ФЛУКОНАЗОЛ-ТЕВА – інструкція для медичного застосування
Капсули тверді по 100 мг; по 7 або 10 капсул у блістері; по 1 блістеру в коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
����������-����
(Fluconazole-Teva)
�����:
���� ��������: ����������;
1 ������� ������ ������ ����������� 50 �� ��� 100 ��, ��� 200 ��;
������� ��������:
���� �������: ������� ���������, �������� ������������, ������ ������ �������� ���������, ����� �������������, ����� �������;
��������� ��������: ������ ������ (� 171), ���������� ���� FCF (� 133), �������, ������� (� 122) (����� ��� ������ 200 ��).
˳������� �����. ������� �����.
������ �����-���� ����������:
������� ����� �� 50 ��: ����� ��������� �������, �������� ���� ��� ���������-���� ��������� ��������, � ���������� ��������� ���������� ������� �� ���������� �������� ������ �������;
������� ����� �� 100 ��: ����� ��������� �������, �������� ���� ��� ���������-���� ��������� ��������, � ���������� ��������� ������� ������� �� ���������� �������� ����� �������;
������� ����� �� 200 ��: ����� ��������� �������, �������� ���� ��� ���������-���� ��������� ��������, � ���������� ��������� ���������� ������� �� ���������� �������� ����� �������.
������������������� �����. ������������ ��������� ��� ���������� ������������, ����� ��������. ��� ��� J02A C01.
������������ ����������.
��������������.
������� 䳿.
���������� � �������������� ���� ����� ��������. ��������� ��������� ���� 䳿 � ���������� ���������� 14‑α‑����������‑�������������, ���������������� ���������� �450, �� � ����'����� ������ ��������� ���������� �����������. ������������ 14‑�����‑�����-������� ������� � ��������� ������� ����������� ��������� �������� ������ �� ���� ��������� �� ������������� ��������� �����������. ���������� � ���� ����������� �� ��������� �������� ��������� �450, �� �� ����� ������ �������� ��������� �450 ������.
������������ ����������� 50 �� �� ���� �������� 28 ��� �� �������� �� ����������� ������������ � ����� ���� � ������� ��� �� ����������� ������� � ���� ��������������� ���. ���������� � ����� �� 200 �� 400 �� �� ���� �� �������� ������ ��������� ������ �� ����� ���������� ������� ��� �� ������� �� ��������� ��������������������� ������� (����) � �������� ����������� ������� ����.
���������� �����䳿 � ���������� ����������������, �� ������������ 50 �� ����������� ������ ��� ������������ �� ������ �� ��������� ���������.
��������� in vitro
�n vitro ���������� ��������� ������������� ��������� �������� ������� ������ ��������� ���� Candida (��������� C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata ��������� ������� ��������� �� �����������, ��� �� C. krusei �� C. auris ���������� �� �����������. ̳������� �������� ����������� (̲�) �� ������������ �������� �������� (ECOFF) ����������� ��� C. guilliermondii ���, �� ��� C. albicans.
���������� in vitro ����� �������� ��������� ����� Cryptococcus neoformans �� Cryptococcus gattii ��� ����, �� � ����� ��������� ��������� ���� Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum �� Paracoccidioides brasiliensis.
�������'���� ���������������� � ���������������� ������������
�� ������������ ��������� �� �������� ���� �������� �� ����������� ̲� �� ����������� ����� ����������������� ������� �����, ����������� ������ Candida. ³������� �� ���������� ������� ��������� �������� ����� 1:1 ����� ������������ �� AUC �� ����� �����������. ������� ����� ������, ��� ���������� ��'���� �� AUC ��� ����� �� ���������� ������� �������� �� �������� ��������� ��������� �� ������ ���� � �������쳿. ����� �������� � ���� ���������� � ��� �������, ����������� ������� � ����� ̲� �����������.
������� �������������
��� Candida �� ��� �������� ������������� �� �������� �������������� ������. ������� �����, �� ��������� ���� ��� ����� ��� �������� �������������, ���� �� ���, �� ���������������� ������� ̲� �� �����������, �� ������������ ������ �� ����������� in vivo �� � ������� ������.
� �������� �������� ���� Candida ������� �������� �������������, ����� ��������� ������, ���'������ �� ����������-������� �����, �� ���������� �� �������� �����������. ������������� ���� ���� ���������� ������, ���������� ���������� ��������, ���������� ���������� ��� ��������� �������������� �����.
���������� ��� ������� ���������� ������ Candida, ������, �� C. albicans, �� ����� �������� ������� ��������� (C. glabrata) ��� ���������� �� ����������� (��������� C. krusei �� C. auris). ��� ������ ������ ����������� ������������� ������������� ����ﳿ. �������� ������������� �� ���� ������� �'������ � ������ ���� Candida � ������� ������� (C. krusei) ��� ����� (C. auris).
��������� ����� (�������� �� ����������� ������������� ������� � ��������� ��������� �� ������������ ������ (EUCAST))
�� ������ ������ ����� ��������������/�������������� (��/��), ��������� in vitro �� ������ ������ ���� ��������� ��������� ����� ��� ����������� ���� ������������ ���� Candida. ���� ������������� �� ��������� �����, �� ���'���� � ������ �����, �� ���� �������� �������� ����� �� ������ ����� ��/��, �� �� �������� �� �������� �� ���� ���� �� ̲�, �� ��������� �����, ���'���� � ������, �� ��������� ���'���� � ��������� � �����.
ֳ ��������� ����� ������� � ������ �����:
|
�������������� ���� |
��������� �����, ���'���� � ������ ����� (S≤/R>), ��/� |
��������� �����, �� ���'���� � ������ ������ (S≤/R>), ��/� |
|||||
|
� |
Candida albicans |
Candida dubliniensis |
Candida glabrata |
Candida krusei |
Candida parapsilosis |
Candida tropicalis |
|
|
���������� |
2/4 |
2/4 |
0,001*/16 |
-- |
2/4 |
2/4 |
2/4 |
S � ��������, R � ������������;
� � ��������� �����, �� ���'���� � ������ �����, ���� �������� �������� ����� �� ������ ����� ��/��, �� ���� �� �������� �� �������� �� ���� ���� �� ̲�. �� �������������� ���� ��� ��������, �� �� ����� ���������� ����������� �����;
-- � ���������� �� ��������� �� �������������, ������� ����� ��� �� � ����� �������� ����ﳿ;
* � ��� C. glabrata ���������� �� I �������. ̲� ����� C. glabrata ��� �������������� �� ����������, ���� ���� ����������� 16 ��/�. ������� �������� (≤ 0,001 ��/�) ������ � ����, ��� �������� ����������� ��������� ����� �I� �� �S� �����. I � ��������, ��������� �����: ����������� ������������ �� ��������, ��������� �����, ���� ���� ������ ��������� �������������� �����, ������� ����� ������ ���������� ������ ����������� ������ ��������� ��� ���� ���������� � ��� ������.
��������������.
�������������� ���������� ����������� � �������� ��� ���������������� � ������������ �����������.
��������. ���������� ����� ����������� ��� ������������ �����������, � ����� ��������� � ����� ���� � �������� ������������ ����������� 90 % ���� ����������� � ����� ����, �� ���������� ��� ���������������� ������� ���������. ��������� �������� �� �� ������ �� ������������ ��������� ��� ���� ������������ �����������. ϳ���� ����������� � ����� ���� ���������� ����� 0,5�1,5 ������ ���� ������� ��������� ����������. ����������� � ����� ���� ���������� �� ����. г�������� 90 % ����������� ���������� �� 4�5 ���� ��� �������������� ����������� ��������� � ����� ���� ��� �� ����. �г�������� ����������� �� ��� 90 % ���������� �� ������ ���� �������� ��� ����������� � ������ ���� ��������������� ����, �� ���� �������� �������� ������ ����.
�������. ��'�� �������� ��������� ������� ���������� ����� ����� � �������. ��'�������� � ������ ������ ���� ������ (11�12 %).
���������� ����� ������� � �� ���������� ����� ��������. ��� ����������� � ���� �� ��������� � ������� �� ���������� � ����� ����. � ������ �� ��������� �������� ����� ����������� � ������������� ���� ������ 80 % ���������� � ����� ����.
����� ���������� ����������� � ���, �� ����������� ����������, ����������� � �������� ���, �������, ���� �� ���������� ���. ���������� ������������ � �������� ���. ��� ����������� ���� 50 �� 1 ��� �� ���� ����������� ����������� ���� 12 ��� �������� ��������� 73 ���/�, � ����� 7 ��� ���� ���������� �������� ����������� ��� �� ��������� 5,8 ���/�. ��� ����������� ���� 150 �� 1 ��� �� ������� ����������� ����������� � �������� ��� �� 7-� ���� �������� ��������� 23,4 ���/�; ����� 7 ��� ���� ������������ �������� ���� ����������� ��� �� ��������� 7,1 ���/�.
����������� ����������� � ����� ���� 4 ����� ������������ 150 �� 1 ��� �� ������� ��������� 4,05 ���/� � �������� ����������� �� 1,8 ���/� � ������ �� �������������� ����; ���������� ���������� � ������� ���� ����� 6 ����� ���� ���������� ����ﳿ.
��������������. ���������� ������������� ��������� ����. ��� ������� ����, ����� ������������� ���������, ���� 11 % ����������� ������������ � ����� � �������� ������. ���������� � ������� ��������� ����������� CYP2�9 �� CYP3�4, � ����� �������� ��������� ����������� CYP2�19.
���������. ����� �������������
����������� �� ������ ���� ��������� �������
30 �����. ����� ������� ��������� ���������� �������, ������� 80 %
������� ���� ����������� � ��� � ���������� ����. ������
����������� ����������� �� ������� ���������. ����������� ���������
�� ��������.
�������� ����� ������������� ��������� � ������ ���� �� ��������� �������� ������������ ��������� ��� ����������� ��������, � ����� ������������ ��������� 1 ��� �� ������� ��� ����� ����������.
�������������� ��� �������� ����� �����
� ������ �� ������ �������� ������������ (��� < 20 ��/��) ����� ������������� ���������� � 30 �� 98 �����, �� �������� ������� �������� ����. ���������� ���������� �� ��������� ��������� �� ������ ���� � ������ ��������������� �����. ����� ��������� ��������� 3 ������ ����� ����� ����������� � ����� ���� ��������� �� 50 %.
�������������� � ����� ������
���������� ����������� � ����� ���� � ������������� ����� �������� 48 ����� ���� ������� ���������� ���� 150 �� ����������� �������� � ��� ����������������� ���������� � ������ ������ ���� � ����� ������, �� ��������� ��� ������� ��������� �������� ���� �������� ������. � ������������� ����� ���������� ������� � ������� ���������� ��������� 98 % �� ��, �� ��������� � ����� �����. ����� 5,2 ������ ���� ������� ���� ������� ����� ����������� � ������������� ����� ��������� 2,61 ��/�. ������ ���� �����������, �������� �������� � ������������� ������ (���� �������� ������ ���������� ������ �� 150 ��/��/����), ����������� �� ����� �������� ����� ���������� � �����, �� ������� 0,39 ��/��/����, ��������� ��������� 40 % �� ����, ������������� �������������� (���� < 2 �����), ��� 13 % �� ����, ������������� ���������� ��� �������� ��������� �������� ��������.
�������������� � ����
�������������� ��������� 113 � ���� ���� ����� � 5 �����������: 2 ���������� �������� ���������, 2 � �������������� �� 1 ���������� ����������� ��������������.
ϳ��� �������� 2�8 ��/�� ����������� ���� ���� �� 9 ����� �� 15 ���� AUC ��������� ������� 38 ���*���/�� �� 1 ��/�� ����. ��� �������������� ����������� ������� ����� ������������� ����������� � ������ ���� ��������� �� 15 �� 18 ��������, � ��'�� �������� �������� ��������� 880 ��/��. ���� �������� ����� ������������� ����������� �� ������ ���� �������� ��������� 24 ������ �� ��� ��������� ���� ������������ ������ ����. ��� �������� � ���������� �� ������� ������������� ����������� � ������ ���� ���� ���������������� ������������ �������� 3 ��/�� ���� ���� �� 11 ��� �� 11 �����. ��'�� �������� � �� ����� ���� �������� ������� 950 ��/��.
����� ������������ ����������� ��� �������� ��������������
���������� ����������������� ������������ 12 ����������� ���� ��
������� ������ ��������� 28 �����. ������� �� ������ ��� �������
����� ���� �������� 24 ������ (�������
9�36 �����), ������� ���� ��� ��� ��������� ��������� 0,9 ��
(������� 0,75�1,10 ��). ��� 7 ������ ��������
���������� ���� ��������. �������� 5 ��������������� ��'����
����������� � ��� 6 ��/�� ������� ���� 72 ������. ������� �����
������������� �������� 74 ������ (44�185) � ������ ����, ����
��������� �� 53 ����� (30�131) �� 7-� ���� �� �� 47 (27�68) �� 13-�
����. ����� �� ������ (���*���/��) ��������� 271 (173�385) � ������
����, ������������ �� 490 (292�734) �� 7-� ����, ���� ���������� ��
360 (167�566) �� 13-� ����. ��'�� �������� (��/��) �������� 1183
(1070�1470) � ������ ����, ����������� ��
1184 (510�2130) �� 7-� ���� �� �� 1328 (1040�1680) �� 13-� ����
��������.
�������������� � ������ ������� ���
� ���������, ��� ��������� � ������ 22 ������ (���� �� 65
����) ���������� ������������� ���������� � ��� 50 ��. 10 ������
��������� ������������� ��������.
Cmax ��������� 1,54 ���/�� �� ���������� ��������
1,3 ������ ���� ������������ �����������.
������� AUC ��������� 76,4 � 20,3 ���*���/��. ������� �����
������������� � 46,2 ������. ֳ
�������������� ��������� � ������ �������� � ����������� � ��������
����������� ��������� ���. ��������� ������������ �������� �� ����
�������� ������ �� Cmax �� AUC. ����� ������ ���������
(74 ��/��), ������� �����������, �� ������������� �� ����� �
���������� ������ (0�24 ������, 22 %) ��
�������� ������ ����������� (0,124
��/��/��) � ������ ���� ����� ����� ���� �������, ��
�������� ��������� � �������� �����������. ���� ���� ��������������
� ������ ������� ���, ��������, �������� �� ��������� ������
�����.
����� ��������������.
���������.
˳������� ����� ����������� � �������� ��:
� ������������� ������;
� ������i����;
� �������� ���������;
� ��������� �������� ��������, ��������� �������� ���������� �� �������� ����������, ���������, �������� �������� ���� � �������� ��������;
� �������� ��������� �������� ������ ��������� (��������, ����������� ������������� ������ �������) ��� ������������� �㳺�� ������ ��������� ��� ������ ����ﳿ;
� ���������� �������� (������� ��� ������������), ���� ������ ������ �� � ��������;
� ����������� ������, ���� ������ ������ �� � ��������;
� ������������, ��������� ���� ����, ���� ��������� ����, ������� �����������, ����������� ����� �� ��������� ������ ����, ���� �������� ������������� �������� ������;
� ������������ ��������, ���� ������������ ����� ��������� ������ �� � ��������.
����������� ����� ����������� � �������� ��:
� ������� �������������� ������� � ������ � ������� ������� ���� ��������;
� ������� ��������� ���������� ��� ���������� � ������ �� ²� �� ������� ������� ���� ��������;
� ��� ��������� ������� �������� ����������� ��������� (4 ��� ����� ������� �� ��);
� ����������� ����������� ������� � ������ �� �������� ��������� (���������, ������ � ���������� �������������� ����, �� ��������� ��������� ��� ������ ��� ������������ ������������� ����������� �����).
ij��.
���������� ����� ������������� ���� ��� �������� ��������� �������� �������� (�������� ����������, �������� ����������), ���������� ���������, �������������� ������� �� ��� ����������� ����������� ������� � ������ � �������� ���������. �������� ����� ������������� �� ������������� ������ ��� ������������ �������� �������������� ������� � ���� �� ������� ������� ���� ��������.
������ ���������� ����� ����������� �� ��������� ���������� ������������� �� ����� ������������ ���������; ����� ���� ��������� ���������� ������������� ������ ��� ����������� ��������� �����.
��������������.
− ó������������ �� �����������, �� ����� �������� ������� ��� �� ����-��� � ��������� ������� ���������� ������;
− ��������� ������������ ����������� � ������������ ������������� �������, �� ��������� ���������� ������������ � ����� 400 �� �� ���� ��� ���� (�� ������ ���������� ��������� �����䳿 ��� �������������� �����������);
− ��������� ������������ ����������� � ������ ���������� ��������, �� ���������� �������� QT �� �������������� �� ��������� �������� CYP3�4 (��������� ���������, ���������, �������, ������ �� �����������), ���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������.
������������� ������ ������������ � ���������������� ����������� ��������
��������. ���������� ��� ��� ����� � ���� ����� �� �������������� ���������� �������� ���� ������ � ������, �� ��������� �������� ���������� �� ��������. ϳ� ��� ��������������� ���������� ���� ��������, �� ��������� ������������ ����������� � ��� 200 �� 1 ��� �� ���� �� ��������� � ��� 20 �� 4 ���� �� ���� ���������� ������ ��������� ���� ��������� � ����� ���� �� ���������� ��������� QT�. ˳������� � ���������� ������������� ����������� �� ��������� ������������� (���. ����� ����������������).
����������. � ��'���� � ��������� ��������� �������� ������, ����������� ����������� ��������� QTc, � ������, �� �������� ������ ������������ ������ ��������� � ������������, ���� �������� ���������� �����䳿 ��� ��������� ������. � ��������� � �������� ����������� 200 �� �� ���� �� ���� ���������������� ���������� ��������� QTc. ���� ���������� � �������� ����������� 400 �� �� 800 �� �� ���� �������, �� ����������, ��� ����������� � ��� 400 �� �� ���� ��� ����, ������ ������ ����� ����������� � ����� ���� � ��� ����������� �������. ������ ������������ ����������� � ����� 400 �� ��� ���� �� ������������ ������������� (���. ������ ����������������). � ��� ����������� ������������ ����������� � ����� ����� 400 �� �� ���� �� ������������ ��� ��������� ��������� ��������� ����� ������.
��������. ������ ������������ ����������� � ���������� ���� �������� ������ ���������. ���������� ��� �������� ����������� ��������� � ����� ���� ���� ��������� �� ���������� ��������� QT �� � ������� �������� �� �������������� ���������� ������䳿 ���� ������. ��������� ������������ ����������� �� ��������� ������������� (���. ����� ����������������).
ϳ�����. ��������� ������������ ����������� � �������� ���� ��������� �� ���������� ���������� �������, ���� ��������� ��������� in vitro �� in vivo �� ���������. ϳ������� ����������� ������� � ����� ���� ���� ��������� �� ���������� ��������� QT ��, � ������� ��������, �� �������������� ���������� ������䳿 ���� ������. ��������� ������������ ����������� � �������� ������������� (���. ������ ����������������).
ճ����. ��������� ������������ ����������� �� ������ ���� ���������� �� ���������� ���������� ������, ���� ��������� ��������� in vitro �� in vivo �� ���������. ������������ ������ ���� ���'����� � ����������� ��������� QT �� � ������� �������� � ��������������� ����������� ������䳺� ���� ������. ��������� ������������ ����������� � ������� ������������� (���. ����� ����������������).
����������. ��������� ������������ ����������� � ������������ ���� ���������� �� ��������� ������ ��������������� (���������� ��������� QT �� �������������� ���������� ������䳿 ���� ������), ��, �� �������, �� ������� ��������� �����. ��������� ������������ ����������� �� ����������� ������������� (���. ����� ����������������).
�� ������������� ��������� ������������ � ���������������� ���������� ��������
�����������. ���������� ���� ���������� ����������� ������������ � ����� ���� �� ������� ���������� CYP3A4. ��������� ������������ ����������� �� ������������ ���� ���������� ����� ��������������� (���������� ��������� QT, �������������� ���������� �������� ���� ������) ��, �� �������, ���������� �� ������� ��������� �����. ������������ ���� �������� ������� ��� ������� (���. ����� ����������� �������������).
������ ������������ ����������� �� ��������������� ��������� ������ ������ ����������
��������. ��������� ������������ ����������� � ���������� ���� ��������� �� ���������� ��������� QT. ����������, �������� � ������� ����� (800 ��), ��� � ���������� ������������� ����� � ����������.
������ ������������ ����������� � ���������������� ���������� �������� ������ ���������� �� ����������� ����
����� ����� ��������� ������ �� ����������
���������� �����䳿 �������, �� ����������� ������ ����������� ����� � ����, �����������, ���������� ��� ����� �� ��������� ��������� ����������� ��� ������������ ��������� ����� �� �� ������ ��������� ������ �� �������� �����������.
���������. ��������� ������������ ����������� �� ���������� ���������� �� �������� AUC �� 25 % �� �� ���������� ������ ������������� ����������� �� 20 %. ���� ��� ������, �� ��������� ���������, ��� ���������� ��������� ��������� ���� �����������.
ó�������������. � ��������� ��������������� �����䳿 ��������� ������������ ������������ ��������������� �������� ������������, �� ���������� ����������, ���������� ����������� ����������� � ����� ���� �� 40 %. ��� ��������� �����䳿 �� ��������� ��� � ����� ��������� ����������� ��� ������, �� ��������� ��������� ������� ������.
����� ����������� �� ��� ������� ������
���������� � ������� ��������� ��������� P450 (CYP) ����������� 2C9 �� 3A4. ���������� � �������� ��������� ����������� CYP2C19. ���� ��� ���� �����䳿, �� ������������� ��� ���� ��������������, ������� ����� ��������� ���������� ����� ������, �� �������������� CYP2C9, CYP2C19 �� CYP3A4, ��� ����������� ����������� � ������������. ���� ��� ����������� ��� �������� �������� ������������� ���������� �� ��������� ��������� ��������� ����� ������. �������� �� ����������� �� �������� ���������� �������� 4�5 ��� ���� ���������� ���� ������������ � ��'���� � ���� �������� ������� �������������.
����������. � ��� ����������� ������������ ����������� (400 ��) � ������������ (20 ���/��) ��������������� �������� ������������ �������� AUC10 ����������� ������� ����, �������, ����� ���������� CYP3A4. ���� ���� ��������� ����������� ���� �����������.
����������, �����������. ���������� ������� �� ����������� �� ������������. ������������� �������� ���������� 5-������������ ��/��� S-����������� �� ������� ���������� ����ﳿ �� ����� 1 �������. � ��� ���������� ��� ����������� ���� �����������/������������.
����������� �. ��������� ������������ ����������� � ������������� � ���������� ����� �� ���������� �� ���������� ��������� ���������������� ��� ����������: �������� �������� ������������� �� ��� �������� ������ C. albicans, ��������� �����䳿 ��� �������������� ������ Cryptococcus neoformans �� ��������� ���� ��������� ������ ��� �������� ������ �Aspergillus fumigatus. ������ �������� ����������, ��������� �� ��� ����� ����������, �������.
��������������. ϳ� ��� ������������������ ������, �� � ��� ����������� ����� �������� �������������� ������, ���������� ��� ������ �������� (����, ����� ��������, ��������-������ ��������, �������� �� ������), ���'���� � ���������� �������������� ���� � ������, �� �������� ���������� ��������� � ����������. ��� ����������� ����������� ����������� �� ��������� ������������� ��������� ���������� �������������� ����, �������, �������� ���������� ���������� ��������� ����� CYP2C9. �������, �� ��������� �������������� ������������ ���� ��� �������� ��������� � ������������, �������� ��������� ��������� �������� �������������� ����. �������, ����������� ����������� ���� ��������������.
������������ ������� 䳿, ��������� ��������, ���������. ����������� ����������� ���� ������������ ������������ ��������� ���������� �� �������� ��������� ���������� ��������� �� �� ��������� ������������� ������. ��������� ������������ ����������� � ��� 200 �� �� ��������� � ��� 7,5 �� ���������� ���������� �� ��������� AUC �� ������ ������������� � 3,7 �� 2,2 ���� ��������. ������������ ����������� � ��� 200 ��/���� �� 0,25 �� ���������� ���������� ���������� �� ��������� AUC �� ������ ������������� ���������� � 4,4 �� 2,3 ���� ��������. ��� ����������� ����������� ����������� �� ���������� ������������� ������������ �� ���������� ������ ����������.
���� ������, ���� ��������� ���� �������� ������������, ��� ��������� ���������� ������ ��������������, ���� ������� ��� �������� �� ���������� �������� ������ �� ������ ������.
�����������. ���������� ������� ��������� ������������ �� ��������� ��������� ���� ������������ � �������� ���� �� 30 %. ���� ����� �������� ������ ���������� � ���� ������������. ���� ���� ��������� ����������� ���� ������������ ������� �� ���� ���� ���������� �� 䳿 ���������.
��������� �������� ������. ���� ���������� ������ (�������, ��������, ��������, �������� �� ��������) �������������� ��������� CYP3A4. ���������� ��������� ���� ���������� �������� ��������� ��������� �������� ������. �������������� ��������� ��������� ���� �������� ������� ������.
����������. ��� ����������� ����������� ����������� (200 �� �� ����) �� ����������� (200 ��) Cmax �� AUC ����������� ������������ �� 68 % �� 134 % ��������. ��� ����������� ����������� ����������� �� ����������� ���� ���� ��������� ��������� ���� ����������� ����.
������������. ��������� ������������ ������������� �� ����������� ���������� �� ��������� ���� ������� �� ��������� � �������� ����. ֳ ��������� ����� ������������� ���������, �������� �� ����� ��������� ���������� ������� �� ��������� � �������� ����.
�������. ���������� ��� ���� ��������� ������� ���������� ��������� �������� ������� �����䳿 �������� �� �����������. �� ���� �, � ��������� � ������ �������� ����������� ���� ����������������, �� ���������� ������ ����������� ������� ��������. ϳ�������� ���������� �������� ���� ��������� �� ���������� �������, ���� ��� �������� ������������ ���� ������. ���� ���� ��������� ������� ���� ��������.
��������
���-���-���������.
������ ������������ ����������� �� ��������
���-�oA-���������, �� �������������� CYP3A4 (������������ ��
�����������), ��� �������� ���-�oA-���������, �� ��������������
CYP2C9 (�����������), ������ ����� �������� ����� �� ����������. �
��� ���������� ����������� ������������ ��� ��������� ��� ��������
����������� �� ������� ���� ���������� �������� ����� �� ����������
� ��������� ��������� ���� ������������. � ������� ��������
��������� ���� ������������, � ����� ��� ������������ ��� ����� ��
������/��������� ������������ �������� ���-�oA-��������� ���
���������.
��������. ����� �������� CYP3A4, ��� �� ����������, ��������� ����������� ��������� � ����� ���� �� ������ ���������� ����� ����������. ���� ��������� �������� ������� ���������, ������� �������� ���� ��������� �� 280 �� ���� ��� �� ���� (2 �������) � ����� ����������� ������������ �������� �� ����������� �������� ������� ���������.
���������. ��������� ������������ ����������, ���������� �������������� ��������� ��� ����������� (CFTR), �������� ��������� ���������� � 3 ���� �� ��������� ��������������������� (�1) � 1,9 ����. �������, �� ��������� ��������� ����� �������� CYP3A, ��� �� ���������� �� ����������, ������������� �������� ���� ���������� �� 150 �� ���� ��� �� ����.
��������. ����� �������� CYP3A4, ��� �� ����������, ��������� ������� ���������� ���������; �� ��������� ������������ �� �������������. ���� ���� ������� �� ����� ��������, ������ ��������� ��� ���������� ������ 200 �� ��� �� ����.
�������������� (��������� �����������, ���������, �������� � ���������)
�����������. ���������� ������ ������ ����������� �� AUC ������������. ��� ����������� ����������� ����������� � ��� 200 ��/���� �� ������������ � ��� 2,7 ��/��/���� ������������� ��������� AUC ������������ � 1,8 ����. ֳ ��������� ����� ������������� ��������� �� ����� ��������� ���� ������������ ������� �� ���� ����������.
���������. ���� ��������� in vitro �� in vivo �� ���������, ���������� ���� ���������� ����������� ���������� � �������� ���� ����� ���������� CYP3�4.
��������. ���������� ������ ����������� ��������� � ����� ����, �������, ������ ���������� ���������� ��������� ��������� CYP3A4 �� P-������������. ֳ ��������� ����� ������������� ��������� �� ����� ����������� ���� ��������� ������� �� ���� ���������� �� ������ ���������.
���������. ���������� ���� ���������� ���������� ���������� � �������� ���� �� 5 ���� ��� ���� ������������ ����������� ����� ���������� ���������� ���������� ��������� CYP3A4 � ���������. ��� ���������������� ����������� ���������� �� ������������� ������� ��� ��������������. ϳ������ ��� ���������� ���������� � ���������������. ���� ���������� ��� ������������ ������������ ��� ���������� ������� �� ���������� ����������.
��������.
���������� ������� ��������� ��������� �� ����
��������� ���������
(E-31
74), �� �������� �����
������� ���������� �� ��������� ����������� II �� ��� ������������
���������. ������������� ���������� �������� ��������� ������������
����� � ������.
�������. ���������� ���� ���������� ����������� �������� � �������� ����. ��� ����������� ����������� �������� �� ����������� ���� ���� ��������� ����������� ���� ��������.
��������� ������������ ������ (����). ��� ����������� ����������� � ������������ Cmax �� AUC ������������ ������������ �� 23 % �� 81 % �������� �������� � ����������� ��� ����������� ����� ������������. ��������� ��� ����������� ����������� ����������� � ��������� ����������� (400 ��) Cmax �� AUC ������������� ��������� ������� S-(+)-���������� ������������ �� 15 % �� 82 % �������� �������� � ������ ����������� ��� ����������� ����� ���������� ����������.
���� ���������� ��������� �� ���������, ���������� ��������� ������� ���������� �������� ��������� ����� ����, �� �������������� CYP2C9 (��������� ����������, ������������, �����������, �����������). ������������� ��������� ���������� ��������� ������� ������ �� ��������� ������, ���'������ �� ����. ���� ����������� ����������� ���� ����.
������. ���������� ������� ��������� ������� � �����. ��������� ������������ ������������ 200 �� ����������� �� 250 �� ������� �������������� ���������� �� ��������� AUC24 ������� �� 75 % �� �min �� 128 %. ��� ����������� ����������� ��� ��������� ������ ��� ��������� ��������� ���������� ������� � �������� ���� ��� ��������� �������� �������� 䳿 �������.
��������. ���������� ��� �������, ���� � ������ ���� ������������ ������ �� �� ������������ ��������� ����������� ������ ������������ ���� ����������� �����, �� ������� ���� ���������� ����������� ����� ����ﳿ ������������. ���������� ������������ �����������, �������, ���������� ��������� ��������� CYP3A4, �� �������� �� ����������� ���������� ���������. ��� �������� ������� �� ��������, �� �������� ��������� ���� ������������ ��������� ���������� �� ��������, � ����� ������������ �������� ������������ ���� ����������� ����� ���� ���������� ������������ �����������.
���������. ���������� ������ ����������� ���������� � �������� ����, �� ���������� �� ��������� AU� ���������� �� 80 %. ��� ����������� ����������� ����������� �� ���������� ���������� ��� ������� �������� �����. ��� ����������� ���� ������� ��������� ������ ��� ����� �� ����� �������� �������� 䳿 ����������.
��������.
���������� ������ AUC �� Cmax
��������� ��������� �� 50
% ��
55
% �������� ����� ����������
���������� ��������� � ����� ��������� CYP3A4 �� �����
����������
P-�����������. �����䳿 �� ������������ �� ����������/���������� ��
�����������, ���� ���� ������ ���� ���� ����������. ���� ���������
���������� ����������� ���� ���������.
����� ����������������. ��� ����������� ����������� ����������� ������������ ����� ������������� ����������� ������� ���������������� (������������, �����������, ������� �� ����������) ��� �� ����������� �������� ������������. ������������� ��������� ������ �������� ���� ������� � ���� �� ��������� ����� ��������� ���� ������� ���������������� ��� ����������� ����������� � ������������.
������. � �������-��������������� ��������� � �������� �����䳿 ����������� �� ������� ���� ��������, �� ������������ ����������� �� 200 �� �������� 14 ��� ���������� �� �������� ���������� ������� ������� � ����� ���� �� 18 %. �� ��������, �� ������������ ������ � ������� ����� ��� �� ����� ��������� ����� �������� ��������� ������ ������� � ����� ������, ��� ���������� ������ ���� ��������� ����� �������� �������� 䳿 �������. ������ ��� ������ ��� ���� ����� ����������.
����������. ����� ����������� ������ ��� ����������� ����������� � ���������� ��������, �� ���������� �� �������� ���������� CYP3A4 �� ��������� ���������� CYP2C19 (��������� ����������). ���� ������������� �������� ���� ����������� �� 5 �� ���� ��� �� ���� � ��������� �� ���� �����������.
���������. ��������� ���������� ������ ���������� (�� 200 % AUC; �� 80 % Cmax) ��� ����������� ����������� ����������, ��������� CYP3A4, � ������������, ������� ��������� CYP3A4, ������ ����� ���������� ������� ������, �������� �������� ������, ����������� � ������ ������� ������������. � ��� ����������� ������������ ���� ���������� ��� �������� �������� �� ��������� ���� ���� �����������, � ������ ��� ����� ������������ �������� ����-���� ������� ������, ���'������ �� ������������� ����������.
�������� �������. ���� ��������� ��������� �� ���������, ����������, �������, ����� ���������� CYP3A4, ���� ���������� ��������� ���������� �������� ������� � ����� ���� (��������� ���������� �� ����������), �� ���������� �� �������� �������������� ������.
³���� �. ����������, �� � ������, ���� ��������� ������������ ������������� ������� (�������� ����� ������ �) �� ����������, ������������� ����� ����� � ���� ��� � ���� ������������ ��������� �����; ����� ����� ���� ���� ����� �����������. ֳ ������� ������ ����� ������������� ���������, ��� ��� ���'����� ��� ����� ���������� ������� ������ � ���� ���.
����������� (������� CYP2�9, CYP2�19 �� CYP3�4). ��������� ������������ ������������ ���������� (�� 400 �� ���� 12 ����� �������� 1 ���, ���� �� 200 �� ���� 12 ����� �������� 2,5 ���) �� ����������� ���������� (400 �� � ������ ����, ���� �� 200 �� ���� 24 ������ �������� 4 ���) 8 �������� ������������ ������� ���� �������� �� ��������� �max �� AUCτ ������������ � ���������� �� 57 % (90 % IJ: 20 %, 107 %) �� 79 % (90 % IJ: 40 %, 128 %) ��������. �������, �� ���������� �������� ���� ��/��� ������� ������������ ������������ ��� ����������� �� �������� ������ ������. ��� ����������� ������������ ���� ����������� ��� ��������� ������������� ���� �������� ������� ������, ����������� �� �������������.
���������. ���������� ������ �max �� AUC ���������� �� 84 % �� 74 % ��������, �� ��������� ��������� ������� ���������� ��������� �� 45 % ��� ���� ������������ �����������. ����� ������������� ���������� ��� ����� ���������� ��������� �� 128 % ���� ������������ ������� ����������� �� ����������. �� ��������, �� ������������ ���� �������� ��������� ������, ��� ����������� ���� �������� ������� ������, ���'������ �� ������������� ����������. ����� ���������� ��������� �������� ���� ����������.
����������. � ��� ��������� �������������� �������������� ������������ ����������, � ����� ����� ������ 18 �������� �����������, �������� ����� ����������� �� ����������� �� �������������� ���� ������ ��� �� ����������� ������������ �������� ����������� � ����� 1200 �� �� 800 �� ��������. ������ �������� ���������������� ������� �������� �� ����.
��������� �������������. � ����� ���� ���������������� ��������� �������������� ������������ ����������� �� ������������ ������������ ������������� �����, �� ��� ����������� ����������� � ��� 50 �� ������ �� ����� ������� �� ���� ��������, ��� �� ��� ����������� ����������� � ��� 200 �� �� ���� ������������� ��������� �U� �������������� �� 40 % �� ��������������� � �� 24 %. �� ������� ��� ��, �� ������������ ������������ ����������� � ���������� ����� ������ �� ���� �������� �� ����������� ������������ ������������ �������������.
˳��� ������ ����� �� �����, �� ���������� �����䳿 � ������ ���������� �������� �� ���������, ��� ��� �����䳿 ������ ��������.
���������� ������������.
����������. ³������� �� ���������� ���������� ����������� ��� �������� ��������� � ����, ���������� �� �������� ������������ �� ����������� � ��������� �������� ����������� ��������� ����� 20 %. ���� ���������� �� ��� ������������� ��� �������� ���������.
�����������. ������ ����������� ����������� ��� �������� ������������ ����� ��������� (��������� ���������� ������������ �� ������������ ����) �����������, ���� ����������� ���� �������� ������ ��� �������� ����� ����������� ����.
������ ������� �����. ������ ����������� ����������� ��� �������� ����� ���� ��������� �����, ����� �� ����������i����i���, ����������� �� �����-���������� �����������, �����������, ���� ����������� ���� �������� ������ ��� �������� ����� ����������� ����.
��������. ���������� �������� ��������� ���������� �������, ����������� ������ ������ Candida, ��� C. albicans. ���� ����� ���������� �� ���� �������� (��������� C. krusei �� C. auris) ��� ���������� ������� ��������� �� ����������� (C. glabrata). ��� ������ ������ �������� ������������� ������������� ����ﳿ. ���� ������������� ����������� ���������� ������������� ����� ���� Candida �� �����������.
������� �������. ������� �� ���������� ������ ����� ���������� ��� ������������� � ���������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
������������ ����������� �����. �����������, �� �����, ��������� ������������ ����������� �����, � �� ����� ���� ����������� �����������, ���� ������������� ����. ������������ ����������� �����, ���'����� � ���������� ��������� ����������, ������� � ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
������������ �������. ������� �� ���������� ������ ������ �������� ��� ������������� � ����������. ������������ ����������� ����������� � ����������� ������� ������� �������� ����� ����������������, ��������� ������� �������, �������� ����� � ������ �� ������� ��������� ��������������. � ��������, ���� �������� ���������������� ���������� �� ������������� �����������, �� ���� ��������� �� ���� ��������� �� �������� ������ ���� ���������, ��������� ����ﳿ, ���� ��� ��� ������. �������� ����������������, ���������� ������������, ��������, � �� ������ �������� ���� ���������� ����ﳿ.
�� ��������, � ���� ��� ����������� ����������� �������������� ��������� ���������� ������������� ���� ������, ��� ���������� ��������� ������ �������� ��������� �������� ���� ������� �������� ������.
������ ��� ������������� ��� ��������, �� ������ ������� ��� ��������� ����� �� ������ (�������� ������, ��������, ������� ������, �������� �� ���������). � ������ ������� ������������ ����������� ��� ������� ��������� �� ������������������ � ������.
�������-������� �������. ���� �����, � ���� ���� � ����������, ���������� �� ����������� ��������� Q� �� ����������������. ���������� ������� �������� Q� ������ ���������� ������������� ��볺���� ������ (Ikr). ���������� ��������� Q� �������� 䳿 ����� ��������� ������ (��������� ���������) ���� ������������ � ��������� ���������� �������� CYP3�4 ��������� �450. � ����������������� ����� ���������� ��� ���� ����� ������� ���������� ��������� Q� �� �������������� ���������� ������䳿 ���� ������ ��� ����������� �����������. ��� ����������� ����������� ������ �� ������� �������������� ��� ������� �������� ������� ������, ����� �� ��������� ������������ �����, ��������� ������������� ����� �� ��������� ������������ ����� ��������� ������, �� ��������� �� �������� Q�. ������ � �����볺쳺� �� ������������ �������� ������������ ����� ��������� ����� ���������� ����������� ��� ����� ����������� ������ �� �������������� ���������� ������䳿 ���� ������.
���������� ��� � ���������� ������������� ������� �� ������� �������� ������. ��������� ������������ ����� �� ���������� ��������, �� ����������� �������� QT �� �������������� �� ��������� �������� CYP3�4 ��������� �450, �������������.
�����������. ����������� � ���������� �������� CYP3�4 � �������� �������� QT� ��� ����������� � �������������� ������������� �����. ��������� ������������ ������������ �� ����������� �� �������������.
������������ �����. ϳ� ��� ������������ ����������� ���� ���������� ��� �������� ����� ������������� ������ ������ �� ������� ������� � �������� �� ��������� ������������ �������. ������ � �Ͳ��� ���� ������ �� �������� ������ ������ ������ ��� ����������� �������� ��������� ������. ���� � ������ �� ����������� ��������� ������� �'��������� ���������, �� ����� ���'����� �� ������������� �����������, �������� ������������ ��������� ��� ���������. ���� � ������ � ����������/��������� ��������� ������� �'��������� ��������� �� ���, �� ���� ������ ������� �������� �����������, � � ������� �������� ��������� �������� ��� ������������ ������� ������������ ����������� ��� ���������. ���������� ��� �������������� ������ � �������볺� � ���������� �������� (DRESS).
����������. � ������� �������� ���������� ��� �������� ������������� ������.
�������� �450. ���������� � ������� ��������� �������� CYP2C9 �� CYP3�4. ����� ���������� � �������� ��������� �������� CYP2C19. ��� ����������� �� ������ ������, �� ��������� ������������ ���������� �� ��������� � ������� ������������� �����, �� �������������� � ������ CYP2C9, CYP2C19 �� CYP3A4.
����������. ��� �������� ����������� �� ������ ������ ��� ����������� ����������� ����������� �� ����������� � ��� ����� 400 �� �� ����.
������� ��������. �������� ������ �������. ������� � �������� ���������� ��������������, ������ �� �������������� ���������, ������������ ������� ����� �� ������� ����������� �������-���������, �� ��� ������������� ��� ��������.
���� ������� ���������� ������ ������ ����� 1 ����� ����� (23 ��), � ����, �������� ����� ������� �����, �� �� ������ �����.
������� ����� ����������-���� 200 �� ������ �������, �� ���� ���������� ������� �����.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
Ƴ��� ��������������� ���
����� �������� �������� ������� ��� ������������ ��� ���������� ����� ��� �����. ϳ��� ������������ ���������� ���� ������� ��������� ����� ��������� �����������, ���� ��������� 1 ������� (�� ������� 5�6 ������� �������������), �� �������� ��������.
��� �������� ������ �������� ����� ��������������� ��� ��� ���������� ��������� ������������ ���������� �������� ������ ������ �������� �� �������� 1 ����� ���� ������� �������� ����.
��������
���������� ���������� ������� ��� ��������� ����� ����������� ������ � ����, �� ���������� ���������� �������� ������� ��/��� ������� ���������, �������� � ������, �� �� �������� ���������� ��� ���������� ����� ����� �������� ������ � ������.
��� ������ ����� ������� ����, �� ���������� ����������� ���� ≤ 150 �� �����������, ����������� � � ��������, �� ������� ��� ��������� ���������� ������ ��� �������� �����. � ������ �������� ������������� ���������� ��������� ����������� ������ ����������� � � �������� ��� ����������� � ��������� ���������� ������ �������� ��� ������-�������� �������, �� ������� ��������� 1 ����������� ������� �� 1000 ����, �� ���������� ���������� ���� ≤ 450 ��, �������� � ������, �� ���������� ����� �����, � ��������� 4 ���������� �������� �� 1000 ����, �� ���������� ���������� ���� ����� 450 ��. ������������ �������� ����� �������� 1,29 (95 % IJ 1,05 �� 1,58) ��� 150 �� ������������ ������� ����������� �� 1,98 (95 % IJ 1,23 �� 3,17) ��� ��� ����� 450 �� �����������.
������� ����������� ���������� �������� �������� ��� �����
��� ����������� ����������� �� ��� �������� ����� ����������
����������. ����� ��������� 5 ������������ ���������, ���������� ��
������ ������ ����� ������� ����, �� ���������� ���������� ��������
������� ���������, ������ ��������� ������ �������� ��� ����� �
�������� �
1,8�2 ���� �������� � ����� � ��������, ����� ���� �� �������������
���������� ��/��� ��������������� ����� ��� ��������
������������.
� ����� ������� ������� ���� �������� � ��������, �����
���� ���������� ����� ����
(400�800 ��/����) ����������� �� ��� �������� �������� 3 ����� ���
����� ��� �������� ��������������. ������� ����, �� ������������� �
��� ��������, ��������� ����������, �������� ������ �������,
������� ��������� ���������� ��'����, ����������� �������� ����� ��
���������-�������� ��������. ��������-���������� ��'���� ��
������������� ����������� �� ���� ���������� ������ ��
������������.
�� ��� ������������� ������� ���� ����������� �� ������������� ����� �������� ������������ � ����� ��������, �� �������� ������� ����������.
�� ��� ������������� ����� ���� ����������� ��/��� ������ ����� �������� ������������ � ����� ��������, �� �������� �������� �������, �� ��������� ���������� �����.
��������� ������
���������� ������� � ������ ������ �� ������ ���������� ������ �� ���� � ����� ���� (���. ����� ���������������). ��������� ������ ����� ������������ ���� ������������ ������ ���� �����������, �� ��������� 150 ��. ϳ��� ������������ ������������� ��� ��� ������ ���� ����������� ��������� ������ �� �������������. ��� ������ ������� ��������� ������ ��� �������� � ������'� ������, � ����� ������ ������� ����� � ���������� ����� � ����-�� �������� ����� ������ ����������� ��� ��������� ������������ ����� ��� ������, ��� ������ ������ �������������.
�����������
� ��������� �� �������� �����, �� ���������� �� ������� �� ����������� � ����� �� ������ ����.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
��������� �������� ����������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ����� � ������ ���������� �� ���������.
������ ��� ����������� ��� ��������� ������������� ��� ����� �� ��� ������� ����������� �� ������������� �� ������������ �� ��������� ��������������� ��� �� ������ � ������ ���������� � ��� ���������� ����-����� � ��� ��������.
����� ������������ �� ����.
������� ��� ������� �����. ������ ��������� �� �������� �� ������� ��.
���������
���� ��������� ������� �� ���� �� ������� ������� �������� ������. ˳������� �������, ��� ������� �������������� ������������ ���������, ��� ������������, ���� ����� ��������� ��� ���������� ������ �� ���������� ��������� ��������� �������� ������. ���������� ��������� �������� ���� ��������� �� ���������� ��������� ����������� �������. ��� ������� ������� ����������� ��������� ��������� �������� ������������ ���������.
������
�����������.
- ˳������� �������������� �������: ��������������� ���� ��������� 400 �� � ������ ����. ϳ������������ ���� � 200�400 �� ���� ��� �� ����. ��������� �������� �������� ��������� ���������� 6�8 �����. ��� ��������, �� ���������� �����, ������ ���� ����� �������� �� 800 ��.
- ϳ������������ ������ ��� ������������ �������� �������������� ������� � ������ � ������� ������� ���� ��������: ������������� ���� ��������� ��������� 200 ��/���� �������� ������������ ����.
������i����.
- ������������� ���� ��������� 200�400 �� ���� ��� �� ����. ��������� �������� ��������� 11�24 ���� ��� ����� ������� �� ����� ������. ��� �������� ������ ���� ������, � �������� ��� �������� �������, ���� ���� �������� ������������ ���� 800 �� �� ����.
�������� ���������.
- ��������������� ���� ��������� 800 �� � ������ ����. ϳ������������ ���� � 400 �� ���� ��� �� ����. �������� ������������� ��������� �������� �������쳿 ��������� 2 ���� ���� ������ ���������� ���������� �������� ���� �� ��������� ����� � �������� �������쳿.
�������� �������� ��������.
- �������� ����������: ��������������� ���� ��������� 200�400 �� � ������ ����, ������������� ���� � 100�200 �� ���� ��� �� ����. ��������� �������� ��������� 7�21 ���� (�� ���������� ����), ��� ���� ���� �������� ��� ������ �� ������ �������������.
- �������� ����������: ��������������� ���� ��������� 200�400 �� � ������ ����, ������������� ���� � 100�200 �� ���� ��� �� ����. ��������� �������� ��������� 14�30 ��� (�� ���������� ����), ��� ���� ���� �������� ��� ������ �� ������ �������������.
- ���������: ������������� ���� ��������� 200�400 �� ���� ��� �� ���� �������� 7�21 ���. ��� ������ �� ������ ������������� ��������� �������� ����� ��������.
- �������� ��������� ��������: ������������� ���� ��������� 50 �� ���� ��� �� ���� �������� 14 ���.
- �������� �������� ���� �� �������� ��������:
������������� ���� ���������
50�100 �� ���� ��� �� ����. ��������� �������� ���������
�� 28 ���, ��� ���� ���� �������� ������� �� �������
�� ���� ������ ��� �������� ��������.
������������ �������� ��������� �������� �������� � ������ � ²�, �� ����� ������� ����� ���� ��������.
- �������� ����������, �������� ����������: ������������� ���� ���������100�200 �� ���� ��� �� ���� ��� 200 �� 3 ���� �� �������. ��������� �������� � ����������� ��� ������ �� ���������� ���������.
����������� ����������� ������� � ������ �� �������� ���������.
- ������������� ���� ��������� 200�400 �� ���� ��� �� ����. ˳������� ��� ����������� �� ����� ��� �� ���������� �������� �������� �� ������������ �������� 7 ��� ���� ��������� ������� ��������� ����� 1000/��3.
�������� ���������.
- ������� ���������� ��������, ����������� ������: ������������� ���� ��������� 150 �� ������.
- ˳������� �� ����������� ������������ ���������� ��������� (4 ��� ����� ������� �� ��): ������������� ���� ��������� 150 �� 1 ��� �� 3 ��. ������ ��� ����������� 3 ���� (1-� ����, 4-� ���� �� 7-� ����). ϳ��� ����� ��� ������������� ���������� ���� 150 �� 1 ��� �� ������� �������� 6 �����.
������������.
- ̳��� ����, ���� ��������� ����, ������� �����������, ��������� ������ ����: ������������� ���� ��������� 150 �� 1 ��� �� ������� ��� 50 �� 1 ��� �� ����. ��������� �������� ��������� 2�4 ����. ˳������� ����� ���� ���� ������� �� 6 �����.
- ��������� �����: ������������� ���� ���������
300�400 �� 1 ��� �� ������� ��������
1�3 ����� ��� 50 �� �� ���� �������� 2�4 �����.
- ������������ ��������: �������������
���� ��������� 150 �� 1 ��� �� �������. ˳������� ���
������������, ���� ���������� ����� �� ���� ������� ��������. ���
���������� �������� ���� �� ����� �� �� ������� ������� �� ��������
��������
3�6 ����� �� 6�12 ����� ��������. �����
�������� ����� ���� � ������ ���� ���� ����� �� �������� �� ���.
ϳ��� �������� �������� �������� �������� ������� ����� ���� ����
���������� �������.
ij��.
�� ��� ������������ ����������� ������ ���� 400 ��.
�� � ��� ���������� �������� � ��������, ��������� �������� �������� �� ������ �� ��������� ������. �������� ������������� 1 ��� �� ����. ������� ��� ������� ����� �� �������� ��������� �� �������� ��.
�������� ���� �� ���������� ����� ����� ���. ��������� � ����� ���������� ����� �����. �������������� ����������� �� ����������� � ���� �� �������� ������������.
���������, ��� ���������� ��� �� ����� ��� (�� 28 ��� �� 11 ����)
|
��������� |
��������� |
����������� |
|
�������� �������� �������� |
��������� ����: 6 ��/��; ϳ������������ ����: 3 ��/�� ���� ��� �� ���� |
��������� ���� ����� ������������� � ������ ���� � ����� �������� ���������� ��������� ���������� |
|
���������� �������� ������������� ������ |
³� 6 �� 12 ��/�� ���� ��� �� ���� |
������� �� ������� ������� ������������ |
|
ϳ������������ ������ � ����� ����������� �������� �������������� ������� � ���� � ������� ������� ���� �������� |
�6 ��/�� ���� ��� �� ���� |
������� �� ������� ������� ������������ |
|
����������� ��������� � ������ � �������� ��������� |
³� 3 �� 12 ��/�� ���� ��� �� ���� |
������� �� ���������� �� ��������� ���������� �������� (���. ����� ���������� ���� ��������� ��� ��������) |
ϳ����� (�� 12 �� 17 ����)
������� �� ���� ��� �� ������������ �������� ����� ��� �������� ������ �������� ����, ��� ���� (��� �������� ��� ����) ���� ������� ���������� ��� ������. ����� ��� �������� �� ��, �� � ���� ����� ������� ����������� �����, �� � ��������.
������������ ��� 100, 200 �� 400 �� �������� �� ��� 3, 6 �� 12 ��/�� ���� ���������� �� ���������� �������� �������� ��������.
������� �� ����������� ����������� ��� ����������� �������� � ���� �� ����������. ������ �� ����� ��� ��������� �������� � ����� ������ �����. � ��� �������� ���������� �������� ����������� ��������� � ������ (�� 12 �� 17 ����) ��������� ������� ���� �����, �� ��� ��������.
����� ������������
���������� ����� ������������� ���������� ��� � ���� ��������������� ������, ����� �������� �������� �� �������� ����� ������. ��� ������� �� ���������������� ������� �� ������������ ��� ������� ���� ���������� �������� ������� ����.
������� ����� ������
������ ������� ���
��������� ��� ���������� �������� �� ����� ����� ����� (���. ���������� ����� �����).
��������� ����� �����
���������� ���������� � �������� ��������� � ����� � ���������� ������. � ��� ������������ ���������� ���� ����������� �� �������. � ������ (��������� ����) �� ���������� ����� �����, ��� ���������� �������������� ������������ �����������, ��������� ���� ������� ��������� �� 50 �� 400 �� ������� �� ��������. ������ ���� (������� �� ��������) ��� ������������� �������� �� ������ �����:
|
������ ��������� (��/��) ˃ 50 ≤ 50 (��� ���������) �������� |
³������ ������������� ���� 100 % 50 % 100 % ���� ������� ��������� |
������, �� ����������� �� ����������� ��������, ������ ���������� 100 % ������������� ���� ���� ����� ��������� ���������; � ��, ���� �� ����������� ����, ������ ������ ���������� ����, ������������ ������� �� ������� ���������.
��������� ����� ������
������� �� ���������� ����� ������ ���������� ��� ���������� � ����������, ������� �������� ���� ������������ ����������� �� ������� ������ ����������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������ �����).
ij��.
������������� ��������� ���� � ���� ������ �� ������� ������ ����� ���, ���� ��� ����� �������� ����������� �������, �� �������� � �������� � �� �� 5 ����.
�������������.
�������� ����������� ��� ������������� ������������; ��������� ���������� ��� ��������� �� ������������ ��������.
��� ������������ �������� �������� ������������� ������������� ������ �� � ��� ���������� ������� ������.
���������� ������� ���� ������������ � �����; ���������� ����� ���� ���������� ��������� ���������. ����� ��������� ��������� 3 ������ ����� ����� ����������� � ����� ���� ��������� �� 50 %.
����� �����.
��������� (≥ 1/100 �� < 1/10) ���������� ��� ��� ����� �����: �������� ���, ��� � �����, �����, ������, ��������, ���������, ��������� ���� �������������������� (���), ����������������������� (���), ����� ��������� ����. ���������� ��� �������������� ������ � �������볺� � ���������� �������� (DRESS), ���������� �� ������������� �����������.
��� ����� ������� ���������� ������� ������ ����������� ���� ����������: ���� ����� (≥ 1/10), ����� (�� ≥ 1/100 �� < 1/10), ������� (�� ≥ 1/1000 �� < 1/100), ���� (�� ≥ 1/10000 �� < 1/1000), ���� ���� (< 1/10000), ������� ������� (��������� ������ �� ������ ������� �����).
� ���� ���������� �� ��������� �������.
�������: �����.
��: �������������, ���������, ����������, ��������������.
� ���� ������ �������.
��: ���������.
� ���� ���������� �� ����������.
�������: �������� �������.
г���: �����������������, �����������������, �����볺��.
� ���� ������.
�������: ��������, ���������.
� ���� ������� �������.
�����: �������� ���.
�������: ������, �������������, �������糿, ��������� �����.
��: ������.
� ���� ������ ����� �� ��������.
�������: �������.
� ���� �����.
��: �������������� ���������� �������� ���� ������, ���������� ��������� QT.
� ���� ��������-��������� ������.
�����: ��� � ������� ��������, �����, ������, ��������.
�������: �����, ��������, ���������, ������ � ���.
� ���� ������������ �������.
�����: ��������� ���� ���, ���, ����� ��������� � ����.
�������: ��������, ���������, ��������� ���� �������.
��: �������� ������������, ���������������� ������, ��������, ��������������� ��������.
� ���� ���� �� ������� ���������.
�����: ���������.
�������: ������, ��������������� �������� (��������� ��������� ��������������� ��������), ������'����, �������� ������������.
��: ��������� ������������ �������, ������� ������� � ��������, ������� �������������� ��������������� ���������, ������������� ��������, ��������������� ������, ������ �������, �������.
������� �������: �������������� ������ � �������볺� � ���������� �������� (DRESS).
� ���� ������-�������� ������� �� �������� �������.
�������: �����.
������� ��������� �� ����� � ��� ��������.
�������: �������� ������������, ����������, ������, �������.
ij��
������� �� �������� ������� ������ �� �������� ������������ ��������� � ����, �� ���������� �� ��� ������� ���������, ��� ����������� ���������, � ����������� � ������ � ��������.
����������� ��� ��������� ����� �����. ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ��������� ��� ���������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua
����� ����������. 3 ����.
����� ���������. �������� ��� ���������� �� ���� 30 ��. �������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
������� ����� �� 50 �� ��� 100 ��: �� 7 ��� 10 ������ � ������; �� 1 ������� � ������.
������� ����� �� 200 ��: �� 1 ��� 4, ��� 7, ��� 10 ������ � ������; �� 1 ������� � ������.
�������� �������. �� ��������.
��������. �� �������������� ����� ����.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
ij������ 1; H-4042 ��������, ���. ������ 13, ��������.