ������������ ����� ���� ������� �������� ��������� ���. ��������� �������� ������������� ������ ��������� ������� ���� ��������, ��������� �ᒺ�� ���������� ���� ��� ���������� ��� ����� �������� ����ﳿ �������������. ˳������� ��� ����������� � ������� ��� �� ��������� �� ����������.
��� ���������� �������糿, ���� ���������� ����������� ������� �� ���������� ������������ ����/����������, ���� �������� ������� ����� �������� �������� ��������� ��� (� ����� �������� ������ �������� ���� ���� ��������� � �����) ��� ���������� ������� ��� � ������ ��� � ���������� �� ����������.
��� ������� ������� ������������ �� �� ������� �������� ������ �������� ��� ��� ����������� � �������� ����, ������� ���� �������� ���� ��������.
� ����-����� ������� �������� ������������ ������ ����� (����� ���������) �������� ������ ����� �������� ��������� ���.
������������ �������� (���������, ������������)
��� ���������� ����������� ���������� ��� ������������� � ����� �� 12,5 �� �� 50 �� �� ���� � �������� ������ �������� ��� � ������ �� �������� ������������ ����V ������������� ����� �� ������ ���-��������� ����������� ������ (NYHA) � ������ ������ < 40 %, �� ����� �������� �������� ��� �� ������� ��������, ���� ����� ���������� ������볺쳿 (��������� ��������), �������� � ��� ������������ ����������� ���� ����������� ���� �������. ����� �������� ������������ ���� ������� ��� ������������ � ��������� ������볺쳿 �� ��������� ����� �����. ������������� ��������� ��������� ��������� ��볺쳿 �� ��������쳿 ��������� �� ��� ������� ����� �������� �� �������� �����.
������������
³����, �� �������� ��� (��������� �����������) ������ ���������� �������� ���������������� �������. ��� ����� ������ ��� ����������� ����������� � �������������� (��������� �������, ���� ��������������� ��� �������� ������ ����).
�������� mTOR (��������� ��������, ���������, �����������)
� ������, �� ��������� ������������ �������� mTOR, ���������� ����� �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������� �������������).
������ ������������, �� ������� ����������
��������������� ������ �� ��������������
������ ������������ ����������������� ������ ���� �������� ������������ ����� ������������. ������ ������������ � ������������� �� ������ �������� ��� � ������ ���������������� ���� ������� ����������� �������� ������������ �����.
�����������, ����������� ��� ����������������� ���������, �������������� (������������ ������������) ��� ���������
������ ������������ ��� ��������� � ���������� ��� ������ ����� �������.
���������� ���������
�������� ��� ������ ���������� ���������� ������ ������ ������������ ���������.
��������� ������
���������� ��� ��� ������ ����� (�������� ��������� ����������� �������, ������, �������� �� ��������) � ������ �� ��� ����ﳿ �� ��������� ��������� ������ (����� �����������) �� ��������� ����ﳿ � ���������� ���, ��������� �����������.
������� (���������, �����������, ����������, �����������)
� ������, ���� ���������� �������� ������� �� �������� ���, ���������� ����� ���������� ���������������� ������� �������� ����, �� ������ ����� ��������� �����������������-�V (���-�V).
�������������� ������ ���������� ���������������� �� �������� ���.
�����������
ó�����볺�� ���� �������� ��� ����������� ����������� �������� ��� � �������������. ������������� ������������ ����� ���� � �������� ����.
�������
ϳ� ��� ����������� ������������ �������� ��� � ��������� ���� ��������� ������볺��. ������������� ������������ ����� ���� � �������� ����.
������� � ����������
������ ������������, �� ������� �������� ����������
���������, �� ����������� ���������� �������� ���� ������: ����� ����� �����볺쳿 �������� ��� ������������� � ���������� ��� ���������� ������ ��������� ������, �� ����������� ���������� �������� ���� ������, ����� ��: ����������� ������ ����� Ia (�����, �������, ���������); ����������� ������ ����� III (��������, �������, ��������, �������, ��������); ���� ������������ (������������, ���������, ��������������, ���������, ��������������), �������� (����������, ��������, ����������, ������), ������������ (����������, �����������), ��� ������������ (������); ��� ��������, ��� �� ��������, ��������, ��������, ��������������� ����������, �����������, ���������, ���������, �������������, ��������������, ��������������� ������, �������, ��������, ����������. ������� ��������� �������� ���� ���� ��, � ��� ���������� ���������� ����; ��������� �������� QT-���������.
���������, �� �������� ����� ����, ����������� B (�������������� ��������), ������� �������������� �� ���������������� (�������� ��������), �������������, ������������ ������� ������: ���������� ����� �����볺쳿 (�������� ��). ��� ��������� ����� ���� � ����� ��, � ��� ����������, ���������� ����; �������� ���������� ������� �� ��� ������������ �������� ��������. �� ��� ������������� ������� ���������, �� ���������� �������������.
������ ��������: ���� ����� ��������� �������� 䳿 �������� ��������. �������� ��������� ��������� ���� � ����� ���� �� ���-��������.
������ ������������, �� ������� �������������
��������: ��� ������������ ������� ������������, �������� �� ������������� ��������, �������� ���������, ���������� ����� ���������� �������������� ������� �������� ������������ ���������. �� ��� ������������� �������� ��� ��� ��������� � ����� ���� ���� 15 ��/� (135 ������/�) � ������� � 12 ��/� (110 ������/�) � ����.
������������� ������: � ��� ���������, �������� �� ������������� �������� ��� ����������� ��������������� ������, �������� � ������� �����, ���������� ����� �������� ������ ������� ������������. �������� �������� ������ ������ �� ����������� ��������������� ������.
��� ������: ����� ���������쳿 �������� �������� ��������� ������ �������.
�����������: ����� ��������� ���������� ��������� � ����� ���� ��� ����-���� ��� ���� ������������ � ���������, ����� � ��� ��������� ��������� �ᒺ�� �����/���.
��������������, ������������� (�������� ��������)
�������� ������������������ ������ (��������� ��� �� ���� ����� ��������������).
������� � ��������������
����� �� ������������ ���������, �� ����������� ���������
���������� �������� ����
������������ � ���������� ��� ������ ������������ ����, ��������� OATP1B1, �� ��������� ��������� ���������, �� ���������� ����������� BCRP. ��������� ������������ ������������� � ���������� �������� � ���������� ��� ������������ ���� ���� ���������� ��������� ���������� ������������� � ����� ���� �� ��������� ������ �����.
�����������
��� ���������� ����������� ������������� � ������������� ��������� AUC ������������� � ���������� � 7 ���� ����������� ��������� � �������� ����������� (���. ������� 1). ������������ �������������� �������, �� ��������� ����������� (���. ����� ����������������).
������ ������������ �� �������� �� ���������� ������������ � ����� ����.
�������� ��������
���� ������ ������� �����䳿 ��������, ��������� ������������ �������� �������� ���� ������ ���������� ��������� ������������� (���. ������� 1). ���������, � ��������� �������������� ��������� ������������ 10 �� ������������� �� ������������ ���������� ������, �� ����� ��� �������� �������� (300 �� ����������/ 100 �� ���������), � �������� ����������� ���������������� ���������� AUC �� Cmax ������������� ��������� � 3 �� 7 ���� ��������. ��������� ������������ ������������� �� ������ �������� �������� �������� ������� ���� �������� ����� ������ ���� �������������, �������� � ���������� ��������� ���� �������� (���. ������ ������ ������������ �� ����, ����������� ������������� �� ������� 1).
���������� �� ��� ���������� ���������
��������� ������������ ������������� �� ����������� ���������� �� ��������� AUC �� Cmax ������������� � 2 ���� (���. ����� ����������� �������������).
�������� � ����� ���������� ��������� �����䳿, ������ ��������������� �����䳿 � ����������� �� ��������, ����� ������� ��������������� �������. ����������, ���������, ��� ������ �� ����� (��������� �������) � ������������ ����� (≥ 1 �/����) ��������� ����� �������� ����� ��� ���������� ����������� � ���������� ���-���-���������, ������� ����, �� ���� ����� ���������� �� ����� � ��� ����������� ������ ���� �� ������. ���� 30 �� �� 40 �� ������������ ��� ����������� ����������� ������ (���. ������ ����������������, ����������� �������������). � ������ ��� ����� ��� �������� ������ � ���� 5 ��.
�������
��������� ������������ 10 �� ������������� �� 10 �� �������� ������� �� ���������������쳺� ���������� �� ��������� AUC ������������� � 1,2 ���� (������� 1). �����, ����� ����� ����� ��������������� ������� �� �������������� �� ��������� �� ����� ��������� (���. ����� ����������� �������������).
��������
��������� �������� ������������� �� ������糺� ��������, �� ������ ������ �� ����� ��������, ���������� �� ��������� ���������� ������������� � ����� ���� ��������� �� 50 %. ��� ����� �����������, ���� ������� �������� ����� 2 ������ ���� �������������. ������ ��������� �����䳿 �� ���������.
����������
��������� ������������ ������������� �� ����������� ��������� AUC(0-t) ������������� �� 20 %, � Cmax � �� 30 %. ���� ������� ���� ���� ���������� ���������� ������������� ��������� �������� 䳿 �����������.
�������� ��������� �450
���������� ��������� in vitro �� in vivo �������, �� ������������ �� ����� � �� �������� ����������� ��������� �450. ���� �����, ������������ � ������� ���������� ��� �����������. ����� �����, �����䳿 � ���������� �������� � ��������� ����������, ���������������� �450, �� ��������. �� ������������� ������ �������� ������� �� �������������� �� ������������ (��������� CYP2C9 �� CYP3A4) ��� ������������� (��������� CYP2A6 �� CYP3A4).
�����䳿, �� ���������� ����������� ���� ������������� (���. ������� 1)
���� �������� ������������� ������������ ����� � ������ ���������� ��������, �� ��������� ���� ���������, ���� ������������� ������� ����������. ��� ���������� �������� ������ (AUC) ��������� � 2 ���� ������ ������������� ��� ��������� � ���� 5 �� �� ����. ����������� ������ ���� ������������� ������� ����������� ����� �����, ��� �������� ����������� ������������� ������� �� ������������ ����������� ��� ������ ��� 40 �� �������������, ��� ������������� �� ��������� �����䳿 � ������ ���������� ��������. ���������, ���� 20 �� ������������� ��� ����������� ����������� � ������������ (��������� �������� � 1,9 ����) ��� ���� 10 �� ������������� ����� � �������� ���������/�������� (��������� �������� � 3,1 ����).
������� 1
����� ������� ��������� ������ �� ��������� �������������
(AUC; � ������� ��������� ��������) �� ������������� ������ ������� ���������
|
����� ��������� ���������� ���������� ������ |
����� ��������� ������������� |
���� AUC �������������* |
|
��������� 150 �� 1 ��� �� ����, 7 ��� |
10 ��, ������ ���� |
↑ 2,8 ���� |
|
������� 400 ��/ �������� 100 �� 2 ���� �� ����, 17 ��� |
20 �� 1 ��� �� ����, 7 ��� |
↑ 2,1 ���� |
|
���������� 300 �� ��������������� ����, ��� 75 �� ����� 24 ������ |
20 ��, ������ ���� |
↑ 2 ���� |
|
���������� 600 �� 2 ���� �� ����, 7 ��� |
80 ��, ������ ���� |
��1,9 ���� |
|
����������� 75 �� 1 ��� �� ����, 5 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 1,6 ���� |
|
�������� 600 ��/ �������� 100 �� 2 ���� �� ����, 7 ��� |
10 �� 1 ��� �� ����, 7 ��� |
↑ 1,5 ���� |
|
��������� 500 ��/ �������� 200 �� 2 ���� �� ����, 11 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 1,4 ���� |
|
���������� 400 �� 2 ���� �� ���� |
������� |
↑ 1,4 ���� |
|
����������� 200 �� 1 ��� �� ����, 5 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 1,4 ���� ** |
|
������� 10 �� 1 ��� �� ����, 14 ��� |
10 �� 1 ��� �� ����, 14 ��� |
↑ 1,2 ���� ** |
|
������������ 700 ��/ �������� 100 �� 2 ���� �� ����, 8 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↔ |
|
���������� 0,3 ��, 7 ��� |
40 ��, 7 ��� |
↔ |
|
�������� 140 �� 3 ���� �� ����, 5 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↔ |
|
��������� 67 �� 3 ���� �� ����, 7 ��� |
10 ��, 7 ��� |
↔ |
|
������� 450 �� 1 ��� �� ����, 7 ��� |
20 ��, ���������� ���� |
↔ |
|
����������� 200 �� 2 ���� �� ����, 7 ��� |
80 ��, ���������� ���� |
↔ |
|
���������� 200 �� 1 ��� �� ����, 11 ��� |
80 ��, ���������� ���� |
↔ |
|
���������� 500 �� 4 ���� �� ����, 7 ��� |
80 ��, ���������� ���� |
↓ 20 % |
|
������� 50 �� 3 ���� �� ����, 14 ��� |
20 ��, ���������� ���� |
↓ 47 % |
|
���������� 160 �� 1 ��� ���� 14 ��� |
5 ��, ���������� ���� |
↑ 3,8 ���� |
|
���������� 100 �� 1 ��� ���� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 2,7 ���� |
|
�������� 25 ��/ ����������� 150 ��/ �������� 100 �� 1 ��� ����/ �������� 400 �� 2 ���� �� ����, 14 ��� |
5 ��, ���������� ���� |
↑ 2,6 ���� |
|
���������� 200 ��/ ������� 50 �� 1 ��� ����, 11 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 2,3 ���� |
|
���������� 400 ��/ ��������� 120 �� 1 ��� �� ����, 7 ��� |
5 �� 1 ��� ����, 7 ��� |
↑ 2,2 ���� |
* ���, ����������� �� ���� � � ����, ������� ����� ������������ �� ������������� ������������� � ������� �� ������. ���, ����������� � ������ % ����, ������� ����� % ������ ������� ��������� ��� ����������� ������������� ������.
��������� ��������� ������� ↑, ��������� ��� ������� ↔, ��������� � ↓ .
** ���� ��������� ����� ��������� �����䳿 ��� ����� ����� �������������, � ������ ������ ������� ������� ������������.
����� ������������� �� ������� ������, �� ����������� ���������
���������� ������ K
�� ������� ����ﳿ ��� �� ��� ���������� ���� ������������� � ������, �� ��������� ��������� ���������� ������ � (���������, �������� ��� ����� ������������� ��������), ���� ������ ��������� ������������ ��������� (���). ϳ��� ����� ������������� ��� ��������� ���� ���� ��� ���� ���������. � ����� �������� ������ ��������� ����� ������������ ���.
��������� �������������/ ������������� ������ (���)
��������� ������������ ������������� �� ����������� ������������� ���������� �� ��������� AUC �������������� �� ����������� �� 26 % �� 34 % ��������. ϳ�������� ��������� ���� ��� ����������� ��� ����� ���� ����������� �������������. ���� ����� ���� �������������� ��������� � ������, �� ��������� ��������� ������������ �� ���, ���� ��������� �����䳿 ��������� �� �����. ����� ���� �������� ������ ������������� ����� � ������� �����������, � ���� ����� ������������.
��������
�������� � ����� ���������� ���������, ������ ������ �����䳿 � ���������� �� ��������.
�������� �������
����� �����, ��������� ���������, ���������� � ��� ���������� ���������� ������������ �������� ������� � ���������. ������� � �����䳿 (���������������� ��� ����������������) ���� ��������. ���� ����������� ��� ��������� (��������� ������� �������) � ������, �� ���������� �� ��������. ���� �������� �������� ��������� �������� � ���������, �� ������������ ������������� �� ���� ��������� �� ���� ����� �������� ��������� �������� (���. ����� ����������� �������������).
ij��
���������� �����䳿 ��������� ���� � ��������. ������ �����䳿 � ���� ��������.
���������� ������������.
˳��
������ ������������ ��� �� ������� ������������ �� ��������� �������� �� ������������ (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
����������/�������������/��������������/�����
���� ����������� ��� �������� ��������/��������������/������������/���쳿 � ������, �� ���������� �������� ���. � ������ � ���������� ������ ����� � ��� ��������� ����� ������� ������ ��� ������ �������� ��� ���������� ������ ����. ����������� ��� ������������� � ��������� ���������� ��� ������� ������ � ������������, �� ��� ����ﳿ ����������������, ������������, ����������� ��� ��� ������� ��� ���������� �������, �������� ���� � ��������� ����� �����. � ������ � ����� ������ ����������� ������� �������� ������������, �� � �������� �������� �� ���������� ���������� ��������������ﳿ. � ��� ������������ ������������ ����� ������� ������������� ��������� ������������ ������� ��������� � ����. ����� ������ ����� �����, �� �������� �������� ��� ����-���� ����� ����������� ������������ (��� � ����, ���������).
�������������� ���������.
� ��� ����������� �������� ��� ������� � �������� �������� ������ ����� ��� �������� ����� ����� ����������� ����� ���������� ����� ���������� ������糿 �� ������� ������������ (���. ����� ����������������). ����������� �������� ���� ���� �������� ����������. ������ ����� ����� ���� ����������� ���� ���������� ������ ���� ��������� � ����� ���� ����� � ������ � �������� ����� ���� � �����.
ϳ������� ���������/ ��������������� ������
������������ ��� ����� ������� ���������� ���������������� ������� �������, ������, ���, �������� ��������, �����, �������� ����� ��/��� ������ � ������, �� ��� ������������ �������� ���, � ���� ���� ������������. �� ���� ������� ����-���� �� ��� ��������. � ����� �������� ������������ ������������ �������� ������� ��������� � ��������� �������� ������������� �� �������� �� ������� ��������� ��������. � ������� ������� ������� �� ��� ���� ���� ���������� ��� ��������, ��� ������������ ����������� ��������� ��������.
��������������� ������ ������ ���� ���� ���������. ��� ������� �����, �������� ����� ��� ������ ������� ���������� �������� ��������� �����, � ��� �������� �������� ������������ ���������� ����ﳿ, ��� ���� �������� �������� ������� ��������� 1 : 1000 ������� (0,3�0,5 ��) ��/��� ������ ��� ��������� ��������� �����.
� ������������ �������� ����, �� ������������� �������� ���, ������ ������� ��������������� ������ �������� � �������� ����� ���.
�������� ����� ����� ���������������� ������� ��� ����������� �������� ��� �������� � ������ � ��������������� �������� � �������, �� �� ��������� � ����ﳺ� ���������� ��� (���. ����� ����������������).
���������� ��� ����� ������� ���������� ���������������� ������� ��������� � ������ �� ��� �������� ���������� ���. � ����� ������ ������������ ������������ ��� (� ������� ��� ��������� �� ��� ���); � ������ �������� �� ������������� ������������ ���������������� ������� ������� � ����� �-1 �������� ��� � ����. ij����� ���������������� ������� ��������� ��� ������������ �� ��� ���������� �������� ������� ��������� ��� ��������������� ����������, ��� �� ��� ���������� ���������. ϳ��� ����� �������� ��� �������� ���������������� ������� �������. ��������� ���������������� ������� ��������� �������� ����������� �� ��� ���������� ������������� ������� � ������ � ������������ �����, �� ��������� �������� ���.
��������� ������������ ������������ � �����������/����������� ������������� ����� ��������� ����� �������� ���������������� �������. ����������� ������������ ����������/���������� ��� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ������������. � ��� ���������� �������� �����������/����������� ������ ������������� ��� ����������� �� ����� �� ����� 36 ����� ���� ������� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
��������� ������������ �������� ��� � ������ ���������� ���������� ������������� (���) (��������� �������������), ���������� mTOR (��������� ����������, �����������, �������������) �� ������������ ����� ������ ����� �������� ���������������� ������� (��������� ������� ��������� ����� ��� �����, � ���������� ����� ������� ��� ���) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
���� ����� �������� �������� ���������� ��� (��������� ��������������), ���������� mTOR (��������� ����������, �����������, �������������) �� ������������ � ������, �� ��� ������������ ������� ���, ��� �������� �������� ����� ������������ �������/�����.
����������� ����� �� ��� ������������
� ������, �� �������� �������� ��� �� ��� ��������� ������������ (��������� �� ����� ��� �������� ������), ������������� ����������� �����. �������� ��� ��� ������������� � ���������� ��������, ���� ������ ���������������, �� ������� ������������ �������, �� ��������� ����������� �������. ����� � ����� ����� ����������, ��������� ���������� ������������ �������� ��� �������� ���������� 24 ����� ����� ��������� ������, �� ���������� ������������ �������� ��� �� ��������������.
����������� ����� �� ��� ������� ���������� ������ �������
�� � ������, �� ��������� �������� ��� �� ��� ������� ���� � ��������� ���������, ����������� ����������� �����, �� ���������� ������� �����. ��� ����� ��������� ���������� ����������� ������� �������� ��� ����� ������ �������������.
������, ���� ����������� ��������
���������� ��� ������� ���������� ������������� ������ � ������, �� �������� �������� ��� �� ��� ����������� �� �������� � ������������� ��������������� ������� (���������, AN 69�). ����� ������� ��� ������������� ����� ��� ������� ������� ��� ���������� ����� ���� ����������������� ������.
��������� �������������
������ � ��������� �������������������, �� �������, �� ���������� �� �������� ������������������ �����������, �� ���� ������ ���������� ����-������������� �������. ���� ����� ������� ������������� ��� ��������� ���� �� �������������.
� ����
�������� ������� �������� �������� �� ��������� ���������� � �������� ���������� ���� �� �����볺��. � ������, �� ������ ���������� ��/��� ��������� ������ ����� ���������, � ������ ������� ���, � ������ � ������� ������ � �������, � ������ � �������� �������� ����� � �������� ������������ ��� �������� ���� �����볺쳿 (< 3,4 �����/�). � ����� ������ �����볺�� ������ ��������������� �������� �������� � ����� ����� ������.
�������� ������������ �� ��������� �� ������� ������� �����볺쳿, �������� � ������ � �������� ������� ��� � �������� ������������. ��� ����ﳿ ����������������� ���������� � ������� � ��������� ��� ��������� ���������� �������� ���� ���� � ����� ����.
������������ ���������, ������ �������, �� ������ ����, ��� �������� ��� � ��볺�
��������� ������������ ������������ � ��������������� ����������� ��� ��������� ���������, �� ������ ����, �� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
ó�����볺��
�������� ��� ������ ��������� ������볺��, ������� ���� ���������� ���������� ������������. ����� �������� ��������� � ������ � ���������� ������ �����. �� ������� ������ ���������� ������볺쳿 ��������: ������� ������������ ��� �������� ����� �����, �� ����� 70 ����, �������� �����, ������������ �����, ��� �� ����������, ������ ������� ������������, ����������� ������ �� ��������� ������������ �������������� �������� (��������� �������������, ����������, ����������� ��� ��������), �������� �������, �� ������ ����, ��� �������� ��� � ��볺�, ��� ����� ���������, �� ���������� ��������� ���������� ���� � �������� ���� (��������� �������, ����������� ��� ��-�����������, ����� ������ �� �����������/����������������), �������� ���������� ������������ ��� ��������� �������������� ���������, ��������������� ������� � ��� ≥ 3 �/����, �������� ���-2 �� ������������� ����, ���������������, ����� �� ����������� ��� ���������. ó�����볺�� ���� ���������� ���������� ��������, ���� ��������, ����쳿. ���� ��������� ������������ ������������ �� ����-��� � �������������� ������� ��������� ��������, �� ��� ������������� � ����������, �������� ����������� ����� ���� � ����� ���� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
��������
�������� ��� �� ��� ���������� �� ��� ��������. ���� �� ��� �������� ���������� ��� ������ �������� ��������, �� ��� ������� �� ������������ ��������������� ������, �� ����� ������������ ������ ������� ��� ������������ �������. ���� ������������� ��������, �������� ���������� ��� ��� ������� ��������� �, ���� ��������, ������ ������������� ������ (���. ������ ���������������� �� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).
�������������
���������� ��� ������� ����� �������������� � ������, �� �������� ������ �� ����������� ��������. ��� ��������� ����� ������ �������� ���������� ������������� ���������. ���� �������� �������� ������������ ��������, ������������� ��������� ������� ������ �� ����� ��� �� ������ �������� ������������.
������� ������������
��� ����� ������� ������������ (������ ��������� < 30 ��/��) �������� �������������. �������� �� �������� ������� � �������� ��������� < 60 ��/��. ��� ����� ������ ������������� ���������� ������� ��� �������������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
��� ������ ������ � �������糺� ��� ������� ������� �����, � ���� ������ ��������� ������������ ������� ������������, �������� ��� ���������. ³���������� �������� ������� �� ��������� � �������� ���� ��� ����� � ����� �����������.
��� ����� ������ �������� ������� ������������� ���������� ������ �������� ���� ���� � ��������� ���� 2 ����� ��������, � ���� ���� 2 ���� �������� ������ ������������ ����������. ���������� ��� ������� ������������, � ��������� � ������ � ������ �������� ������������ ��� � �������� �������� ������������, ��������� ������ ������� �����.
�������� �������� �� ������������ � ������� ��������� ������� ������ ����� ��� ������� ����� ����� �����.
� ������, �� ������������� ����� ���� �������������, �������� 40 ��, ��������� ������� �������� (��������� �� ������� ������), ��������� ���������� �� ����������� �� � ������� ������� ��������� ��� �������������. ��������� �� ������� ��� ������ ��� ����������� ������������ ����� (���. ����� ������ �����).
������ ����� �� ��������
ҳ����� � �������� �������� ��������� ��� ��������� ����� ����� ��� ��� ���������� �� �������� (����� ��������� � ����� ���� �������� < 25 ��/� ��� 220 ������/�).
� ������ ������� ��� ����� ��������� � ����� ���� ��� ���������� ������� ���, ���� ��� �� ����, �� �������� ��������:
clcr = (140 � ��) × ���� ���/ 0,814 × ����� ��������� � ����� ����,
��: �� ��������� � �����, ���� ��� � � ���������, ����� ��������� � ����� ���� � � ��������� �� ���. �� ������� �������� ��� ������� ������� ���. ��� ���� ��������� ��� ��������� �� 0,85.
������, �� ������ �� ������� �������� ����� ������ ���� � ����� �������� ������������ ��������, ���� ���������� �������� ���������� �������. �� ���� ��������� �� ��������� ���� �������� �� ��������� � ����� ����. � ������ � ���������� ������ ����� ���� ����������� ������������ ������� ������������ ����� ��� ����-���� �������, ��� ���� �������� ���� ������ � ��� ������� �������� ������������.
���������� �������� � ������ ���� �� ����������
���� ����� ������ �������� ������������ ����� � ������ � �������� ����� (�������� � ������ � �������� �������� ������). ���� �������� ������������ ��������� �������� �������� ������� ���� �� ����������, �� ������ ��������� ��� ������� ��� ����.
� ����� ������ �������� ��������� ������������ ����� ���������� � ����� ����.
��� ��������� ������ ���������� ������糿 � ������ ���� ���� �������� �������������� �������� ����������� ��������� �������. ��������� ���������� �������� �� � ��������������� ��� ���������� ������� ���������� ������. ϳ��� ���������� �ᒺ�� ���������� ���� �� ��������� ������������ ����� �������� ����� ��������� � ����� ���� ��� ����� ����������� ���������.
����� ���������� ������糿 ��/��� ������� ������������ (� ������� ������� ������������, ������� �� ������������� ����������)
������ ��������� ����, �������� �� ��� �������� ������� �� ������������� ���������� (������ 䳺�� � ���������� ����� ��� ��������� �������� ����������), ������������� � ������, ����������� ���� ���� �������� ��� �������, � �������� ������� �������� ������, ��� ������� ������������ �� ��������� ������� ��� ������� � �������� �� �������.
����� �����, ���������� � ������� ��������� ��� ���� ����������, �������� � ������ ������� ������������ �� �������� ������ 2 ����� ��������, ���������� �������� ������������ ����� ��/��� ��������� ���� ��������� � ����� ����, ������������ ������������ ������� ������������. ����� �� ���� ���� ������ �������� ������, ���� � ����, �� � ����� ������� ������.
� ����� �������� �������� ������������� ��� ����������� � ������ ����, � ���������� �� ���������.
�������������� ���������
˳�������� �������������� �������糿 � ���������������. ����� �������� ��� ������ ���� ����������� ��� ������ � ��������������� �������糺�, �� ������� �� �������� �������, ��� ���� ���� ������� ���������.
������ ������������/��������� ������� � �������� �������� ������ ��� � ������� �� ����� ��� ��������� � ��������� ������.
������ ����������� ��� ���������� �������/ ����������� �����������
�������� ��� �������� ������������� � ���������� ��� ������� ������ � ��������� �������� ������ ����� �������� (�� ��������� ������ ����� ��� ����������� �����������).
������
��� ����������� �������� ��� ���� ���������� ����� ������ � ��������������, ������. ³� ����� ���� ���������� ����ﳿ. ������, ����������� ���������� ���, �� ������������ �� ������� ��������������� ������� �����. ���� ����������� �������� ��� ��� �� ��������� ���������, ����� ���������� ������� ���� ����������� ��������.
�������������� ������������ ������
³���� ��� �������� ������� ���������������� ������������ ������ ��� ����������� ������ �������, �������� � ������� ������������ ����ﳿ (���. ����� ������ �����). �� �������� ��������� �������� �������, �������������� ������ �� ��������� ���������� ����� (�����, ������ ���� ��� �� ��������� �����������). � ��� ������ �� �������� ���������������� ������������ ������ ������������ ������� ������� ���������.
�������� ������������
˳������� ��������� ��� ���� ���������������� ������ ��������, ���� ������������ �� ������������ ���������, �� ������������ �� ����������� ������� ������ �� (������) �����. ������� ����� �������� �����������. �������, �� ��������� �������� ��� �� �� ���� ����������� ��������� ��� ����������� ��������� ���� ��������� ��������, ��� ��������� ������ �������� (���. ����� ������ �����).
�������� ������������
��� �������� ����� ������ ������ �� ����������� �������� ������ ���������� �������� ������������. ������������ �������� ��� ������ ��������� ���� �� �����.
� �����
����������� ����� � ����� ���� �������� ��������� ����� �������� �������� �� ����� ��� ������� ���� �� ��� ��������. �� �������� ������ ���������� ���������, ���� � ���� ���������� ���������. ������� ��������� ���������� ����� � ����� ���� �������� ���� ���� �������������, ��������� ���������� ��������. � ������ ������� ��� �� ������ � ������� ������ ���������� ���������� ����� � ����� ���� ������� ���������� ������ (���. ������ ������ ����� � ���������������).
ó�������� � �������쳺� ���� ���� �������� ��������� � ������������ ������糿. ������� ������ ������-���� ���� ��������� �� ���������� ��������������� ������������ ��������: ������� � ������ ����� ������ � ����������.
���������� ��������� QT
������ � ���������� ���������� QT ����� ����� ������ �����, ��������� �� ������� ���������� ��������� (�������� ��� ���������). ó����볺��, ��� ���� �� � ����������, 䳺 �� ������, �� ������ �������� ����������� ������, ������� ��������� ���������� ������䳿 ���� ������, ���� � ��������� ��������.
� ��� �������� � ����� ������ ������� ������ ������������ ����� ���� � ����� ����. ����� ���������� ���������� ���� � ����� ���� ��� �������� �������� ������� ����� ���� ������� ��������.
��� �������� ������� ���� ���� ��� �������� ����������� ���������.
� ������
ҳ����� �� ����������� �������� ������ ���������� ��������� ������ �� ����� � ���������� ���������� ������������� ��������� ���������� ������ � ����� ����. ����� ����������� ���� ���� ���������� �������� ���������������. ���� �������� ��������� ��� ��������� �� �������� ����� ������������� ������.
������ �������
� ������ � ���������쳺� ������ ������������� ������ �������.
������ ������� ���
����� �������� �������� ��� ��������� ������ ����� �� ����� ����. ��������� ���� ��������� �������� �� ��������� ������������ �����, �������� ��� ������ ���� �� ����������, ��� ��������� ������糿.
������ � ��������������
����� ���������� ������糿 ���� � ��� ������, ��� �������� ����� ��� �������� ������� � �������� �������� ����� ��� ������������ ��������� ���������, ��������� �������� � ������ ����.
������, ���� �� �������� �����
� ������ � ��������������� �������� ������� (��������� �������� �� ��������� ���� ����) �������� ��� �������� �� �������� ����� � �������� ���������� �����.
�������, ������ �� �������� �����, �� ��������� ��������� ������������� ������ ��� ������, �������� �������� ������������ ��� ����쳿 �� ��� ������ ����� �������� ��������� ���.
���� ��� �������, �� ������� �� ���� ��������� ����� ������� � ����, � � ������ ������ � ������� ������� �������� ������ ������ ���������, ���� ������� ��������� ���������� ������ �� �������. ����� ��� ����� ������������ ���������� ������ �������-�������� ����������� ��� ����������� �������, ���� �� �� ������� ������� �������� ��� ���������� �������� ���������. � ������ � ������� ������ (������� ����� �� 5,6 �� 6,9 �����/�, ������ ���� ��� (���) > 30 ��/�2, ��������� ���� �����������, ���������) ��� ��������� �� ����, ��� � ������ ��������� ����� � ������������ �����������.
� ��������� JUPITER �������� ������� ��������� ������ ������ 2,8 % � ���� ������������� �� 2,3 % � ���� �������, ������� � ������ � ����� ������� ����� �� 5,6 �� 6,9 �����/�.
������� � ����
� ������ �� �������� ����� ������� ������������ ����� ������� � ����, ������� ��� �����볺쳿.
������� ������������/ ����� ������� ������������
������� � ������ �������� ������������ (���� IV) ��� ������� � ��������������� �������� ������� (��������� �������� �� ��������� ���� ����) �������� ��� ����������� �� �������� �������� � �������� ���������� �����. ������� � �������糺� �� �������� ������������ �� ��� ��������� �������� ����-�����������: ������� ��� ��� ������ �� ����-���������.
����� ����������
��� ����, �� � � ������ ���������� ���, ����������� ������� ���� ��������� ����� ����������� ���� � ���������� ������, �������� � ������, ��, �������, ����������� ������� ����� ����� � ���� ��� ������.
�������������� ���������� ������������ ��������� ������ ������������� �� ������ � ������������ ������ �糿 � �������� � �������� � �������������� ������ ������� (���. ������ ���������������, ������ ������������ �� ���� �� ����������������).
ճ�����/ ��������
�������� ��� ������ ���������� ���������� �������� � ��� ������糿, �������� ���� ���������, �� ���������, � ���������� � ������������ ����������.
����� �����, �������������, ��� �������� ���������� ��� ������������ 䳿, ������ �� �����������, ���� ��������� �� ��������� �� ���� �� ���������� ���������.
����������
����������� ��� �����������, �� ��� ��������� ���� ������ ������� �������� ��������, �� ���� ���������� ��������� ������ ��� ��������� �����-��������.
����������� ����, ������ ���� � �������� ������������� ��������
��������� ������������ ��� ������� ������������ ������ ��������� �������������� ������, �� ���������� �� ������������ ������ � �������� ���� ����, ������������ ������������� �� ������ ������������� ��������. �������� ��������� ������� ������� �������� �������� ���� ��� ������ ���� �, �� �������, ��������� �������� �������� ����� ��� ����� �� ������� ������� ���������. ��������� ������ ������������� �������� ���� ��������� �� ������� ������ ����. ��������� ��������� � ���������� ������� ��������� ������� ������. ���� �������������� ���� ���������� ����������������, ���� ����������� ������ ������� ��� �������� ��������. ������� ������ �������� ������ ������������� �������� ������ �������� � ���� ������� ����㳿 �� ���������� ��� �������.
����� �� �������� �����������
�������� �������� �����������, ��������� �����, ������, ���� � ���������, ������������� � ������ ��� ����������� ������������� � ��� ����������, � �������� ��� ����� ����� 20 ��. ��� ����������� �������� � ������� � ���������� ���-���-��������� ���� ���� ������������ ��� ������� �������� ����������. �� ����� ��������� ��������� ��������������� �����䳿, � ���� ���� �������� ��� ������������� � ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
�� � � ������� ������������ ����� �������� ���-���-���������, ������� ����������, ������� �� ������������� �������������, � ����������������� ����� ���������� ������ ��� ��� 40 ��.
���������� ���� ������������ (��)
г�� �� �� ��� ��������� ���� ������� ������� ����������� ��� ��� �������� �������� �������������� ������ ��������� ��, �� ������ �������� ����������� ����������. ���� �������� ��� �� ������ ������� (> 5 × ��� [������� ��� �����]), �������� 5�7 ��� �������� ������� ���������� ������������� �����. ���� ��������� ���������� ������ ��������� ���������� ����� �� > 5 × ���, ����������� �������� �� ���.
����� ���������
������������, �� � ����� �������� ���-��� ���������, ��� � ���������� ���������� ������� �� ���������, �� �������� �������� �����/����������. �� ����� ������� ��������:
- ��������� ����� �����;
- ���������;
- �������� � �������������� ��� �������� ������� ��������� ������� �����������;
- �������� � ������� ������������, ���������� ������ ���������� ���-���-��������� ��� ��������;
- ����������� ���������;
- �� > 70 ����;
- ������, �� ������ ��������� �� ��������� ���� ��������� � ����� ����;
- ��������� ������������ ������.
� ����� ������ ������� �������� ����� �� ������� ������� ��� ����������� ���������� ������; ����� �������������� ������� ���������. �� ��� ����������� �������� � ������� ������ ��������� ���������� ���� �� (> 5 × ���).
� ����� ��������
������ ��� ���������� ��� ���������� ������� ���������� ��� ���������� ������� ���, ������ �������� ��� ������, �������� ���� ���� ��������������� ����������� ��� ���������� �����������. � ����� ������ ��� ��������� ��� ��. ��� ��������� ��������, ���� ��� �� ������ ������� (> 5 × ���) ��� ���� ����� �������� ���� �� ����������� ���������� � ������������� ���� (����� ���� ��� �� ≤ 5 × ���). ���� �������� ������� � ����� �� ����������� �� �����, ������������ ��� �������������� ������� ���-��� ����� ���������� ����������� �����, ��� � ��������� ����� �� �� ��������� ��������. ���������� �������� ���� �� � ������ ��� ������������ �������� �� ��������. ���� ���� ����������� ������� ������������������� ���������� ����� (����) �� ��� �� ���� ������������ �������, ������� �������������. ���� ��������������� �������� ������������� ���� � ���������� ���� ������������ � �������� ����, �� �� �������� ����� ���� ���������� ������� �������.
� ������� ����������� � �������� ������� ������, �� ������������� ������������ �� ������ ���������, ���������� ������ �� �������� ����������� �� �����������. ����� �������� ������� ������� ������ �� ����� ������������� � ������, �� ������������ ��� �������� ���-��� ��������� �� �������� ������ �������, � ���� ���� ������������, �������������, ���������� ��������, ��������� ��������������� ��������, ���������� �������� �� ����������� ������������. ���������� ������ ����� �������� ����� ��� ���������� ����������� �� ������� ���������� ���-���-���������, ���� ������������ �� ������������� ������������� � ������� �� ������������. ����������� ����� ��������� ��� ���� ���� ��� ����������� ����������� ������������� �� �������� ��� ������� ������� �������� �� ����������� �������� ��� ����������� ���� �������. ��������� ������������ ������������� � ��� 30 ��� 40 �� �� ������ ������������� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ���������������).
������������ �� ��� ������������� ��� ������ �� ��������, ���������� �������, �� �������� �������� ����� ��� ��������� ����� �������� ������� ������������ �� �� ���������� (������ �� ������, ��������, ������ �������� ���������, ������, ���� ���������, ��������� ��� ���������� ���������; �������������� ������).
�������� �� ��� ������������� ��������� �� ��������� ������������� �������� ������� ��� �������� 7 ��� ���� ���������� �������� ��������� ��������. ��� ������, ��� ���� ������������ �������� �������� ������� ��������� ���������, �������� ��������� ��� ��������� �� ���� ����� ����ﳿ ��������� ��������. ���� ����������� ��� ������� ���������� (��������� ������� �������) � ������, �� ���������� �������� ������� � ������� � ������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ����� ������� ������� ���������� �� �����, ���� �� ������ ��� ��������, �� ������ ��������, ��� ��� ������.
������ ��������� ���� ���� �������� ��������� ����� 7 ��� ���� ������������ �������� ���� �������� �������.
� ���������� ��������, ���� �������� ������� �������� ������������ �������� �������, ���������, ��� �������� ������ �������, ��������� ������������ ������������� � �������� ������� ������� ����� �� ��������� �������� ��������.
������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����)
� ����������� ��� ��, �� ���������� ������ �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� ������ ����� ���������� ������糿, ������볺쳿 �� �������� ����� ����� (��������� ������ ������� ������������). ���� ������� ������� ���� ������ ����������� ������� �������� ���, ��������� ��������� ����������� �� ��� �������� �� ������������� (���. ������ ��������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
���� �������� � ���������� ������������� ���� ��������� ���� ��������� ��������� ���������, ���� ���� ���������� ����� �� �������� ��������� �� �� ����� ���������� ���������� ����� �����, ���� ���������� �� ������������ �����. �������� ��� �� ��������� ��������� ����������� �� �� ��� ������������� ��������� ������� � ���������� ���������.
�������� ��������
ϳ������� �������� ��������� ������������� ������������� � ���, �� ������������� ������������ �������� � ������ ���������� �������� � ������� � ����������. ��� ������ �� ������� �� �������� ���� ���� �� ��������� ������������� � ������ �� ²�, �� ��������� �������� ��������, ��� � ��������� ��������� ����������� ������������� � ����� ���� �� ������� ����ﳿ �� ��� �������� ���� ������������� ��� ������, �� ��������� �������� ��������. ��������� ������������ ���������� ������ � ���������� �������� �� �������������, ���� ���� ������������� �� ����������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
�������� �������������� �� ��� �������� �� � ����� ��������� ������.
��������
������������ �������� ��� �� ������������� �� ��� � ��������� �������� (���. ����� ����������� �������������). ������������ �������� ��� ������������� �� ��� �� �� ��� ��������� �������� (���. ������ ���������������� � ����������� �������������).
����������� ��� �������� ������ ������������� ������ ��� ����������� �������� ��� �������� I ��������� �������� �� ����������, ����� ����� ��������� ������ �� ���������. �� �������� �������, ���� ����������� ����ﳿ ���������� ��� ��������� ���������, ��������, �� �������� ��������, ��� ���������� ������������� ���������������� ������ � ������������ ������� ������� ���� ������������ � ����� ��������.
���� ������������ ��������, �������� ���������� ��� ��� ������� ��������� �, ��� ����������, ��������� ������������� ��������.
����� ����ﳿ � ���������� ��� �� ��� �� �� ��� ��������� ������������� �������������� (�������� ����� �����, ���������, ����������� ���������� ����� ������) �� ������������ ���������� (������� ������������, ��������, ������볺��). ���� �������� ��� ������������� � �� ��������� ��������, ������������� �������� ������������� ���������� ��� �������� ����� ����� � ����� ����� ������. ��������������, �� ����� ������������� �������� ���, ��� �������� ��������� �� �������� ������糿 (���. ������ ���������������� � ����������� �������������).
ʳ������ ����� (����� 300 ������� ��������) ���� ������������ ��������� �� ��� �������� ��������. �������� ����� ������ �� ��� ��� ��������� �������� ���� ������� �ᒺ� ����������� ������ �� ��������������� ���� ����, �� ���� ��������� �� ������������� ���쳿 �� �������� �����.
���������� �� �������� �� ������� ��� ���� ��� ������ ������ ������ ���� ������������� ����������.
�� ��������� ����, ������ ������� ������������ ��������� �� ��� ��������.
Ƴ��� ��������������� ��� ������ ������������� ������� ������ ����������.
������� ���������� �� ��� �������� ��������� ����������� � ��������� ��� �������� �����, ���������� ����� �� ���������� ���-���-��������� �������� ������� �� �������� � ����� ��������. ���� ������� ������ �� ��� ������������ ���������, �������� ��� ������� ���������.
����� ��������� ������
�������� �������������� � ����� ��������� ������.
����� ��������� �������� �������� ���� ������������ ������������, �� �� �������������� � ����� ��������� ������. � ����� ��������� ������ ������ ������������� ������������� �������� � ����� ������������ ������� �������, �������� ��������������� ��� ���������� ������.
����������� �������� ���� �������� ���������/ ��������� � ������� ������. ���� ��������� �������� ��������� �� ��������� ������, ������� ����������� �� �����볺��. �� ����� ��������� ����� ��� ��������������/ ��������. �������� �������� �� �������� ��������, �� � ����� ��������� ������ ���������� �������� ������. �������� �������������� �� ��� ��������� ������.
������������ ���������� � ������ ����. ���� ����� ���� �������� ��������� � ������ ������ ������ (���. ����� ����������������).
�����������
���������� ������������� ���������� �� �������� ������ �� ����������� � ����� � ����� ����. ����� �� ����������� ������ �������.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
�������� �� ������ �� �������� �������� ��������������� ��� ������ ����������, ��� ����� �����, �� ������� � ������� ����������� ������, ������ �������� � ������ ������, ������� �� ������� �������� ��� � ��� ������������ ������� � ������ ������������������ �����������. ����� ��� ���������, �� �� ��� �������� ���� ��������� �������������, ���� �������� �������� ��������������� ��� ������ ���������� ���� ���� ��������.
����� ������������ �� ����.
������������� ����������.
������������� ���� � 1 �������� �� ����, ������ ������ ����� �������� ��.
�������� ��������� ��� ����������� ��� ��������� ����ﳿ.
����� ��������� �� ������������ ���������� ������ ��������, ��� ��������� �������� ����� ������, �� ������������ ��������� � � ��� ������� ���� ��������������. ���� ��������� �������� ��� ��������� �� ����� ��� ������� ���������� �� �������� �� ��������.
���� ���� ��������� �������� ��� ����-��� ������� �������� �������� ������� � ����-��� ������� (���������, ������������ ������ ������������, ���� ����� ������ ��� ������� ���������), ��� �������� ����������� ����� ���������� ��� ���������� ����.
������ ������� ���
� ������ ������� ��� �������� � ����� ���� ��� ����������� �������� ���, ���� �� ����. ������� ������� ��� ���������� ������ ����� ���� �������� ����� ����� �� ������������ �����.
��������� ����� �����
��� ������ � ������ �������� ������������ (������ ��������� < 30 ��/��) �������� �������������. �������� �� �������� ������� � �������� ��������� < 60 ��/��. ��� ��� ������ ������������� ���������� ������� ��� �������������� (���. ����� ����������� �������������).
��� ������ � �������� ��������� ≥ 60 ��/�� �� ������� ������� ����.
��������� �������� ����� ������ ��������� �������� ���� ��������� �� ����.
��������� ����� ������
��� ����� �������� ������������ �������� �������������. �������� �������������� ������� �� ������������� ������ � ������� ���� (���. ����� ����������������).
��� ������ � ������� ��������� ������������ ������� ���� �� �������.
� ������ � ���������� ����� ������ � ����������� 7 �� ����� �� ���������� ������ϒ� ��������� �������� ������������� �� �������������. ����� �������� �������� ��������� ������������� � ������ � ����������� 8 �� 9 �� ���������� ������ϒ� (���. ����� ���������������). ����� ������� ��� ��������� ���������� ����� ����� (���. ����� ����������� �������������). ���� ����� ��� ������ � ����������� ���� 9 �� ���������� ������ϒ�.
����� ����������
ϳ������� �������� ��������� ������������� � ������ � ������������ ������ �糿 (���. ������ ���������������, ���������������� �� ����������� �������������).
�������� ����������
³��� ���� ���� ���������� ����������, �� ������ ���������� �������� ��������� ������������� (���. ����� ���������������). �������, �� ����� ����-�� � ��� ���������� ���� ����������, ������������� ���������� ����� ������ ���� �������������.
������� ������
������������ � ���������� ��� ����� ������������ ���� (���������, ��TP1B1 � BCRP). ����� ����� (��������� ���������) ���������� ��� ����������� ������ ������������� � ������� ���������� ��������, �������� ���������� ���������� ������������� � ����� ���� ����� ������� � ������������� ������ (���������, � ������������� �� ������� ���������� ��������, ��������� ������� ��������� � �����������, ��������� ��/��� �����������) (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ����������� �������������). �� ��������� ��� ���������� ������������� �������� �, ���� ��������, ��������� ��������� �������� ��������������. � ��������, ���� ����������� ������� ��� ��������� ������ ����� � �������������� �������� ���������, ������� ��������� �� �������� �� ������ ���������� �������� �� �������� �������� ���� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
ij��
�������� �� ��� ������������� ���� �� �������, ������� ����������� �� ������������ ���������� ������ ��� ���� �� ������ �� ����������.
�������������.
��������
������� �������� ������� ������ � ��� ������������� � ��������, ���� �������� � �������, ���������, ��������, ��������������, ���������, ���������� ��������, ������, �� ���� ������������ �� ���� (����� ���������). ������ ��������� ��������� �����-��������� ������� (����� ��� ����� �� ����).
˳�������
���� ����������� �������� � ��� �������������. ��� ��������� ������������� �������� �� ������� ������� ������������ ������. ������������� ���������� ������ ��/��� ������������ ������������ ������, ���������� ������� ����� �� ���������� � ��������� ������. ���� ����������� �������� ��������, ������ ��� �������� � ��������� ������ �� ���� � �������� �������. ��� ���������� ����� �������������� ������ �������� ������ ��� ����������� ����-���� ����� ����� ��������� �ᒺ�� ���������� ����. �������� ������������ ������ ������ �� ����� ������������.
������������� � ������� ����� ������������ � ����� ������� �� ��������� ����� (���. ����� ���������������), ��� ��� ��������� ������������� �������� �������, �� ������ ������.
����� �����.
������ ������� ������������ ������� ������ ������� �������� ���.
�������� ����� �����, �� ������������� �� ��� ������������:
- ������������: �������������, �������� ���, �������糿, �������, ��������� ����, ���� � �����, ���������� ��������, ������, �������, ��� � �����, �����, �����, ����������� ����� (��������), ��������, ������, ��������, ������, ���� ������, ������ ����, ������.
- ���������: ����� �������������, ��������� ������������, � ������, �������� �� ��������� � ����������� ������ � ������-����������� ������.
����� ����� ������������ �� ��������: ���� ����� (≥ 1/10), ����� (≥ 1/100, < 1/10), ������� (≥ 1/1000, < 1/100), ���� (≥ 1/10000, < 1/1000), ���� ���� (< 1/10000), ������� (�������� �����������).
|
������� ������ |
����� ����� |
������� |
||
|
������������ |
�������� |
������������� |
||
|
������ �� ����糿 |
���� |
���� ���� |
- |
- |
|
� ���� ������� ���� �� ��������� ������� |
��������� |
�������1) |
- |
- |
|
�������������2) |
���� ���� |
���� ���� |
- |
|
|
���������� ����� |
- |
���� ���� |
- |
|
|
����������� |
���� ���� |
- |
- |
|
|
��������� |
���� ���� |
���� ���� |
- |
|
|
����������2) |
���� ���� |
- |
- |
|
|
���������� ����� |
���� ���� |
���� ���� |
- |
|
|
��������������2) |
���� ���� |
���� ���� |
�� |
|
|
� ���� ������ ������� |
����� ������������� (��������� ������������, � ������ �������� �� ��������� � ����������� ������ � ������-����������� ������) |
- |
����� |
�� |
|
� ���� ���������� ������� |
�������� �����3) |
- |
- |
����� |
|
��������� ���������� �� ������� ���������� |
ó����볺��4) |
�������1) |
- |
- |
|
ó�����볺��, �������� ��� ����2) |
�������1) |
- |
- |
|
|
������2) |
�������1) |
������� |
- |
|
|
�������� |
- |
����� ���� |
- |
|
|
������ ���� ��� �����볺쳿, �������� ��������, � ������ ������ � ������� �������2) |
- |
������� |
- |
|
|
������ ������� |
������� ������� �� ��� |
������� |
|
- |
|
������� ��� |
������� |
|
������� |
|
|
���������� �������� |
����� ���� |
- |
�- |
|
|
������� |
- |
- |
������� |
|
|
� ���� ������� ������� |
������������� |
����� |
- |
����� |
|
�������� ��� |
����� |
�� |
����� |
|
|
��������� |
����� |
�� |
- |
|
|
����������� ����� |
����� |
- |
- |
|
|
��������� |
�������1) |
- |
- |
|
|
������������ |
�������1) |
������� |
- |
|
|
����������� ��������� |
- |
- |
������� |
|
|
��������� |
- |
- |
���� ���� |
|
|
������ ����� |
- |
- |
���� ���� |
|
|
�������, ������� ��������� ���� ������� ������糿 � ������ � ������� �������2) |
���� ���� |
- |
- |
|
|
���������� �������� ����������� � ��� �������� ������������2) |
- |
������� |
- |
|
|
� ���� ������ ���� |
��������� ���� |
����� |
������� |
- |
|
̳���2) |
- |
������� |
- |
|
|
�������� �� |
- |
������� |
- |
|
|
������ ������������� �������� |
- |
������� |
- |
|
|
����������� ���� |
- |
������� |
- |
|
|
� ���� ������ ����� �� �������������� ������� |
������� |
����� |
�� |
- |
|
���� � ����� |
����� |
- |
- |
|
|
� ���� ����� |
���������� ���������� |
�������1) |
- |
- |
|
�������� |
�������1) |
- |
- |
|
|
����������2) |
���� ���� |
- |
- |
|
|
������ (��������� ����������, ���������� ��������, ���������� ��������) |
���� ���� |
���� ���� |
- |
|
|
������� �������, ������� ���� ������� ������糿 � ������ � ������� �������4) |
���� ���� |
- |
- |
|
|
� ���� ����� |
ó������� (� ������, ������� � ������糺�)2) |
����� |
���� ���� |
- |
|
������� |
�������1) |
- |
- |
|
|
������� ����� |
������� |
- |
- |
|
|
� ���� �������, ������ ����� �� ����������� |
������2) |
����� |
- |
������� |
|
������� |
����� |
- |
������� |
|
|
����������� |
������� |
- |
- |
|
|
����������� �������� |
���� ���� |
- |
- |
|
|
� ���� �������� ������ |
��� � ����� |
����� |
- |
����� |
|
����� |
����� |
�� |
����� |
|
|
ij���� |
���� ���� |
- |
�� |
|
|
�������� |
����� |
- |
- |
|
|
������ |
����� |
�� |
����� |
|
|
������� |
����� |
������� |
- |
|
|
������ � ��� |
������� |
�� |
- |
|
|
���������� |
���� ���� |
���� ���� |
�� |
|
|
� ���� ������������ ������� |
�������2) |
���� ���� |
������� |
���� ���� |
|
��������� ����� ������ |
- |
���� ���� |
- |
|
|
��������� |
- |
- |
���� ���� |
|
|
� ���� ���� �� ������� ��������� |
������ |
����� |
- |
������� |
|
����� |
����� |
- |
������� |
|
|
������-����������� ����� |
- |
����� |
- |
|
|
����������2) |
������� |
���� ���� |
������� |
|
|
��������������� ������2) |
������� |
���� ���� |
- |
|
|
������� |
- |
������� |
- |
|
|
������ |
�������1) |
- |
- |
|
|
������ ������������� |
�������1) |
������� |
- |
|
|
������� |
������� |
- |
- |
|
|
��������� ������� |
��1) |
- |
- |
|
|
������������ ������� |
���� ���� |
- |
- |
|
|
��������� ������������ ������� |
- |
���� ���� |
- |
|
|
������� ��������������� |
- |
���� ���� |
- |
|
|
� ���� ��������-������ ������� �� �������� ������� |
������ ���� |
����� |
- |
- |
|
����������� ��� �������� �������� ������������� ��������� ������� |
- |
������� |
- |
|
|
�������� |
�������1) |
- |
���� ���� |
|
|
̳���� |
�������1) |
- |
����� |
|
|
̳����� (��������� �����) |
- |
- |
�� |
|
|
��������� |
- |
- |
�� |
|
|
����������� ��������, ���� ��������� �������� |
- |
- |
������� |
|
|
������������������� ���������� ������ |
- |
- |
������� |
|
|
�������������� ������� |
- |
- |
�� |
|
|
������ ���� |
- |
- |
�� |
|
|
� ���� ����������� ������� |
������� ������������ |
������� |
- |
- |
|
������ ������� ������������ |
���� ���� |
���� ���� |
- |
|
|
�������� |
- |
- |
���� ���� |
|
|
� ���� ������������� ������� �� �������� ����� |
���������� �������� |
������� |
- |
- |
|
������� |
- |
- |
���� ���� |
|
|
������� ����� �� ��������� � ��� �������� |
������ |
����� |
- |
������� |
|
��� � ������ |
�������1) |
- |
����� |
|
|
���������� |
�������1) |
- |
- |
|
|
���������� ������� |
�������1) |
- |
- |
|
|
ϳ����� |
�������1) |
- |
������� |
|
|
����� |
- |
�� |
- |
|
|
���������� |
ϳ�������� ���� �������� � ����� ���� |
�������1) |
- |
- |
|
ϳ�������� ���� ��������� � ����� ���� |
�������1) |
- |
- |
|
|
ϳ�������� ���� ������� � ����� ���� |
�� |
- |
- |
|
|
ϳ�������� ���� �������� ������ |
�� |
������� |
�� |
|
|
�������� ���� ���������� �� ������� ����������2) |
���� ���� |
- |
- |
|
|
ϳ�������� ���� ������� � ����� ���� |
- |
������� |
����� |
|
|
ϳ�������� ���� ������ ������� � ����� ���� |
- |
������� |
- |
|
|
���������� ��������� QT �� ���4) |
- |
������� |
- |
|
|
������, ������� �� ����������� ���� �������� |
�������� |
�������1) |
- |
- |
1)������� ������� ������ ����������� �� ������ ���������� ���������� �������� ������� ���������.
2)���. ����� ����������� �������������.
3)������� �������� �� �������� ������� ������ (������� � ���� ����� ≥ 5,6 �����/�, ��� >30 ��/�2, ���������� ���� �����������, �������� � ������� �������糿).
4)���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ����������� �������������.
�� � � ������� � ������ ���������� ���-���-���������, ������� �������� ������� ������ �� �������� �� �������������.
��������� ���������, ���� �������������
� ������, �� ������������� ������������, ������������� ������� ��������, ��������� ������������ ���������� (��������� �� ������� ������). ���� ����� ���� � ��� �� ��������� �� ���� �� �++� ��� ����� ����������� ����� ������ ��� � < 1 % ������, �� ������������� ���� 10 �� �� 20 �� � ��������� � 3 % ������ � ��� ����������� ���� 40 ��. �������� ��������� ������� ������� ��������� ���� � ��� �� ��������� ��� ���� �� �+� ������������� ��� ����������� ���� 20 ��. � ������� ������� ��������� ������������ ��� ������� ��������� ��� ���������� ������������ ���������. ����� ����� ������� ��������� �� ���������������� ������������ ����� �� ������ ��������-����������� ������ �� ��������� �� ������� ��� ������������ �������� �����.
� ������, �� ��������� ��������������, ������������� ��������; ��� ������� ��������� �������� �� ��, �� ������� �� ����� ������.
����� �� �������� �����������
���� � ���� �������� �����������, ��� �� �����, ������ (� ���� ���� �����), �� ���� � ��������� �� ������� �������� ������������ ��� ��� ��, ������������� ��� ����������� ����-���� ��� �������������, � �������� ��� ����������� ��� > 20 ��. ��� ����� ������� ����������, �� ������ ���� ��������� � �������� ������������, ���� ���������� ��� ����������� �������������, � ����� ����� �������.
� ������, �� �������� ������������, ������������� ����������� ��������� ���� ��; � ������� ������� ����� ���� �������, ��������������� �� ����������. ���� ��� �� ������� (> 5 × ���), �������� ��� ��������� (���. ����� ����������� �������������).
����� �� ������
�� � � ������� ������������ ����� �������� ���-���-���������, � �������� ������� ������, �� �������� ������������, ������������� ����������� ��������� ���� ����������; � ������� ������� ����� ���� �������, ��������������� �� ����������.
��� ������ ������ ������� ����������� ��� ����� �����:
- ������� ���������;
- ����� ������� ���������������� ������������ ������, �������� ��� ������������ ����ﳿ (���. ����� ����������� �������������).
ij��
ϳ�������� �� > 10 × ��� �� ����� �������� ���� ������� ����� ��� ������� ������ ��������� �������� 52-��������� �������� ������������ ������������� ������ � ���� �� ������ �������� � ��������� (���. ����� ����������� �������������). ����� ������ ������� ������������� ��� ����, ������ �� �������� �������.
��� ��� ��������� ����� �����.
��� ��� ������������ ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ����� ����������� ������������� ������� ��������/����� ���������� ������. ��������� � ����� ������� ������� ��������� �������� ��������� ��� ����-�� ������������ ����� ����� �� ��������� ���������� ������� �������
����� ����������. 3 ����.
����� ���������. �������� � ���������� ������� ��� ������� �� 䳿 �����. ˳�������� ���� �� ������� ���������� ������������� ���� ���������. �������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
�� 10 �������� � ������; �� 3 ��� �� 9 ������� � �������� ������.
�������� �������. �� ��������.
��������. ����, �.�., ���� �����/ KRKA, d.d., Novo mesto.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
������� ����� 6, 8501 ���� �����, �������/ Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.