КЛІВАС® ПЛЮС – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 10 мг/10 мг, по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери у картонній пачці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
�˲���� ����
(CLIVAS PLUS)
�����:
��� ��������:
10 ��/10 ��: 1 �������� ������ 10,4 �� ������������� ������, �� ����������� 10,0 �� ������������� �� 10,0 �� ��������;
20 ��/10 ��: 1 �������� ������ 20,8 �� ������������� ������, �� ����������� 20,0 �� ������������� �� 10,0 �� ��������;
40 ��/10 ��: 1 �������� ������ 41,6 �� ������������� ������, �� ����������� 40,0 �� ������������� �� 10,0 �� ��������;
������� ��������:
��� �������� 10 ��/10 ��: �������, ���������; ����� �������������; ������ K-29/32; ����� �������������; �������� �������������� 102; ���������� 2910; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; �������� �������� Opadry Beige 02F270003 (���������� 2910 (� 464); ����� ����� ������ (� 172); ������ ������ (� 171); �������� 4000 (� 1521); ����� (� 553b));
��� �������� 20 ��/10 ��: �������, ���������; ����� �������������; ������ K-29/32; ����� �������������; �������� �������������� 102; ���������� 2910; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; �������� �������� Vivacoat PC-2P-308 (���������� 6 (� 464); ������ ������ (� 171); ����� (� 553b); �������� 4000 (� 1521); ����� ����� ������ (� 172));
��� �������� 40 ��/10 ��: �������, ���������; ����� �������������; ������ K-29/32; ����� �������������; �������� �������������� 102; ���������� 2910; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; �������� �������� Opadry White OY-L-28900 (�������, ���������; ���������� 2910 (� 464); ������ ������ (� 171); �������� 4000 (� 1521)).
˳������� �����: ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������.
10 ��/10 ��: ����� ����� �������� ��������, ����� �������� ���������, �������� ��������� 10 �� � ��������� �EL 4� � ������ ����;
20 ��/10 ��: ���� ����� �������� ��������, ����� �������� ���������, �������� ��������� 10 �� � ��������� �EL 3� � ������ ����;
40 ��/10 ��: �� ����� �������� ��������, ����� �������� ���������, �������� ��������� 10 �� � ��������� �EL 2� � ������ ����.
������������������� �����. ������� ������. �������� ���-���-��������� � ������� � ������ ������������� ��������; ������������ �� �������.
��� ��� C10B �06.
������������ ����������.
��������������.
˳�������� ���� ������ ������� �� ������������ � �� ���������� ������� �� ����������������� ���������� 䳿. ³� ����� ������� ��� ���������� ����������� (���������� ��), ����������� ���������� ������ ������� (�� ����), ������������� B (��� B), ����������� (��) �� ����������� ��-���� (�� ��-����), � ����� ������ ����� ����������� ���������� ������ ������� (�� ����) ������ ��������� ���������� ������� �� ������� �����������.
������������
������� 䳿
������������ − �� ����������� �� ������������ ������� ���-���-���������, ��������, �� ������� �������� ����� �� ���������� 3-�������-3-������������� ��������� � �� ���������, ���������� �����������. �������� ����� 䳿 ������������� � ������, �����-����� ��� ��������� ���� �����������.
������������ ������ ������� ��������� ��������� ���������� ������ ������� (����) �� ������� �����, ��������� ���������� �� ��������� ����, �� ������� ��������� ������ ���������� ���� ������ ������� (�����), ����� �����, ��������� �������� ������� �������� ����� �� ����.
�������
������� 䳿
������� � �� ����������� ������ ����� ���������������� �������, �� ���������� ���������� ������������ � ��������� ����������� �� �������� � ��� ��������� �������. ������� ������������� ���������� �� �� ������� 䳿, ������� �� ����� ����� ����������������������� ��������� (��������� �������, ������������ ������� ������ (�����), ��������� ������� ������ �� ��������� �������). ������������ ������ �������� � ���������� ������� Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), �� ������� �� ������������ ����������� �� ���������� � ���������.
̳��� 䳿 �������� � ������ �������� ����� �����, �� �� ������� �������� �����������, ��������� ���� ����������� � ��������� � ������. � ���� �����, ������� �������� ������ ����������� � �����, � ����� � �������� ������������ ��������� �������� ���� �����������. � 2-��������� �������� ��������� �� ������ 18 ������ � ���������������쳺� ������� �������� �������� ����������� �� 54 % �������� � �������.
�������������� ������
������������ ����� ��������� ����� ����������� ����, ���������� ����������� �� �����������, � ����� ������ ����� ����������� ����. ³� ����� ����� ����� ��� �, �� ��-����, �� �����, �� �����, � ����� ������ ����� ��� �-I (���. ������� 1). ����� ������������ ����� ������������ �� ����/�� ����, ��������� ��/�� ���� �� �� ��-����/�� ���� � A�o B/A�o A-I.
���� ������� 1
������������ ����� � ������ � ��������� ���������������쳺� (���� IIa �� IIb) (����������� ������� ���� � % �� �������� ����)
|
���� |
N |
�� ���� |
��������� �� |
�� ���� |
�� |
�� ��-���� |
��� � |
��� A-I |
|
������� |
13 |
-7 |
-5 |
3 |
-3 |
-7 |
-3 |
0 |
|
5 �� |
17 |
-45 |
-33 |
13 |
-35 |
-44 |
-38 |
4 |
|
10 �� |
17 |
-52 |
-36 |
14 |
-10 |
-48 |
-42 |
4 |
|
20 �� |
17 |
-55 |
-40 |
8 |
-23 |
-51 |
-46 |
5 |
|
40 �� |
18 |
-63 |
-46 |
10 |
-28 |
-60 |
-54 |
0 |
������������� ����� ������������ �������� 1 ����� ���� ������� ������������ ���������, � ����� 2 ���� �������� ����� ��������� 90 % �� ����������� ���������. ������������ ����� �������� ���������� ����� 4 ���� �� ����������� �����.
�������
��� ���������� ������������ �������� � ��������� ������� ����������� ���� ��������� ����� ��������� ���������. ������� �������� �������� [14C]-�����������, �� ��������� �� �������� �����������, ������ ������, ������� ������, ������������, �������������� ��� ������������� ������ � � D.
����������� ���������� ���������� ��������������� ��������� ��������� �������-������� ������������� �� ��������� �� ���� ���������� �� �� �� ���� � �������� ���������� ��������� �� ���� �� ����. ������������ �������� ����� � �������� ��������� ����� ����� �������-�������� ����������� � ������ � �������� �������� ����� �� ��� � �������.
��������� ������������ ������������� � ��������
������ �����������
����� 6-��������� �������������� ������� ������ �������� ������������ � ������������ ������� ���� ����� ������� �� ����������� �������� (10 ��), �������� �� ������� ����ﳿ ��������������, � �������� �� ������������� ��������� ����������� ��� ������������� �� 5 �� 10 �� ��� �� 10 �� 20 �� (n = 440). ������ ��� ����������������, �� ������������ ��������, �������� �� ������� ����ﳿ �������������� � ��� 5 �� ��� 10 ��, ����� ����� ����������� ���� �� 21 %. �������, �������� ���� ������������� �� 10 �� ��� 20 �� ���� ����� ������� ����� ����������� ���� �� 5,7 % (������ �� ������� 15,2 %, � < 0,001).
������ ������������ ����� ������� ���� ������������ � ��� 5 �� ��������� ����� ����������� ���� �����, �� ������������ ������������� � ��� 10 �� (������ 12,3 %, � < 0,001), � ������������ ����� ������� ���� ������������ 10 �� ��������� ����� ����������� ���� �����, �� ������������ ������������� � ��� 20 �� (������ 17,5 %, � < 0,001).�
6-������� ������������ ���������� ���� ���������� ��� �������� ����������� �� ������� ������������ ������������� � ��� 40 �� �� ������, ��� � � ������� � ��������� � ��� 10 �� ��� ������ � ������� ������� �������� ������� ������� ����� (n = 469). � ����, ��� ���������� ������������/�������, ������ ����� ������� ������ ������� �������� ATP III �������� ����������� ���� (< 100 ��/��, 94,0 % ����� 79,1 %, � < 0,001), �� � ���� ��������ﳿ ��������������. ������������ ������������� � ��� 40 �� ����������� ��������� ��������� ������������ ������� ������ � �� ������� � ������� �������.
� �������������� ��������� 12-��������� ��������� ������� ����� �������� ���� � ����� ���� �������� (������������ 10 ��/������� 10 ��, ������������ 20 ��/������� 10 ��, ����������� 40 ��/������� 10 ��, ����������� 80 ��/������� 10 ��). � ������ �������� � �������� ������ ������������� �������� �������� ���� ��������� 59,7 %, �� ������ ������������� ��������� � ������ �������� � �������� ������ ������������ (55,2 % (� < 0,05)). ˳������� � ������������� �������� � �������� ������ ������������� ��������� ����� ����������� ���� �� 63,5 % �������� �� 57,4 % ��� ����������� �������� � �������� ������ ������������ (� < 0,001).
������ �������� ���
����������� ������ � ��������� ������ ������� ����������� �������� ���������� ��������� ������������ ��������� ��� �������� ���� ����������� � ��� �������� ������ �������� ��� (���. ����� ������ ������������ �� ���� ��� ��������� �������� ��� ������������ ����).
�������������� ����������
���������� ������ �������������� �� ���������
��������� ������������ 10 �� ������������� �� 10 �� �������� � ������ �� ���������������쳺� �������� �� ��������� AUC ������������� � 1,2 ����. �� ����� ��������� ��������������� ������� �� �������������� �� ���������, �� ���� ��������� �� ���������� ������� ������.
������������
��������. ϳ��� ������������ ������� ����������� ����������� ������������� � ����� ���� ���������� ��������� ����� 5 �����. ��������� ������������ ��������� ������� 20 %.
�������. ������������ ����������� ������������ �������, ��� � ��������� ������� ������� ����������� �� ������� �� ����. �ᒺ� �������� ������������� ��������� ��������� 134 �. ����� 90 % ������������� ��������� � ������ ������ ����, ��������� � ���������.
��������������. ���� ������� 10 % ������������� �������������. ���������� ���������� in vitro �� ������������� ���������� ������ ����������������, �� ������������ � �������� �� ������������� ���������� ������� ��������� �450. �������� ������������, �� ��������� ������������, � CYP2C9. �������� ����������� 2C19, 3A4 �� 2D6 � ���� ��������� ���� ���������������. ��������� ��������������� ����������� ������������� � N-�������� �� �������� ���������. N-�������� ��������� �� 50 % ���� ��������, �� ������������, � �������� ��������� �������������� ��������. �� ������ ������������� ������� ����� 90 % ���������� ��������� �������� ���-���-���������.
���������. ������� 90 % ���� ������������� ���������� � ���������� ������ � ����� (���������� � ����������� �� ������������� ���� ��������), � ������� 5 % ���������� � ���������� ������ �� �����. ����� ������������� � ������ ���� ��������� ��������� 19 �����. ����� ������������� �� ������ ��� ����������� ������������� � ������� �����. ������ ����������� �������� ���������� ������� ��������� ��������� 50 �/��� (������� ����� 21,7 %). �
�� � ���� ����� �������� ���-���-���������, ����������� ������������� � ������ ���������� �� ������ ����������� ������������ OATP-C. ��� ����������� ����� ������� ���� � �������� ������ �������������.
˳������. �������� ��������� ������������� ���������� ���������� ���. ��� ���������������� ��������� ������������� ���� �������������� ���� ������������ � ������ ��� �� �������������.
����� �������
³� �� �����. ³� �� ����� ������ �� ���� ������ ��������� ������ �� �������������� ������������� � ��������. ��������� � ���� �� ������ � �������������� ������� ���������������쳺� � ������� �� ��� ������ �� ��������� � �������� ������ � �������쳺� (���. ����� ����� ������� �������� ���).�
����. ���������� ���������������� ��������� �������� �� ��, �� � ��� ���������� ���������� (������, �������, �������, Ⓔ������ �� �������) �������� � ������� ���������� ���� ������������� ��������� 2-������ ��������� �������� ������� AUC �� Cmax �������������; � ������ ������������� ��������� 1,3-������ ��������� �������� ������� AUC �� Cmax.
����������� ���������������� ����� �� ������ ������ �������� ���������� � ������������� �� ������� ������ ���������� �� �������� ���.
��������� ����� �����. ϳ� ��� ���������� �� ������ ������ �� ����� �������� ��������� ����� ����� ������������ ����� ������� �� �������� ������� ������� �� �������� �� ������� ���������� ������������� �� ���� ��������� N-���������. � ������ � ������ ���������� ����� ����� (������ ��������� < 30 ��/��) ����������� ������������� � ����� ���� �������� � 3 ����, � ����������� N-��������� � � 9 ���� �������� � ����������� � �������� �����������.�
�������� ����������� ������������� � ����������� ���� � ������, �� ��������� ��������, ��������� �� 50 % ������������ ����������� � �������� �����������.
��������� ����� ������. � ���������, � ����� ����� ������ ������ � ����� �������� ��������� ����� ������, �� ���� �������� ����� ���������� ������ ������������� �� ������ � ����� 7 �� ����� �� ������ ������ � ϒ�. ����� � ���� ������ � ������ 8 �� 9 �� ������ ������ � ϒ� ������������� ��������� �������� �������� ���������� � 2 ���� �������� � �������� � ������� ������ �� ������ ������ � ϒ�.
���� ������ ������������ ��������� ������� � ����� ���� 9 �� ������ ������ � ϒ�.
���������� ���������. ��������� �������� ���-���-���������, ��������� ������������, ���������� �� ������ ����-������������ OATP1B1 �� BCRP. � ������ � ���������� ����������� SLCO1B1 (OATP1B1) ��/��� ABCG2 (BCRP) ���� ����� ���������� ������ �������������. ��������� SLCO1B1 �.521CC �� ABCG2 �.421AA ���������� � ����� ��������� (AUC) ������������� �������� � ���������� SLCO1B1 c.521TT ��� ABCG2 c.421CC. ��������� ������������� �������� �� ��������������� � ������ �������, ��� �������, � ���� �������� � ���� ����������, ������������� ����� ������ ���� �������������/��������.
������ �������� ���. � ���� ����������� �������������� ������������� (� �������� ���� ��������) �� ������ ���� � �������������� ������� ���������������쳺� ���� 10�17 ���� ��� 6�17 ���� (������ 214 ������) ��������� ���� ����� � ��� ������ �� ��������� � �������� ������. ����� ������������� ��� �������������� ���� ���� �� ���� �������� 2-������ ������.
�������
��������. ϳ��� ������������ ������� ������� ������ ����������� �� ������� ������ � ���������� ������������� ��������� ���������� ���������� (�������-����������). ������� ����������� �������� ����������� (�m��) ��������-���������� ���������� ����� 1�2 ������, � �������� � ����� 4�12 �����. ��������� ������������ �������� ��������� ���������, ������� �� ������� ��������� �� ������������ � ������ �����������, ��������� ��� �풺��.
���������� ������ �� (� ������� ��� ������� ������ ����) �� ������ �� ���������� ������������ ��������. ������� ����� �������� ��������� �� ������� ��.
�������. ������� �� �������-��������� ���������� � ������ ������ ���� ������ �� 99,7 % � 88�92 % ��������.
��������������. ��������� �������� ���������� � ������� ��������� � ����� ������ ����������� ������� (������ II ����) � ��������� �������� � �����. ̳�������� ������� ��������� (������ I ����) ������������ � ��� ������������ ����. ������� �� �������-��������� � ��������� ����������, �� ������������ � ����� ����, �� ��� ������� ��������� 10�20 % � 80�90 % �� ���������� ����� ��������� � ����� ���� ��������. ������� �� �������-��������� ������� ���������� � ������ ���� � ������ �������-�������� ����������. ����� ������������� �������� �� ��������-���������� ��������� ������� 22 �����.
���������. ϳ��� ������������ ������������ 20 �� 14�-�������� � ����������� �� ������ ���������� �������� ��������� ������� 93 % �������� ������������� � ����� ����. ��������� 78 % � 11 % �������� ����������� ���� ���� �������� � ����� � ����� �������� �������� 10 ���. ����� 48 ����� � ����� ���� �� ������������� ���������� ���� �������������.
����� �������
³� �� �����. � ������ ������� ��� (�� 65 ����) ����������� � ����� ���� ���������� �������� ��������� ���� �������� ���� � ������ ��������� ��� (18�45 ����). � ������ ������� ��� � ������� ������, �� ��������� �������, �������� ���� �� ���� � ������ ������� � �����������. ���� ������� ������� ��� ����������� ���� �� �������. � ���� �������� ����������� ���������� �������� ����� �������� (��������� �� 20 %) ���� � �������. � ������� �� ����, �� ��������� �������, �������� ���� �� ���� � ������ ������� � ����������. ���� ����� ������ �� � �������� ��� ����������� ���� ���������.
��������� ����� �����. ϳ��� ������������ ���������� ���� 10 �� �������� � ������ � ������ ������ ������������ ����� (n = 8; ������� ������ ��������� ≤ 30 ��/��/1,73 �2) ������ �������� AUC ���������� �������� ������������ ��������� � 1,5 ���� �������� � ���������� � �������� ����������� (n = 9). ��� ��������� �� ��������� ������ ��������. ������� � ���������� ����� ����� ����������� ���� �� �������.
� ����� ��������� � ������ ������ (���� ���� ������������ ����� ��������� ������ ��������� ������, ��������� �����������) ��������� ���������� �������� ���� ����� � 12 ����.
��������� ����� ������. ϳ��� ������������ ���������� ���� 10 �� �������� � ������ � ���������� ����� ������ ������� ������� ������� (5 ��� 6 ���� �� ������ ������ � ϒ�) ������ �������� AUC ���������� �������� ������������ ��������� � 1,7 ���� �������� � ���������� � �������� �����������. �������� 14-������� ����������, �� ��� ����� ������� ������������� � ��� 10 �� �����, � ������ � ���������� ����� ������ �������� ������� ������� (7�9 ���� �� ������ ������ � ϒ� ) ������ �������� AUC ���������� �������� ������������ ��������� � 4 ���� � 1-� �� �� 14-� ���� �������� � ���������� � �������� �����������. ������� � ���������� ����� ������ ������� ������� ������� ����������� ���� �� �������. ����� �������� ����� �������� �������� �������� ������� � ���������� ����� ������ �������� ��� ������� ������� ������� (> 9 ���� �� ������ ������ � ϒ�) �� ������������� ������������� ��������.
������ �������� ���. � ���� ���� ≥ 6 ���� �� �������� �������������� ��������� �������� � ��������. ��� ���� �������������� � ���� ���� < 6 ���� ������. ����� �������� ������������ ���� �� ������� ������ ������ � ������������ ������� ���������������쳺�, �������������� ������� ���������������쳺� �� �����������쳺�.
����� ��������������.
���������.
�������� �����������������
�������� ������ ���� ��������� �� �������� ������ �� 䳺�� ��� �������� �������� ���������������쳿 (���� ���, � ���� ���� �� �������������� ������� ���������������쳺�) � �������� ������, � ���� �������� �������� ������������ ���������� ���������� ������������� ������������� �� �������� �� ���������������� ��������� � ��� ����� �����, �� ������ �������� ��������.
����������� �������-�������� �����������
������ ���� ��������� ��� ������ ����ﳿ �������� ������, ���� ���� �������� ����� ������������� �� ��������� ���������� ������������ ������������� �� �������� �� ������� ��������� � ��� ����� �����, �� ������� �� ������ ������������ ���������, � ����� �������� ������ �������� �������-�������� ����������� � ������ � �������� �������� ����� (���) �� ������� ���������� ��������� (���) � �������.
��������������.
���������� �� ���� �������� (�������������, ��������) ��� �� ����-��� � ��������� ������� ���������.
������������ ������ � ������� ���, � ���� ���� ����� ��������� ������������ ���� ���������� ������� �����㳿 �� ��������� ������������� ���� ����-��� ����������� ����� �� � 3 ���� �� ������� ��� ����� (���) (���. ����� ����������� �������������).
��������, ��������� ������. �������� �������������� ����� ��������������� ���, �� �� �������������� ������ ������ ���������� (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).
����� ��������� ����� ����� (������ ��������� < 30 ��/��).
̳����� (���. ����� ����������� �������������).
��������� ������������ � �������� ���������/����������/������������ (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� ������ ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� � ��������� ������ �������� �����/���������� ������������ ���� 40 ��/10 �� �������������. �� ����� ������� ��������:
- ��������� ����� ����� ������ ������� (������ ��������� < 60 ��/��);
- ���������;
- ������� ����� ������������ � ���������� �� �������� �������;
- �������� � ������� ���������� ������ �� ����, ������������ ������ ���������� ���-���-��������� ��� ��������;
- ����������� ���������;
- ������, � ���� ���� �������� ��������� ���� ���������� ������ � ����� ����;
- �������� ���������� ������;
- ������ ������������ ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ����������� �������������).
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
������� � ��������������
����� ������� ��������� �� ������������
�������� ������������ ����
������������ � ���������� ��� ������ ������������ ����, � ���� ���� ���������� ������������ ���������� ����1�1 �� ���������� ������������ BCRP. ��������� ������������ ������������� �� ���������� ��������, �� ���������� � ���������� ����, ���� ���������� �� ��������� ���������� ������������� � ����� ���� �� ��������� ������ ����� (���. ������ ������ ������������ �� ����, ����������� �������������, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������, ������� 2).
����������
���������� ���� ���������� ������� ������������ � �������� �� ������� �������� �������������, ��������� ����� ���� �����������. � ������ �������� ���������� ������ ����������� �� ������������� ��������� �� �������� ����� �����, ��������� ���� ����������������� (���) � ����������. ��� ����������� ����������� ����������� �� ������������� ������������� ������������ ������ ����� �� ����� ���.
�����������
��� ����������� ����������� ������������� �� ������������ �������� AUC ������������� ���� � ���������� ��������� � 7 ���� ������, �� �, �� ������������� � �������� ����������� (���. ������� 2). ������������ �������������� �������, �� ��������� ��������� ����������� (���. ����� ����������������).
��������� ������������ ������������� �� ������������ �� �������� �� ����������� ������������ � ����� ����.
�������� ��������
���� ������ ������� �����䳿 ��������, ��������� ������������ �������� �������� ���� ������ ���������� ��������� ������������� (���. ������� 2). ���������, � ��������� �������������� ��������� ������������ 10 �� ������������� �� ������������ ���������� ������, �� ����� ��� �������� �������� (300 �� ����������/100 �� ���������), � �������� ����������� ���������������� ���������� AUC �� Cmax ������������� ��������� � 3 �� 7 ���� ��������. ��������� ������������ ������������� �� ������ �������� �������� �������� ������� ���� ���������� ����������� ���� ������������� � ������ �� �������� ��������� ���� �������� (���. ������ ������ ������������ �� ����, ����������� �������������, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������, ������� 2).
���������� �� ��� �������������� ������
��������� ������������ ������������� �� ����������� ���������� �� ��������� ������� Cmax �� AUC ������������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
�������� �� ��� ���������� ���������, ��������������� ������� �����䳿 � ����������� �� ��������, ����� ������� ��������������� �������. ����������, ���������, ��� ������ �� �������������� ���� (≥ 1 �/����) ������ (��������� �������) ��������� ����� ����� ��� ���������� ����������� � ���������� ���-���, �������, �� ������� ����, �� ���� ������ ���������� ������, ���� �� ������������ ������. ���� 40 �� ������������� ��� ���������� ����������� ������ (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).����� ������� ����� ��� �������� ������ �������������� � ���� 5 ��.
�������
��������� ������������ 10 �� ������������� �� 10 �� �������� � ������ �� ���������������쳺� ���������� �� ��������� AUC ������������� � 1,2 ���� (���. ������� 2). �� ����� ��������� ��������������� ������� �� �������������� �� ���������, �� ���� ��������� �� ���������� ������� ������ (���. ����� ����������� �������������).
��������
��������� ������������ ������������� � ������糺� ��������, �� ������ ������ �� ����� ��������, �������� �� �������� ���������� ������������� � ����� ���� ��������� �� 50 %. ��� ����� ��� ���� ���������, ���� ������� ������������� ����� 2 ������ ���� �������������. ������ ��������� � �����䳿 �� ���������.
����������
��������� ������������ ������������� �� ����������� ���������� �� �������� AUC ������������� �� 20 %, � Cmax�� �� 30 %. ���� ������� ���� ���� ��������� ���������� ������������� ��������� �������� 䳿 �����������.
�������� ��������� �450
���������� ��������� in vitro �� in vivo �������, �� ������������ �� � ��������� �� ���������� ����������� ��������� �450. ��� ����, ������������ � ������� ���������� ��� �����������. ���� �� �������� ������� � ��������� ����������, ���������� � ���������� ��������� �450. �� ������������� ������ �������� ������� �� �������������� �� ������������ (��������� CYP2C9 �� CYP3A4) ��� ������������� (��������� CYP2A6 �� CYP3A4).
�����䳿, �� ��������� ������ ���� ������������� (���. ����� ������� 2)
��� ���������� ������������ ������������� � ������ ���������� ��������, �������� ���������� �������� �������������, ���� ������������� ������� �����������. ���� ��������, �� ��������� ���������� ������ (AUC) ������ ��������� � 2 ��� ����� ����, ������������ ������������� ��� �������� � ���� 5 �� ���� ��� �� ����. ����������� ������ ���� ������������� ��� ����������� ����� �����, ��� �������� ��������� ������������� �� ������������ ���������, �� ����������� ��� ������ ���� 40 ��/���� ��� ������������ ��������� ������, �� ��������� �� ��������������; ���������, ��� ����������� � ������������ ���� ������������� ����������� 20 �� (��������� �������� � 1,9 ����), ��� ����������� �� �������� ��������/��������� � 10 �� (��������� � 3,1 ����).
���� ��������� ���� ������ AUC ������������� ����, �� � 2 ����, ��������� ���� ���������� �� �������, ��� ��� ������������� ���������� ��� �������� ���� ������������� �� ����� 20 ��.
������� 2
����� ������� ��������� ������ �� ��������� ������������� (AUC; � ������� ��������� ��������) �� ������������� ������ ������� ���������
|
��������� AUC ������������� � 2 ���� ��� ����� �� � 2 ���� |
||
|
����� ��������� ���������� ������, �� �����䳺 |
����� ��������� ������������� |
���� AUC �������������* |
|
���������/����������/������������ (400 ��/100 ��/100 ��) + ������������ (100 ��) ���� ��� �� ���� �������� 15 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 7,4 ���� |
|
����������� �� 75 �� ��� �� ���� �� 200 �� ��� �� ����, 6 ����� |
10 �� ���� ��� �� ����, 10 ��� |
↑ 7,1 ���� |
|
���������� 600 �� ��� �� ����, 5 ��� |
5 ��, ���������� ���� |
↑ 5,2 ���� |
|
���������� 160 �� ���� ��� �� ����, 14 ��� |
5 ��, ���������� ���� |
↑ 3,8 ���� |
|
��������� 300 ��/�������� 100 �� ���� ��� �� ����, 8 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 3,1 ���� |
|
���������� 100 �� ���� ��� �� ���� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 2,7 ���� |
|
�������� 25 ��/����������� 150 ��/ �������� 100 �� ���� ��� �� ����/ �������� 400 �� ��� �� ����, 14 ��� |
5 ��, ���������� ���� |
↑ 2,6 ���� |
|
���������� 200 ��/������� 50 �� ���� ��� �� ����, 11 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 2,3 ���� |
|
���������� 400 ��/���������� 120 �� ���� ��� �� ����, 7 ��� |
5 �� ���� ��� �� ����, 7 ��� |
↑ 2,2 ���� |
|
������� 400 ��/�������� 100 ��� ��� �� ����, 17 ��� |
20 �� ���� ��� �� ����, 7 ��� |
↑ 2,1 ���� |
|
����������� 300 ��, ���� 75 �� ����� 24 ������ |
20 ��, ���������� ���� |
↑ 2 ���� |
|
���������� 600 �� ��� �� ����, 7 ��� |
80 ��, ���������� ���� |
↑ 1,9 ���� |
|
��������� AUC ������������� ����� �� � 2 ���� |
||
|
����� ��������� ���������� ������, �� �����䳺 |
����� ��������� ������������� |
���� AUC �������������* |
|
����������� 75 �� ���� ��� �� ����, 5 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑� 1,6 ���� |
|
�������� 600 ��/�������� 100 ��� ���� �� ����, 7 ��� |
10 �� ���� ��� �� ����, 7 ��� |
↑ 1,5 ���� |
|
��������� 500 ��/�������� 200 �� ��� �� ����, 11 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 1,4 ���� |
|
���������� 400 �� ��� �� ���� |
������� |
↑ 1,4 ���� |
|
����������� 200 �� ���� ��� �� ����, 5 ��� |
10 ��, ���������� ���� |
↑ 1,4 ���� ** |
|
������� 10 �� ���� ��� �� ����, 14 ��� |
10 �� ���� ��� �� ����, 14 ��� |
↑ 1,2 ���� ** |
|
�������� AUC ������������� |
||
|
����� ��������� ���������� ������, �� �����䳺 |
����� ��������� ������������� |
���� AUC �������������* |
|
���������� 500 �� ������ ���� �� ����, 7 ��� |
80 ��, ���������� ���� |
↓ 20 % |
|
������� 50 �� ���� �� ����, 14 ��� |
20 ��, ���������� ���� |
↓ 47 % |
* ���, ����������� �� ���� � � ����, ������� ����� ������������ �� ������������� ������������� � ������� �� ������. ���, ����������� � ������ % ����, ������� ����� % ����� ������� ��������� ��� ����������� ������������� ������.
��������� ��������� ������� ↑, ��������� � ↓.
** ���� ��������� ����� ��������� �����䳿 ��� ����� ����� �������������, � ������ 2 ������ ������� ������� ������������.
˳������ ������/ �������, �� �� ���� ������ ��������� ������ �� �������� AUC ������������� ��� ����������� �����������: ���������� 0,3 �� �������� 7 ���; ��������� 67 �� 3 ���� �� ����, 7 ���; ���������� 200 �� 1 ��� �� ����, 11 ���; ������������ 700 �� / �������� 100 �� 2 ���� �� ����, 8 ���; ����������� 200 �� 2 ���� �� ����, 7 ���; ������� 450 �� 1 ��� �� ����, 7 ���; �������� 140 �� 3 ���� �� ����, 5 ���.
����� ������������� �� ������ ������� ������
���������� ������ � . �� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-���������, �� ������� �������� ��� ��� �������� ���� ������������� ��������� ������������ ���������� ������ � (��������� ��������� ��� ������ ������������ ��������������) ���� ��������� �� ��������� ����������� �������������� ��������� (���). ���������� ������������ ��� �������� ���� ������������� ���� ��������� �� ��������� ���. � ����� �������� ������ ���������� ��������� �������� ���.
��������� �������������/ ������������� ������ (���). ��������� ������������ ������������� �� ����������� ������������� ���������� �� ��������� AUC �������������� �� ����������� �� 26 % �� 34 % ��������. ��� ����� ���� ����������� ������������� ��� ����������� ��� ��������� ��������� ���� ��������� ������. ���� ����� ���� �������������� ��������� � ������, �� ��������� ��������� ������������ �� ���, ���� �� ����� ��������� ����� ������������� �� �������������� ���. ����� ��������� �������� ������ ��������������� ����� � ������ ������� ��������� � ������������ �����.
��� ������� ������
��������
�� ������ ���������� ��������� ������ ������� �����䳿 �� ���������� �� ��������.
�������� �������
���������� �����䳿 ������������� � ��������� �������� �� �����������. ����� �������� �����, ��������� ���������, ���� �������� ��� ����������� ����������� �������� ������� �������� 䳿 � ���������. ������� � �����䳿 (����������������, ���������������� �� ������) ���� ��������. ������������ ��� �������� ���������� (������� � ���������� ���������) � ������, �� ���������� �� ��������.
���� ������ ���������� � ����������� �������� ������� �������� 䳿, ������ �������������� ��� ��������� �� ���� ����� �������� ��������� �������� (���. ����� ����� ����������� �������������).
������� � ���������
� ��������� ����������� ���� ��������, �� ������� �� ������ �������� ��������� �450, �� ������������ ��������. �� ������������� ������ �������� ���������������� ������� �� ��������� �� �����������, ��, �� �����, �������������� ����������� P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 �� 3A4 ��� N-������������������.
� ������� ����������� ������� �� ��� ����������� ������������ ������� �� ������� �� �������������� �������, ����������������, ���������, ����������� ������������� (�������������� � ���������������), �������, ���������� ��� ���������. ��� ����������� ������ � ��������� ��������� �� ������� �� ������������ ��������.
��������
��������� ������������ �������� ��������� �������� ������������ ��������, ��� �� �������� �� ���� ������������. ���� �������� �������� ������������ �� ��������� ������ ��������.
�����������
��������� ������������ ������������ ���������� ������ �������� ���� �� ������ (AUC) ���������� �������� (������� + �������� ���������) ��������� �� 55 %. �� ������� ���� �������� ��������� �������� ���� ����������� ���������� ������ ������� (�� ����), ���������� ���������� �������� �� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����).
Գ�����
˳��� ������ �������� ��� �������� ����� �������� ������������ ������� �� ������������ �������� ����� � ������, �� ��������� ��������� �� ������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������ �����). � ��� ���������� ������ �� ������������ ������� � ������, ���� ������ ������� �� ���������, ��� �������� ���������� �������� ����� � ��������� ���� ������ (���. ����� ������ �����). ��������� ������������ ���������� ��� ����������� ������ ���������� �������� ����������� �������� (��������� � 1,5 �� 1,7 ���� ��������).
��������� ������������ �������� � ������ �������� �� ���������.
Գ����� ������ �������� �������� ����������� � ����, �� ���������� �� �������� ������������ �������. � ����������� �� �������� ������� ���� ��������� ����� ����������� � ���� �������� �����, ��� �� � ��� ����. �� ����� ��������� ��������� �����, ��������� �� ������������� ������������� ��������.
�������
��� ����������� ����������� �������� � ��������������, �������������, �������������, ������������, ������������� ��� �������������� �� ���� �������� ������ �������� ���������������� �������.
�����������
� ��������� �� ������ ������ ������ ���� ������������ ����� �� �������� ��������� > 50 ��/��, �� ���������� ������� ���� ������������, ���������� ���� 10 �� �������� �� ��������� � 3,4 ���� (�� 2,3 �� 7,9 ����) ���������� �������� AUC ���������� �������� �������� � ��������� ���������� � �������� �������� ���������� �����, �� ���������� ������� ������, � ������ ��������� (n = 17). � ������ ��������� � ������ ���� ������������ ����� � ������ �������� ������������, ���� ��������� ����������� �� ������ ����� ���������, ��������� ���������� �������� � 12 ���� ������������ ���� � ����������� ��������, �� ���������� ���� �������. � ������������ ��������� � ����� ��������, � ����� ����� ������ 12 �������� �����������, ������� ������������ 20 �� �������� �������� 8 ��� �� ����������� ������ ������������ � ��� 100 �� �� 7-� ���� �������� �� ��������� AUC ������������ � ���������� �� 15 % (� ������� �� �������� �� 10 % �� ��������� �� 51 %) �������� �� ������������� ���� ������������ � ��� 100 �� ����������. ������������� ���������� ������ �������� ��� ���� ����������� ����������� � ������������� �� ��������� ������������ � ������ ���� ������������ ����� �� �����������. ��� ���� ����������, ��������� ������ �������� � �������������. ��� ������������ ����������� ������������ � ������, �� ��������� ������� �� ����������� (���. ����� ����������� �������������).
��������������
��������� ������������ �������� (10 �� ���� ��� �� ����) �� �������� �� ������������ ��������� �� ������������� ��� � ��������� �� ������ ���������� �������� �������� �������. ����� � ����� ���������������� ������������ ������������ ��� ��������� ��� � ������, �� �������� ������� ��������� � ���������� ��� ���������. � ��� ����������� ������������ ������� ������������/������� � ����������, ����� ����������� ��������������� ��� ��������� ��� �������� ����� ������������ ��� (���. ����� ����������� �������������).
ij��
���������� �����䳿 ����������� ���� �� ������ ��������. ������ �����䳿 ��������� ������ � ���� ��������.
���������� ������������.
������������ ��� ����� ������� ������ ����� �����, ������������ ������������� ������� ��� ����������� ��� ������� ����� ����� ��� ���� ����� ����� (���. ����� ������ �����). � ��� ��������� �������� ������������ ���������� ������ ������ ���� ��� ���������. ������������ ��� �������� �������� ����� ��� ���������� ����������� ���� �� ������ �������.
����� �� �����
���������, �������� � ��������� ������ �� ����-�������� �� ��������� ������������ ����������, ������������� � ������, �� ��������� ������ ������ �������������, ������� 40 ��, � � ������� ������� ���� ���������� ��� �������������. ��������� �� ���� ������������ ������ ��� ����������� ������� ����� (���. ����� ������ �����). ������� ���������� ��� ������� ����� � ���� ����� � ����������������� ����������� ���� ��� ����������� ���� 40 ��. � ������, �� ��������� ��������� ���� � ��� 40 ��, ��� ��������� ��������� ������ �����.
����� �� ������� ����
�������� ��������� ����, ��������� �����, ������ �� ���� ���������, ������������� � ������ ��� ������������ ������������� �� ��������, ������� � ����� > 20 ��. ���� ���� ������� ���������� ����������� ��� ����������� �������� � ������� � ���������� ���-���-���������. �� ����� ��������� ��������� ��������������� �����䳿 (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������), � ����, ���� �������� ��� ������������� � ����������.
�� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-���������, ������� ���������� ��� ������� ����������, ���������� �� ������������� �������������, � ����������������� ����� ���� ����� � ��� ������������ ���� 40 ��.
��� ����� �� ������, �� ������������ ���������� � ���� ���� ��� ���������� ���� ������������ �����, �� � 10 ���� �� ������� ��� �����, ��� ������� ��������� ������ ���������� ������ �� ����-����� ������ ���������, ���� ����� ������ ���������. ��� ������, �� ��������� �������� ����������, ������ ���������� ����� � ������� � ������� � ���������� ���-���-���������, ������� ������������ ��� ����� ���������� ����� �� ���������� �������� ���������� ��� ����� ���� � �����, ������� ��� �������� ���������� �����㳿.
³����, �� � ��������� ���������� IMPROVE- IT ���� ������������ 18144 ������ � ��� �� ��� � ������� ��� ��������� ���������� ������, �� ������ �������/����������� 10/40 �� �� ���� (n = 9067) ��� ����������� 40 �� �� ���� (n = 9077). ϳ� ��� ���������� ������������� �� ��������� ��������� 6 ���� ������� ���������� ����� ��������� 0,2 % ��� ����������� ������� �������/����������� � 0,1 % ��� ����������� ������������, � ������ ����������� �� �������� ��� ��� � ����� ������� �����㳿 � ����� ������������ � �������� ����, � ≥ 10 ���� �� ���, ��� � ����� ������������ ��� ���� ���������� �����������, � ≥ 5 � ˂ 10 ���� �� ���. ������� ���������� ���������� ��������� 0,1 % ��� ����������� ������� �������/����������� � 0,2 % ��� ����������� ������������, ��� ����� ������� ��������� ���������� �� �������� ��� ��� � ����� ������� �����㳿 � ����� ������������ � �������� ����, � ≥ 10 ���� �� ���, � ������������� �������� �����, ≥ 5 ���� �� ��� � ˂ 10 ���� �� ��� � ������������� �������� ����� � ���� �������� ������ ��� � ����� ������������ ≥ 10000 �� ��./�� ��� ����� �������� ����� (���. ����� ������ �����).
� ��� ������� ��������� �� ������ ����� 9000 ������ �� �������� �������� ������������, �� ���� ����������� ��� ��������� ������� �������� 10 �� � �������� 20 �� �� ���� (n = 4650) ��� ������� (n = 4620) (������� ����� ������������� 4,9 ����), ������� ������� ����� ��������� 0,2 % ��� ����������� �������� � ������� �� ������������� �� 0,1 % ��� ����������� ������� (���. ����� ������ �����).
��� ������������
��� ������������ (��) �� ��� ��������� ���� �������� �������� ������������ ��� �� �������� ������������ ������������� ������� ��������� ���� ��, ��� ���� �������� ����������� ����������.
���� ������� ����� �� ������ ��������� (> 5 × ���), �������� 5�7 ��� �������� ������� ���������� ���������������� �����. ���� ��������� ���������� ������ ��������� ������� ����� > 5 × ���, �������� �� ��� �����������.
����� �������� ��������
��� � ���������� ���������� �������� ������������/������� �� ��� �������� ���-���-��������� �������, �� ����� ������� ������ �������� �����/����������. �� ����� ������� ��������:
� ��������� ����� �����;
� ���������;
� �������� ��������� ������� ����������� � ���������� ��� �������� �������;
� �������� � ������� ���������� ������ �� ����, ������������ ������ ���������� ���-���-��������� ��� ��������;
� ����������� ���������;
� �� > 70 ����;
� ������, �� ������ ��������� �� ��������� ���� ��������� � ����� ���� (���. ������ ������ ������������ �� ����, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ���������������);
� ������ ������������ ������.
� ����� ������ ��� ������� ������, ������� � ����������, �������� � ��������� ������� �� ������������� ��������� ������� ���������. ���� ������� ����� �� ������ ��������� (> 5 × ���), �������� �� ��� ��������.
ϳ� ��� ��������� �
������ ��� ���������� ��� ���������� ������� ���������� ��� ������������ ���������� ������� ���, ������ �������� ��� ������, �������� ���� ���� ��������������� ����������� ��� ����������. � ����� ������ ��� ��������� ����� ��. ��� ��������� ��������, ���� ����� �� ������ ��������� (> 5 × ���) ��� ���� ����� �������� ���� �� ����������� ���������� � ������������� ���� (����� ���� ��� �� ≤ 5 × ���). ���� �������� ������� � ����� �� ����������� �� �����, ����� ���������� ������� ��� �������� ����������� ������������� ��� ��������������� �������� ���-���-��������� � �������� ��� �� �� ��������� ��������� ����� ������. ���������� �������� ���� �� � ������ ��� �������� ���� �������� �� �������. ���� ���� ������������ ��� ������� ������������������� ������������ ����� (����) �� ��� ��� ���� �������� ���������, ������� � ��������������. ������ ���� ��������������� �������� ������������� ���� �� ���������� ������������� ���� ������������, �� �����������, ���������� �� ���������� �������� ���������.
� ������� ������������� �� ���� �������� ������ ��������� ������ �� ������� ���� � �������� ������� ������, �� ���������� ������������ �� ������� ������. ����� ��������� ������� ������ �� ����� ������������� � ������, �� ���������� ��� �������� ���-���-��������� ����� �� �������� ������ �������, ������� �������������, � ����� �� �������������, ���������� ��������, ��������� ��������������� ��������, ���������� �������� �� ����������� ������������. ���������� ������ ����� �������� ����� ��� ���������� ����������� � ������� ���������� ���-���-���������. ���� �� ������������� ������������� ��������� ���� ����� �� ������������. ������� �������� ���� ���� ���� ��� ����������� ������������� � ������� �� �������� ��� ������� ������� �������� ��������� �������� �� ����������� ��������, ���������� �� ������������� ����� ��������. ���� 40 �� ������������� ��� ����������� ����������� ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������ �����).
������������ �� ��� ������������� ��������� � ����������� �������� ������� �������� 䳿 ��� �������� 7 ��� ���� ���������� �������� ��������� ��������. �������, � ���� ������������ �������� ������� �������� 䳿 ��������� ���������, �������� ��������� ��� ��������� �� ���� ����� �������� ��������� ��������. ������������ ��� ��������� (� ���� ���� ������� ��������� �������) � ������, �� ���������� �������� �������� ������� �� ������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ������� ��� �������� ������� ���������� �� ������� ��������, ���� ���� ��������� ����-�� �������� ������ ��������, ���� ��� ���������� ���������. ������ ��������� ����� �������� �������� ����� �� ��� ���� �������� ���� �������� �������. � ���������� ��������, ���� ������� �������� ������� �������� ������������ 䳿, ���������, ��� �������� ������ �������, ���������� ����������� ����������� ������������� �� �������� ������� ��� ���������� ����� � ������� ����������� �������, � ������������ ���������� �� ��������� �������� ��������.
˳�������� ���� �� ��� ���������� ������� � ��������, ���������� �������, �� �������� �� ������, ��� � ��������� ������ �������� ������� ������������ �� ��� ���������� (���������, ������, ���������� ��������, �������� �������� ���������, ������, ���� ���������, ��������� �� ���������� ��������� ��� �������������� ������).
���� ���� ����� �����.
��� ����������� ������������� ������������ ��� ���� ���� ����� �����, ��������� ������� �������-�������� (SJS) �� ������ �� ������� ������ � �������볺� �� ���������� ���������� (DRESS), �� ������ ���� ������������ ��� ����� ��� ���� ������� ������� (���. ����� ������ �����). ϳ� ��� ����������� ��������� ������ ��� ������������� ��� ������ �� �������� ������ ������ ������ �� �������� ����������� �� ����. ���� ���������� ������ �� ��������, �� ������� ��� �� ������, ������������ ���������� ������ ��� ������� ��������� �� ���������� ������������� ��������.
���� ��� ����������� ���������� ������ � ������ ����������� �������� ������, ���������, SJS ��� DRESS, �������� ��� ���������� � ������ ������ � � ����� ��� �� ������� �������������.
����� �� ������
������� ������ ���������� ����� �������� � ������ �� ��������� ������������ �������� �� ������� ������� ������, ��������� ���� �� �������������� ��� ������������ �� ������� ������.
�� � ��� �������� ���-���-���������, ������������ ��� � ���������� ������������� �������, �� ����������� ��������� ��/��� ����� � ������� ������������ ������.
������������� ��������� ����������� ������� ����� ����� 3 ���� ���� ������� ������������ �������������. ���� ��� ������������ ���������� ����������� ������ ���� ����� ���� �� � 3 ����, ������������ ������� ������������/������� ��� ��������� ��� ������� ���� ���������� ������. ϳ� ��� ���������������� ������������ ������� ��������� ��������� ���� � ���� ������ (��������� ������� ��������� ���� ��������� ����������) ���� ����� ��� ����������� ���� 40 ��.
� ������ �� ��������� ���������������쳺�, ����������� ����������� ��� ����������� ���������, ����� �������� ������������ ������� ������������/������� �������� �������� �������� ��������� ������������.
������� ��������
ϳ� ��� �������������� ������� ����������� � ������, �� ������������� �������� ������ �� �������, ������������� ��������� ��������� ���� ���������� (≥ 3 ���� �� ������� ��� �����). ��� ������ ������� ������� � �������� ��� ��������� ����������� ������� ����� �� ������� ����ﳿ �� ����� � ������������� ���� ������������ �������.
� ��������� ���������� ������������ ³������ � ��������� ���������� �������� �������-��������� ������ (IMPROVE- IT) ���� ������������ 18144 ������ � ��� �� ��� � ������� ��� ��������� ������� �������/����������� 10/40 �� �� ���� (n = 9067) ��� ������������ 40 �� �� ���� (n = 9077). ϳ� ��� ���������� ������������� �� ��������� ��������� 6 ���� ������� ��������� ���� ���������� (≥ 3 × ���) ��������� 2,5 % ��� ����������� ��������/������������ � 2,3 % ��� ����������� ������������.
�������������� ������������ ������
��� ����������� ������ �������, �������� ��� ������������ ����ﳿ, ������������ ��� �������� ���������������� ������������ ������ (���. ����� ������ �����). ������ ������ ������ �������� �������, �������������� ������ �� ��������� ���������� ����������� (�����, �������� ���� ��� �� ���������). ���� ������ ������, �� � ������ ����������� �������������� ������������ ������, ������ ��������� ��� ���������.
�������� �����
���� ��� ������� ��� ��, �� ������� �� ���� ��������� ����� ������� ���� �� � ������ ������ � ������� ������� �������� ������ ������ ����������� ����� ��������쳿, ��� ����� �������� �������� �� ��� ��������� �����. ����� �������� ��������� ������ �������� ������������ ������� �������� ����� �������� ��������쳿, ���� ������� �� � �������� ��� ���������� �������� ���������. � ������, �� ��������� ������ �������� ������ (����� ������� ����� 5,6−6,9 �����/�, ������ ���� ��� (���) > 30 ��/�2, ������� ��� �����������, ���������� ���������), ��� ������������ �� �����, ��� � ������ ��������� ����� � ������������ ������������.
� ��������� JUPITER ������������ �������� ������� ��������� ������ ��������� 2,8 % � ���� ������������� �� 2,3 % � ���� �������, ��������� � ������ � ����� ������� ����� �� 5,6 �� 6,9 �����/�.
��������������
� ��� ��������� ������� ������������/������� �� ���������, ������ ������������ ��������������, ��� �������� ��� �������� ����� ������������ ��������� ������������ ��������� (���) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
�����������
���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
Գ�����
������� �� ����������� ������������ �������� � �������� �� ���������� (���. ��������� ���� �� ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
� ��� ���������� ������ �� ������������ ������� � ������, ���� ������ �������� ������������/������� �� ���������, ��� �������� ���������� �������� ����� � ��������� ���� ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������ �����).
�������� ��������
��������� �������� �������� ������������� ������������� � ���, �� ���������� ������������ ��������� � ������ ���������� �������� � ������� � ����������. ��� ����������� �� ������� �� �������� ���� ���� �� ������� ��������� � ������ � ²�, �� ��������� �������� ��������, ��� � ��������� ��������� ���������� ������������� � ����� ���� �� ������� ����ﳿ �� ��� ����������� �������� ���� ������������� � ������, �� ��������� �������� ��������. ������ ������������ � ������� ���������� �������� �� ������������� �� ���������� ����������� ���� ������������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
����
� ����������� �������������� ������������� ������������� ��������� �������� ������������� � ������ ���������� ���������� �������� � �������������� ���������� ���� (���. ������ ������ ������������ �� ����, ���������������� �� ���������������).
ij��
����� ������� ����� (����), ���� ���, ��� (������� ���� ���) �� ��������� ������������� ��������� ��������� �� �������� � ���� ���� �� 6 �� 17 ����, �� �������� ������������, �������� ������� ��������� 2 ����. ϳ��� 2 ���� ������������� �������� ������� ������ �� ���, ���� ���, ��� ��� ������� ��������� �������� �� ���� (���. ����� ���������������). � �������� ��������� � ���� �� ������, �� �������� ������������ �������� 52 �����, ��������� ���� �� > 10 ���� ���� ��� �� �������� � ���� ���� ���� �������� ������������ ��� �������� ������ ��������� ������������� ������ �������� � ������ � �������� (���. ����� ������ �����).
����������� �� ������� ������������ �������� ������� ���� �� 6 �� 10 ���� �� �������������� ������� ��� ��������� ���������������쳺� �������� � 12-��������� �������-��������������� �������� ���������. ������ �������� �������� ������ �������� > 12 ����� � �� ����� ���� �� �����������.
�� ������������� ������������ �������� ������� ���� �� 6 ����.
����������� �� ������� ������������ ��������, �� ����������� � ������� � ������������� ������� ���� �� 10 �� 17 ���� � �������������� ������� ���������������쳺�, ���������� � ��������������� �������� ��������� �� ������ �������� (����� ������� II ��� ����) �� ������� (�� ����� �� ����� �� ���� �������).
������� �� ����������� ������������ �������� ����� �� ������������� ���� ���� �� 10 ���� �� ���������.
������������� ����������� ����ﳿ ��������� ������ ���� �� 17 ���� ��� �������� ������������� �� ��������� ������� � ������ �� �� �������������.
���� � ��� ����������� �������������� ������ �����, ����������������� � ������, ����, �� �������� ��� ��������� ����.
˳�������� ���� ������ ����� �� 1 ����� ����� (23 ��) �� ��������, ����� ��������� �� ������ �����.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
�������� ������ ���� �������������� �� ��� �������� �� ��������� ������ (���. ����� ����������������). Ƴ��� ��������������� ��� ������ ��������������� ������ ������ ����������.
��������
������������. ������� ���������� �� ��� �������� ��������� ����������� ������ ������ ��� �������� �����, ���������� ����� ���������� ���-���-��������� �������� ������� ������������ ��������� � ����� ��������. ���������� �� �������� ����� ������� ������ ������������� ����������. � ��� �������� �������� � ����� ������������ ��������� �������� ��� ������� ���������.
�������. ���� ������� ����� ���� ������������ �������� �� ��� ��������.
���������� ��������ﳿ ��������� �� �������� �� ������ ������ ������ ������� ��� ��������� ��������� ������ �� ��������, �������������� ��������, ������ ��� ������������� ��������.
����� ��������� ������
������������. ³����,� �� ������������ ������������ � ������ ����. ���� ����� ���� ������� ������������� � ������ ������ ������ (���. ����� ����������������).
�������. � ����������� �� ����� ���� �����������, �� ������� ���������� � ������. �������, �� ���������� ������� � ������� ������� � ������.
�����������
���� ����� ������� ����������� ���� ������ �������� ��� ������������� �� ����������� � ������. ������� �� ������� �� ����������� ����� ��� ����� ����, ������������ � ������� ����� ������������ ������������ ���������� � ���� �� �����.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
�������� ������������/������� �� ������ ��� �� ��������� ����� �� �������� �������� ��������������� ��� ��������� � ������ ����������. ���������� ������ ������������� ��/��� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ����� � ������ ���������� �� �����������. ��� �������� ��������������� ��� ����� � ������ ���������� ��� �����������, �� �� ��� �������� ���� ��������� �������������.
����� ������������ �� ����.
���������
����� ������� ������������� �������� ����������� 䳺�� � ������������ �� ������������� �� ��� �������� ���������� ������ ����.
�������� ������ ���� �� �������� ��� ��������� ����ﳿ. �������� �������� ��� ���� ����������������� ����������� �� � ��� ���������� ���������� �� ����, � ���� ���������� �������� ��� �������� ������ �� ������������ ������������ ��������� � ��������� ��������� ����������.
������ ������ ������������� �������� � ��������, �� ������� ����� ������������ ��������. ������������� ���� ��������� ���� �������� �� ����.
������ ������������ ������������ ������� ������
�������� ������ ���� ��� �������� �� ≥ 2 ������ �� ��� ����� ≥ 4 ������ ���� ������������ ������������ ������� ������.
������ ������� ���
��� ������ � �� > 70 ���� ��������� ���� ������������� ��������� 5 �� (���. ����� ����������� �������������). ����������� �������� �� �������� ��� ��������� ����ﳿ. �������� �������� ��� ���� ���������������� �� � ��� ���������� ���������� �� ����, � ���� ���������� �������� ��� �������� ������ �� ������������ ������������ ��������� � ��������� ��������� ����������.
��������� ����� �����
������� � ���������� ����� ����� ������� ������� ������� ����������� ���� �� �������.
��� ������ � ���������� ����� ���������� ������� ������� ����� (������ ��������� < 60 ��/��) ������������� ��������� ���� ������������� ��������� 5 ��. ������� � ���������� ����� ���������� ������� ������� ����� ������������ ���� 40 ��/10 �� �������������. �
������� � ������ �������� ���������� ����� ����� ������������� ������������ ��������� ������ ���� � ����-��� ��� (���. ������ ���������������� �� ���������������).
��������� ����� ������
������� � ���������� ����� ������ ������� ������� (�� 5 �� 6 ���� �� ������ ������ � ϒ�) ����������� ���� �� �������. ˳������� ���������� ������ ���� �� ������������� ������� �� ������� (�� 7 �� 9 ���� �� ������ ������ � ϒ�) ��� ������ (> 9 ���� �� ������ ������ � ϒ�) �������� ��������� ����� ������ (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������). �������� ������ ���� �������������� ������� �� ������������� ������ � ������� ��� (���. ����� ����������������).
����
� ������ ���������� ���� ������������� ��������� �������� �������� ������������� (���. ������ ����������� ������������� �� ���������������). ��� ������ ���������� ���������� ������������� ��������� ���� ������������� ��������� 5 ��. ��� ������� �������� ������ ���� � ��� 40 ��/10 �� �������������� (���. ������ ���������������� �� ���������������).
�������� ����������
������� ���� ���� ���������� ����������, �� ������ ���������� ��������� �������� �������������. �������, �� ����� ����-�� � ��� ���������� ���� ����������, ������������� ���������� ����� ������ ����.
���� ��� ������ � ��������� ������ �������� �����
��� ������ � ��������� ������ �������� ����� ������������� ��������� ���� ������������� ��������� 5 �� (���. ����� ����������� �������������). ������ � ��� ������ �������� ������ ���� � ��� 40 ��/10 �� �������������� (���. ����� ����������������).
������� ������
������������ � ���������� ����� ������������ ���� (��������� ��TP1B1 �� BCRP). ����� �������� ����� (������� � �����������) ������ ��� ����������� ����������� ��������� ������ ���� � ������� ���������� ��������, �������� ���������� ����������� ������������� � ����� ���� ����� ������� � ���� ������������� ������ (��������� � ������������� � ������� ���������� ��������, ��������� ������� ��������� � �����������, ��������� ��/��� �����������; ���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ����������� �������������).
�� ��������� ��� ���������� ������������� �������� �� � ������ �������� ��������� ��������� �������� ���������� ������ ����. � ��������, ���� �� ����� �������� ����������� ������������ ����� ��������� ������, ��� �������� ���������� ������� ��� �������� �� ������ ���������� �������� �� ��� ����������� ���� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
����� ������������
��� ������������ ������������.
�������� ������ ���� ��� �������� ����� ���� ��� � ��� ����� ��� ���� ��������� �� ������� ��. �������� ��� ������� ����, ��������� �����.
ij��.
������� �� ����������� ������������ �������������/�������� ���� (���� �� 18 ����) �� ����������, ���� ���� �� ������������� ���������� ������� ���� �� 18 ����.
�������������.
� ��� ������������� �������� ��������� ������������� �� ���������� ������.
�������
� ������� ����������� ������������ �������� � ��� 50 ��/���� �������� 14 ��� 15 �������� ������������ ��� � ��� 40 ��/���� �������� 56 ��� 18 ������� � ��������� ���������������쳺� �������� ����� ������������. � ������ �� ������������� ��������� ������ ���� �������� ����������� ����������� ��� 5 000 ��/�� �������� ����� �� ����� �� 3 000 ��/�� �������.
������������ ��� ����� ������� ������������� ���������, ������� � ��� �� �������� �� �������� ��������� ����. ����������� ������� ����� �� ���� ����������.
������������
��� ������������ ��������� ����� ������ �� ����� ��. �������� �� ���������� �� ��������� ���������.
����� �����.
�������� ���� ������ �������
����� �����, �� ������������� ��� ����������� �������������, ���� �������� ���� �� ���� ���������� ��������. � �������������� ������� ������������� ����� 4 % ������, �� ���������� ������������, ��������� ������ � ��������� � ������� ������� ������.
³����, �� � ������� ����������� ��������� �� 112 ����� 2 396 ������ ���������� ������� ������ � ��� 10 �� �� ����, 11 308 ������ � � ������� � ��������, � 185 ������ � � ������� � �����������. ����� ����� ���� �������� ����� ������� �� ���� ���������� ��������. � ������ �������� �� ������� �������� ������� ������� ������ ���� ���������. ������� ����� � ���� ������ ������� ���������� �������� ����� ����� ����� ���� ��������.
������� ����������� ������ ��� ��������� � ��������.
�������� ����� ����� ����� ������ ������������� � ������, �� ���������� ������� (N = 2396), �� � ���, ��� ������� ������� (N = 1159), ��� � ������, �� ���������� ������� ��������� � �������� (N = 11308), �� � ���, ��� ������� ������ ������ (N = 9361). ����� ����� � ����������������� ����� ���� ������� � ����������, �� ���������� �������, �� �������������� ������ ��� � ��������.
�� �������� ������� ����� ��������� ����� �����: ����� (�� ≥ 1/100 �� < 1/10), ������� (�� ≥ 1/1000 �� < 1/100), ���� (�� ≥ 1/10 000 �� < 1/1000), ���� ���� (< 1/10 000), ������� (��������� ������ �� �������� ������).
� ���� ���� �� ��������� �������: ���� � ��������������2; ������� � ��������������3.
� ���� ������ �������: ���� � ����� �������������, ��������� ��������������� ������2; ������� � ������������� (��������� �����, ����������, ��������� �� ��������������� ������)3.
� ���� ���������� �������: ����� � �������� �����1,2.
� ���� ����� ������� � ����������: ������� � �������� �������3.
� ���� ������: ������� � �������2,3.
� ���� ������ ����: ������� ������� � ���� ����� �����.
� ���� ������� �������: ����� � �������� ���2,4, �������������2; ������� � ���������3; ���� ���� � ������������2, ������ �����2; ������� � ����������� ���������2, ��������� ��� (������� � ��������� �� ���������)2, �������������3, ������� �����.
� ���� �����: ������� � �������� ����3, ���������� ���������3.
� ���� ������ �������, ������ ����� �� �����������: ������� � ������3; ������� � ������2, �������2,3.
� ���� �������� ������: ����� � �����2, ������2, ������������ ���2,3, �����3, ���������3; ������� � ��������3, ������������������ ��������� �������3, ������3, ������ � ���3, �������; ���� � ����������2; ������� � �����2, ����������3, �����3.
� ���� ������������ �������: ���� � ��������� ���� ��������� ����������2; ���� ���� � ���������2, �������2; ������� � �������3, ������������ �������3, ����������3.
� ���� ���� �� �������� ������: ������� � ������2,3, �����2,3, ������'����2,3; ������� � ������� ������� � ��������2, DRESS � �������, �� ������ ������������� �������볺� �� ���������� ����������, ������������ �������3.
� ���� ��������-������ ������� �� �������� �������: ����� � �����2,3; ������� � ��������3, ����� ������3, ��� � ��3, ��� � ����3, ������ ��������3, ��� � �������3;
���� � ������ (������� � �������)2, ���������2, �������������� �������2, ������ ����2; ��� ���� � ��������2; ������� � ������������������� ������������ ������2, ������� � ���� ��������, ���� ��������� ��������2, ������/���������3 (���. ����� ����������� �������������).
� ���� ����� �� ����������� �����: ���� ���� � ��������2.
� ���� ������������� ������� �� �������� �����: ���� ���� � ����������2.
������� ������� �� ����� � ��� ������������: ����� � ������2, �����3; ������� � ��� � ������3, ���3, ������3, ������������ ������3; ������� � ������2.
���������� ������������ �� ���������������� ���������: ����� � ��������� ���� ��� ��/��� ���3; ������� � ��������� ���� ��� � ����3, ��������� ���� �����-������������������3, ��������� �� ����� ��������� ����� ������3.
1 ������� �������� �� �������� �� ��������� ������� ������ (����� �� ����� ������� ����� ≥ 5,6 �����/�, ��� > 30 ��/�2, ������� ��� �����������, ���������� ��������� � �������) � ��� �������������.
2 ������ ������� ������ ������������� �� ������ �����, ��������� �� ��� ������� ��������� � ��������� ���������������� ������������.
3 ����� �����, �� ������������� �� ��� ������������ �������� (� �������� ��� ��� �����).
�� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-���������, ������� ������� ������ �������� �������� �� ����.
����� �� �����. � ������, �� ���������� ������������, ������������� ��������� (��������� �� ��������� ����-������) ��������� ������������ ����������. ���� ����� ���� � ��� �� ���� �� ���� �� ++ ��� ����� ������������� � ������ ��� �������� �������� � < 1 % ������, �� �������� �������� � ��� 10 �� �� 20 ��, �� ��������� � 3 % ������ ��� ����������� ���� 40 ��. �������� ��������� ������� ������� ��������� ���� � ��� �� ��������� ��� ���� �� + ������������� ��� ����������� ���� 20 ��. � ������� ������� ��������� �������������� ��� ��������� ������� ��� ���������� ��������.
�� ������ ������� ��������� �� ����������������� ������������ �� ������� �� �������� ��������-����������� ������ �� ��������� �� ������� ��� ������������ ������������� �����.
�� �� ������������ ������������� ��������� ������� �������; �� ������ ������� ��������� ������� �� ���������� ������.
����� �� ������� ����. �������� ��������� ����, ��������� �����, ������ (������� � �������) �� ����� ��������� �� ������� �������� ������������ �� ��� ��, ������������� � ������ ��� ����������� ����-���� ��� �������������, � �������� ��� > 20 ��.
� ������, �� ���������� ������������, ������������� ����������� ��������� ���� ��; � ������� ������� ����� ���� �������, ������������� � ���������� ��������. ���� ����� �� ��������� (> 5 × ���), �������� ��� ��������� (���. ����� ����������� �������������).
����� �� ������. �� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-���������, � �������� ������� ������, �� ���������� ������������, ������������� ����������� ��������� ���� ����������; � ������� ������� ����� ���� �������, ������������� � ���������� ��������.
�� �� ������������ ������ ������� ����������� ��� ������� �����:
� ������� ���������.
� �������� ������� ���������������� ������������ ������, �������� ��� ������������ ����ﳿ (��� ����� ����������� �������������).
���������, ������� ��������� ����� ����� � ������ (��������� ������� ��������� ���� ��������� ����������) ������ �������� ��� ����������� ������������� � ��� 40 ��.
������� ������ �������� �� ����������
������� � ���� ��������-��������� ������: ������������ ��� (�����).
³����, �� � ���������������� ������� ������ �������-��������������� �������� ��������� �� ������ ������ � ������� ��������쳺� 625 ������ ���������� �������� �������� 12 ����� � 576 ������ � �������� 1 ����. � ����� ��������� 172 ������, �� ���������� ������� � ���������, ��������� 12-������� ������, � 230 ������, �� ���������� ������� � ��������� (� ���� ���� 109, �� ���������� ����� ������� �������� ������ 12 �����), �������� 1 �� ����ﳿ. �� ���������� �� ���� �� ��� ��������� ���� �������� ���� �������� ��������� ����. ����� ������� ���������� (95 % IJ) ������ �������� �������� ������������ ���������� (> 3 × ���) ��������� 4,5 % (1,9; 8,8) �� 2,7 % (1,2; 5,4) � ��� ��������ﳿ ����������� � ������������ �������� � ����������� �������� � ����������� ������ ��������. ���� ��������� ������������쳿, �� ���� ��������� 0,6 % (0,0; 3,1) �� 1,7 % (0,6; 4,0) � ���� ��������ﳿ ����������� � ������������ �������� � ����������� ��������.
������ � ��� �� ��� � ��������
� ��������� IMPROVE-IT, �� ����� � ����� ���� �������� 18144 ������, �� ���������� �������� �������� �������/����������� � ��� 10 ��/40 �� (n = 9067; � ���� ��� 6 % ���� ��������� �������/����������� ���� �������� �� 10 ��/80 ��) ��� ������������� � ��� 40 �� (n = 9077; � ���� ��� 27 % ���� ��������� �������/����������� 10 ��/40 �� ���� �������� �� 80 ��), ����� ������� ���� ������� �������� ���������� ������ ���������� �������������, ���� ������ 6 ����. ³������� ��������� ���������� ����� ������� ����� ��������� 10,6 % ��� ������, �� ���������� �������� ���������� �������/�����������, � 10,1 % ��� ������, �� ���������� �������� �������������. ������� ���������� ����� ��������� 0,2 % ��� ����������� ��������/������������ � 0,1 % ��� ����������� ������������, ��� ����� ������ ����������� �� �������� ��� ��� � ����� ������� �����㳿 � ����� ������������ � �������� ����, � ≥ 10 ���� �� ���, ��� � ����� ������������ ��� ���� ���������� �����������, � ≥ 5 � < 10 ���� �� ���. ������� ���������� ���������� ��������� 0,1 % ��� ����������� ��������/������������ � 0,2 % ��� ����������� ������������, ��� ����� ��������� ���������� �� �������� ��� ��� � ����� ������� �����㳿 � ����� ������������ � �������� ����, � ≥ 10 ���� �� ��� � �������� �������� �����, ≥ 5 ���� �� ��� � ˂ 10 ���� �� ��� � �������� �������� ����� � ���� �������� ������, ��� � ����� ������������ ≥ 10000 ��/� ��� ����� �������� �����. ������� ���������� ���������� �������� ���� ���������� (≥ 3 × ���) ��������� 2,5 % ��� ����������� ��������� �������/����������� � 2,3 % ��� ����������� ������������ (���. ����� ����������� �������������). ������������, �� ����� �����, ������� � ������� ������, ������� � 3,1 % ������, ���� ���� ���������� �������/�����������, � � 3,5 % ������, ���� ���� ���������� �����������. ������� ������� ���������� � ������� ������������쳿 ��������� 1,5 % � ���� ������ ��������. ��� (�� ����������� �� ����-��� �������� �������������) �� ��� ���������� ��� ������������� � 9,4 % � � 9,5 % ������ ��������. �
������ � �������� �������� ������������
ϳ� ��� ���������� SHARP �� ������ ����� 9000 ������, �� ���������� 10 ��/20 �� ��������/������������ �� ���� (n = 4650) ��� ������� (n = 4620), ����� ������� ���� � ���������� �������� �������� ������ ������������� 4,9 ����. � ������ ����� ���������� ���������� ����� ������� ������� ����� �� ���������� �������� ����� ����-�� ������� �����. ʳ������ ��������� �������� ����� ������� ����� ���� ����������� (10,4 % � ������, �� ���������� �������/�����������, 9,8 % � ������, �� ���������� �������). ʳ������ ������� �����/���������� ��������� 0,2 % � ������, �� ���������� �������/�����������, � 0,1 % � ������, �� ���������� �������. ��������� ��������� ���� ���������� (� 3 ���� �� ����� �� ���) �������� � 0,7 % ������, �� ���������� �������/�����������, �������� � 0,6 % ������, �� ���������� �������. � ������ ���������� �� ���� ����������� �������� �������� ������� ���������� ����������� ��������� ����, � ���� ���� ���� (9,4 % ��� ����������� �������� � ������� � ������������� �� 9,5 % ��� ����������� ��������), ��������, ������������쳿 ��� ���������� ������������ ������� ��� �����������.
���������� ������������ ������
� �������������� ������� ������������� ��������ﳿ ������� ������ ��������� ��������� ���� ������������ ���������� (��� ��/��� ��� ≥ 3 × ��� ���������) ���� ��������� � ������ �������� (0,5 %) �� ������� (0,3 %). � ��� ����������� �������� ����ﳿ ������� ������ ��������� ��������� ���� ������������ ���������� ��������� 1,3 % � ������, �� ���������� ������� ��������� � ��������, �� 0,4 % � ������, �� ���������� ������ ������. ���� ��������� �������� ���� ������������� � �� ���������������� ����������, � ���� ���������� ����ﳿ ��� ����������� �������� �������� ����������� �� �������� ���� (���. ����� ����������� �������������).
� ������� ������������� ������������ ��� ��������� ���� ��� > 10 × ��� � 4 � 1674 (0,2 %) ������, �� ���������� ������� ������, �������� � 1 �� 786 (0,1 %) ������, �� ���������� �������, �� � 1 � 917 (0,1 %) ������, �� ��������� ���������� ������� �� ������, �������� � 4 �� 929 (0,4 %) ������, �� ���������� ������ ������. ��� ����������� �������� �� ���� ��������� ��������� ������� ����� �� ���������� �������� � ��������� ����������� ������ (������� ��� ������ ������) (���. ����� ����������� �������������).
������ �������� ���
������� �� ����������� ������������ ��������� ���� (���� �� 18 ����) ����� �� ����������.
������������
ϳ�������� ���� ������������ > 10 ���� ���� ��� �� �������� � ���� ���� ���� �������� ������������ ��� �������� ������ ��������� ������������� ������ � 52-��������� �������� ��������� �� ������ ���� �� ������ �������� �� ��������� (���. ����� ����������� �������������). ����� ������ ������� ������������� � ���� �� ������ ��� ������� �� ������ � ��������.
�������
ij�� ���� �� 6 �� 17 ����
� ���������, � ����� ����� ������ ��� ���� �� 6 �� 10 ���� � �������������� ������� ��� ��������� ���������������쳺� (n = 138), ��������� ���� ��� ��/��� ��� (� ≥ 3 × ��� ���������) ������������� � 1,1 % (1 �������) ������ ����� �������� �������� � 0 % � ���� �������. �� ���� ������������ ������� ��������� ���� ��� (≥ 10 × ���). �� ���� ������������ ������� �����. �
� �������� ���������, � ����� ����� ������ ������ ���� �� 10 �� 17 ���� � �������������� ������� ���������������쳺� (n = 248), ��������� ���� ��� ��/��� ��� (≥ 3 × ��� ���������) ������������� � 3 % (4 ������) �������� ����� ������������ ��������/������������ �������� � 2 % (2 ������) �������� ����� ��������ﳿ �������������; ��������� ��������� ���� ��� (≥ 10 × ���) ��������� �������� 2 % (2 ������) �� 0 %. �� ���� ������������ ������� �����.
� ����� ��������� �� ���������� ����� ����� ����� �� ��������.
����������� ��� ��������� ����� �����
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� �� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua/.
� ��� ���������� ������� ������ �� �������� ���� ������� ������������ ���������� ������ ������� ���������� �� ����� �������������� ��� ��Ѳ�� ������ �� �������:
������� ������� ������, 8, �. ���, 03124, ���/����:+38 044 281 2333.
����� ����������.
3 ����.
����� ���������.
�������� � ������������ ��� ���� ��� � ���������� �������. ��� ���������� ��������� �� ������ �������� ����� ���������.
��������.
�� 10 �������� � ������; �� 3 ������� � �������� ����.
�������� �i��yc��.
�� ��������.
��������.
����� ��������Ҳ��� ��., ���
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������. ���������� ���. 95, ϳ���� ������, 19009, �����