ПОТЕНЦІАЛЕ – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті оболонкою, по 100 мг; по 2 таблетки у блістері; по 1 або 2 блістери у пачці з картону; по 1 таблетці у блістері; по 1 або 2 або по 4 блістери у пачці з картону
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
�����ֲ���
(POTENTIALE)
�����:
���� ��������: ���������� ������;
1 �������� ������ ���������� ������� � ������������ �� ��������� � 50 �� ��� 100 ��;
������� ��������: �������� ��������������, ����� �������������, ����������, ����� �������, ������ ������ �������� ���������, ������ ������ (� 171), �����, �������������, ��������������� 6000 (�������� 6000), ����������� (� 132).
˳������� �����. ��������, ����� ���������.
������ �����-���� ����������: �������� ������ �����, ����� ���������, ���������� ������� (��� ��������� 50 ��) ��� ������� ������� (��� ��������� 100 ��), ������ � ����� ������� ���� �����. �� ������ ��� ���������� �� ����� ����� ����, ������� ����� �������� �����.
������������������� �����. ������, �� �������������� ��� ���������� ��������. ���������. ��� ��� G04B E03.
������������ ����������.
��������������.
������� 䳿. ��������� � ���������� ��� ������������ ������������, ����������� ��� �������� ���������� ��������. ��� ��������� �������� �������� �������� ������� ���������� ������ ������ ��������� ������� ���� �� �����.
Գ��������� �������, �� �������� ������, ������ ���������� ������ ����� (NO) � ����������� ���� �� ��� ��������� ���������. ���������� ����� ����� ������ ������� ��������������, �� �������� ��������� ���� ��������� ������������������� (����) ��, � ���� �����, ������� ������������ ��������� ����������� ����������� ��, �������� ������� ����.
��������� � �������� �� ����������� ��������� ����-��������� �������������� 5 (���5) � ����������� ����, �� ���5 ������� �� ������ ����. ������ ���������� �� ������ ����� ������������ ��������. ��������� �� ������ ������������� ���������� 䳿 �� ��������� ��������� ��� ������, ��� ������� ������� ������������ �� NO �� ���� �������. ��� ������� ������������ ����� NO/����, �� ���������� ��� ���������� ��������, ���������� ����������� ���5 ���������� �� ��������� ���� ���� � ����������� ����. ����� �����, ��� ����, ��� ��������� ��������� �������� �������������� �����, �������� ������� ���������.
����� �� ��������������. ���������� in vitro ����������������, �� ��������� � ����������� �� ���5, �� ���� ������� ������ � ������ �����. ����� ���������� �� ���5 ���������, �� �� ��� ���� ��������������. ��� ����� � 10 ��� ���������, �� ����� �� ���6, �� ���� ������ � �������� ���������������� � �����. ��� ����������� ������������ �������������� ��� ������������ ���������� �� ���5 � 80 ���� �������� ���� ������������ �� ���1, � 700 ���� ����, �� �� ���2, ���3, ���4, ���7, ���8, ���9, ���10 �� ���11. ������� ������������ ���������� �� ���5 � 4000 ���� �������� ���� ������������ �� ���3 � ����-��������� �������� ��������������, �� ���� ������ � ������� ������� ������������.
��������������.
��������. ��������� ������
�����������. ���������� ������� ���������� ���������
����������� �������� 30-120 ������ (�� ������� 60 ������)
���� ���� ������������ ������������ �����. ������� ���������
������������ ���� ������������ ������������ ���������
41 % (� ��������� ������� �� 25 % �� 63 %). � ���������������
������� ��� (��
25 �� 100 ��) ��������� AUC
�� �max ���������� ����
���� ������������ ������������ �����������
���������� �� ����.
��� ����������� ���������� �� ��� ������� �� ������ ������� ��������� �� ������� ����������� �m�� �� 60 ������ � ������� ��������� �max �� 29 %.
�������. ������� ���������� ��'�� �������� (Vd) ��������� 105 ����, �� ������� ��� ������� ��������� � �������� ��������. ϳ��� ������������ ������������ ������������ ���������� � ��� 100 �� ������� ����������� �������� �������� ����������� ���������� ��������� ��������� 440 ��/�� (������� ����� ��������� 40 %). ������� ��'�������� ���������� �� ���� ��������� N-��������-��������� � ������ ������ ������ 96 %, ������� ����������� �������� ����������� ������� ���������� ������ 18 ��/�� (38 �����). ������ ��'�������� � ������ ������ ���� �� �������� �� ��������� ����������� ����������.
� �������� �����������, �� ������������� ��������� ���������� � ��� 100 ��, ����� 90 ������ � ������� ����������� ����� 0,0002 % (� ���������� 188 ��) ����������� ����.
��������������. ��������� ���������� ����������� �������� ����� � ������ ������������� ����������� ������ CYP3A4 (�������� ����) �� CYP2C9 (����������� ����). �������� ����������� �������� ����������� ������ N-������������� ����������. ������������ ��������� �� ��������� �� ���5 ��������� � ������������ ����������, � ��������� ��������� ������� ���5 ��������� ��������� 50 % ��������� ��������� ��������. ������� ���������� ����� ��������� ���������� ��������� 40 % ����������� ���������� � ����� ����. N-�������������� �������� ����� ���������� ����������, � ����� ���� ������������� ��������� ��������� 4 ������.
�������. ��������� ������ ���������� ��������� 41 �/���, ���������� ����� ���� ������������� ��������� 3-5 �����. �� ���� ������������, ��� � ���� ���������������� ������������ �������� ���������� � ������ ��������� ����������� �������� ����� �� ����� (��������� 80 % �� ������� ���������� ����) �� ������ ���� � ����� (��������� 13 % ������� ���������� ����).
�������������� � ��������� ���� ������.
������ ������� ���. � ��������
����������� ������� ��� (���� �� 65 ����)
����������� �������� ������� ����������, �� �����������
��������� ��������� ����������� ���������� �� ����
��������� N-���������������
��������� ��������� �� 90 % �������� � ����������
������������� � �������� ����������� ��������� ���
(18-45 ����). � ��'���� � �������
����������� � ��'������� � ������ ������ ���� �������� ���������
�������� ���������� ������� ���������� ��������� ���������
40 %.
������� ������������.
� ����������� �� ����������� ����� ����� ������� �� ��������
������� (������ ��������� 30-80 ��/��) ��������������
���������� ���������� �������� ���� ���� ������������
������������ ������������ � ��� 50 ��. ������
AUC �� Cmax
N-��������������� ���������
������������ �� 126 % �� 73 % �������� �������� � ������
����������� � ����������� ������ � ��� ��� ��������
����� �����. ����� ����� ������ ������������ ������������ �
�������� �� ���� ����������� ���������. � ����������� �� �������
����������� ����� ����� (������ ��������� ����� 30
��/��) ������ ���������� ����������, �� ���������� ��
������� �������� AUC
�� Cmax �� 100 % �� 88 %
�������� �������� � ������������� ������ � ��� ��� ��������
����� �����. ��� ����, �������� AUC
�� Cmax
N-��������������� ��������� ������� ������������
�� 79 % �� 200 % ��������.
�������� ������������. � ����������� �� ������� ������ ������� �� �������� ������� (����� � �� � �� ���������� ������-ϒ�) ������ ���������� ����������, �� ���������� �� ��������� AUC (84 %) �� Cmax (47 %) �������� � ������������� ����������� ��� ��� �������� ������ ������. �������������� ���������� � ������ �� ����������� ������ ������ ������� ������� �� ���������.
����� ��������������.
���������.
�������� ������������� ������������� �������� � ����������� ���������, ��� ����������� �� ���������� ������� ��� ��������� ������ ��������� �����, �������� ��� �������� ��������� ����.
��� ��������� 䳿 ��������� ������� ������� ���������.
��������������.
� ϳ������� ��������� �� ������� �������� ��� �� ����-��� � ��������� ������� ���������.
� ��������� ������������ �� �������� ������ ����� (������ �� ��������) ��� �������� � ����-��� ���� �������������, ������� �����, �� ��������� �� ����� �� ����� ���������� ������ �����/��������� ������������������� (����) �� �������� ������������ ����� ������.
� ��������� ������������ �������� ���5 (� ���� ���� ����������) � ������������� ��������������, ������ �� ��������, �������������, ������� ���� ��������� �� ������������� ������糿 (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
� �����, ��� ���� �� ������������� ������� ��������� (���������, ���� �������-������ �������, ��� �� ���������� ���������� �� ������� ������������ ������� �������).
� ������ ���� �� ���� ��� �������� ������������ �������� ������� �������� �������� �����, ��������� �� ����, ���'����� �� �������� �� ��������� ������������� �������� ���5 �� �.
� �������� ����� ����������� �� ��������� ����� ������ ������� �������, ���������� �������� (����������� ���� ����� 90/50 ��. ��. ��.), ��������� ����������� ������� ��� ������� ������� �� ���� ������� ������������ ������������ ������, ��� �� ��������� ������ (�������� ������� ����� ������ �� �������� ������� ������������� ������), ������� ������� ���������� �� ������������� � ����� �������� ������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
������ ����� ��������� ������ �� ���������.
���������� in vitro. ��������� ���������� ���������� ��������� � ������ �������� 3�4 (�������� ����) �� �������� 2�9 (����������� ����) ��������� �450 (CYP). ���� �������� ��� ����������� ����� ��������� ������ ����������, � ��������� ��� ����������� ������ ���������� ������ ����������.
���������� in vivo. ����������� ���������������� ����� ����� ������� ��������� ��������������� ��������� ������� ���������� ��� ���� ����������� ����������� � ���������� CYP3�4 (������ �� �����������, ����������, ���������). ���� ��� ����������� ����������� ���������� �� �������� CYP3A4 ��������� ������� ������� ���� �� �������������, ��� ���������� ��������� ������������ ��������� ���� ���������� 25 ��.
��������� ������������ �������� ²�-�������� ���������, ���� ��������� �������� �450 � ���� ��������� ���������� (500 �� 1 ��� �� ����) �� ���������� (������ ���� 100 ��), ���������� �� ��������� Cmax ���������� �� 300 % (� 4 ����) �� ��������� �������� AUC ���������� �� 1000 % (� 11 ����). ����� 24 ������ ������� ��� ���������� ��� �� ��������� ��������� 200 ��/�� �������� � ����� ��������� 5 ��/��, ����������� ��� ������������ ���������� ������, �� ������� �������� ������ ��������� �� ������� ������ ��������� �450. ��������� �� ������ �� �������������� ���������. � ������ �� � �������������� ��� ��������� ������������ ���������� �� ��������� �� ������������� (���. ����� ����������� �������������); � ����-����� ������� ����������� ���� ���������� �� ������ �������� �� �� ������������ 25 �� �������� 48 �����.
��������� ������������ �������� ²�-�������� ���������, �������� CYP3A4, � ���, �� ��������� ��������� ����������� (1200 �� ���� �� ����) �� ���������� (100 �� ������) ���������� �� ��������� �max ���������� �� 140 % �� ��������� �������� �������� (AUC) ���������� �� 210 %. �� �������� ������ ���������� �� �������������� ��������� (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������������, �� ���� ������ �������� CYP3A4, ��� �� ����������� �� �����������, ������ ���� ���� ��������� �����.
��� ����������� ���������� (100 �� ������) �� �����������, �������� �������� CYP3A4, � ����������� ���� (500 �� ��� �� ���� �������� 5 ���) ������������� ��������� �������� �������� ���������� �� 182 % (AUC). � �������� ����������� ������� ���� �� ������������� ������ ����������� (500 �� �� ���� �������� 3 ��) �� AUC, �max, Tmax, ��������� �������� ������ �� ��������� ����� ������������� ���������� ��� ���� ��������� ������������ ���������. ��������� (������� ��������� �450 �� ������������ ������� CYP3A4) � ��� 800 �� ��� ����������� ����������� �� ����������� � ��� 50 �� � �������� ����������� ��������� �� ��������� ��������� ����������� ���������� �� 56 %.
������������� �� � ������� ��������� CYP3A4 � ���� ��������� � ���� ���������� ������ ��������� ���� ���������� � ����� ����.
���������� ������������ ���������� ������ (����� ���������/������ ���������) �� �������� �� ������������ ����������.
���� ��������� ��������� �����䳿 � ���� ���������� �������� �� ���������, �� ������ ������������ ����������������� ������ �������������� ���������� �� ���������� ��� ���� ����������� ����������� � ���������� ��������, �� �������� �� ����� �������� CYP2C9 (���������, ��������, ������), ����� �������� CYP2D6 (����� �� ��������� �������� ���������� ���������� ���������, ��������� ��������������), ����� �������� �� ������������� ��������, ��������� �� �������������� ��������, �������� ��������������������������� ��������, ���������� ������, ���������� ����-��������������� ��� ��������� ���������� CYP450 (����� �� ���������, ����������).
� ��� ���������� � ������ �������� �����������-������� ��������� ������������ ���������� ��������� ��������� (������� �������� CYP3A4, CYP2C9 ��, �������, CYP2C19) � ����������� ���� �� ���������� � ����������� ���� ���������� �� �������� AUC �� Cmax ����������. ���� ��������� ������������ ����� �������� ��������� CYP3A4 �� ������� ���� ���������� �� ���� ���������� �������� ���������� ���������� � ����� ����.
ͳ�������� ����� ����� ����� ���������� �������� ������ �� ������. ͳ������� ��������� �������� ��������� ���� �������� �����䳿 � �����������.
����� ���������� �� ��� ������� ������.
���������� in vitro. ��������� � ������� ������� ������� 1�2, 2�9, 2�19, 2D6, 2�1 �� 3�4 ��������� �450 (I�50 > 150 ������). ������� ���� ������� ���������� ���������� ��������� ��������� 1 ������, ����� ��������� �� ������ ��������� ��� ����������� ������������.
³����� ��� ���� �����䳿 ���������� �� ����� ������������ �������� �������������� �� ������ �� ����������.
���������� in vivo. ������� �����, �� ��������� �� ����� �� ��������� ������ �����/��������� ������������������� (����), ���� �����������, �� ��� �������� �������� ����������� �� ������, ���� ���� ��������� ������������ � �������� ������ ����� ��� � �������� � ����-��� ���� ������������� (���. ����� ����������������).
������. ������� ���������� ���������������� ��������� ��������� ����� �������� ������������ ����� ��� ����������� ����������� �������� ���5 � ����������. ����� ���������� ����������������, �� �������� ������� ����������� �� �������� ���5. � ������, �� ����� ������ � ���������, �� ������������� ����������� �������� ������ �� ����������� ������������ �������� ���5 � ����������. ������������� ��������� ������������ ��������� � ���������� ���5 (� ���� ���� �����������) (���. ������ ����������������).
��������� ������������ ���������� �� ��������� �����-��������������� ���� ��������� �� �������� ������������� ������糿 � ������ �������� �� ����� ������. ���� ������ ��������� �������� �������� 4 ����� ���� ������������ ���������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ����������� �������������). ��� ����������� ����������� ���������� �� ����������� � ������, ��������� ����� ���� ���� ��������� ��� ����������� �����������, ���� ������������ ��� �������� ������������� ������������ ������糿. � ��� ������������ ������ ��� ������� ������������� �� ���� ����� ������������, ��� ��� �������.
�� ������������� ������ �������� ������� ��� ����������� ����������� ���������� (50 ��) � ���������� (250 ��) ��� ��������� (40 ��), �� �������������� CYP2C9.
��������� (50 ��) �� ��������� �� ���������� ���� ��������, ���������� ������������� ��������������� ������� (150 ��).
��������� (50 ��) �� ���������� ����������� �� �������� �������� ����������� ��� ������� ������������ ����� ������� � ���� 80 ��/��.
� ������, �� ������������� ���������, �� ������������� ������ ���������� ������ ������� ������ �������� � ������� ��� ����������� ����������� ����� ����� ������������ ��������� ������ �� ��������, ��������� ����-���������������, �������� ���, ���������� ����������� II, ��������������� ������� ������ (������������������ �� ���������� 䳿), ��������� ������������ �������, ��������� �������� ������ �� ��������� �����-���������������.
��������� � ��� 100 �� �� ������� �� �������������� ��������� �������� ²�-��������, ��������� �� ���������, �� � ����������� CYP3A4.
� �������� ����������� ������� ���� ������������ ���������� � ����������� ���� ���������� �� ��������� AUC �� Cmax ���������.
���������� ������������.
�� ������� ����ﳿ ��� ������ �������� ������� ������ �� �������� ��������� ���������� ��� ���������� ���������� �������� �� ���������� �� �������� ������.
������� ������ �������-�������� �����������. ������� ������� ��������� �������������� ������ ������� � ���� �����, �� ������� ����-����� �������� ���������� �������� ���� �� ������ ���� �������-������� ������� ������. ��������� ������ ������������������� ��, �� ������������ ������ �� ������������� ��������� ������������ ����� (���. ����� ���������������). �� ����������� ���������� ���� �� �������� �������, �� ���� ����� ����� ������������ �������� �� ������ �� ������� ��������� ��������������, �������� � ������� � �������� ���������. �� ������ �� ��������� ��������� �� �������������� �������� ������ � ��������� �������� ������ ����� �������� (��������� ������ �����, ����������� ������������ �����������) ��� ������ � ������� ��������� �������������� �����, ����� �� ������ ��� � ����� ��������� ������� ������������ ����� � ���� ����������� ������� �������.
��������� �������� ������������ ����� ������ (���. ����� ����������������).
� ������������������ ����� ������������ ��� ���� ����� ����� � ���� �������-������� �������, ��������� ������� �������, ���������� ����������, ��� (������� ������� ������), ���������� ������, ���������������� �����������, ����������� ������� �����, ���������� ��������� �� ���������� ��������, �� �� ����� �������� �� ������������� ����������. � ������� ������, ��� �� � ���, �������� ������� ������ �������-�������� �����������. ������ ����� ������� ������ ������������� �� ��� ��� ������ ���� ��������� ����, � ���� ����� ��������� ������� ���� ������������ ��������� ��� ������� ���������. ���� ��������� ���������, �� ���'������ �������� ����� ������� ������ ������������� � ��������� ������, �� �� �������� ���������� ������ ���������.
������. ������ ��� �������� ���������� ��������, � ���� ���� � ���������, ��� ���������� � ���������� ������� � ����������� ����������� ����� (������ �� ��������, ����������� ����� ��� ������� ������), ��� ������� � �������, �� �������� �������� ������� (������ �� ������������������ �����, �������� 쳺���� ��� �������).
ϳ��� ������ ��������� �� ����� ������������ ��� ������� ��������� ����� �� �������. ���� ������ ����� ���� �� 4 ������, ������� ��� ������� ���������� �� �������� ���������. � ��� ��������� ��������� �������� ������ ���� ��������� �� ����������� ������ ����� �� �� ����� ������ ������.
��������� ������������ � ������ ���������� ���5 ��� ������ ����������� ��� �������� ���������� ��������. ������� �� ����������� ����������� ������������ ���������� � ������ ���������� ���5 ��� ������ ����������� ��� �������� �������糿 �������� �����, �� ������ ��������� (��������� �������), ��� � ������ ����������� ��� �������� ���������� �������� �� ���������, ���� ������������ ����� �������� �� �������������.
����� �� ��. �������� ����������� ��� ���������� ������� ���� ��������� ���������� �� ������������� ���������� �� ����� �������� ���5 (���. ����� ������ �����). ��� ������� ������������ �������� ������� �������� �������� �����, �� � ������� ������, ��������� �������� ����������� �� ������������ � ����������� ��������� ���������� �� ������������� ���������� �� ����� �������� ���5 (���. ����� ������ �����). ������ ��� ����������, �� � ��� ��������� ��������� ���� �������������� ��������� ��� ��������� �� ������� ���������� �� ����� (���. ����� ����������������).
��������� ������������ � ����������. ��������� ������������ ���������� �� ��������� �� ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
��������� ������������ � ����������� α-���������������. �������, �� ������������ ��������� α-���������������, ������������� ��������� ��� � ����������, ������� ���� �������� ���� ��������� �� ������������� ������糿 � ������ �������� �� ����� ������. ������������� �������� �������� ������ �������� 4 ����� ���� ������������ ����������. � ����� ������ ��������� �������� ����������� ������糿 � ������, �� ������������ ��������� α-���������������, �� ���� ������� ����������� �� ��������� ��������� α-��������������� �� ������� �������������� ����������. ����� ��� ���������� ��������� ������������ ��������� ���� 25 �� (���. ����� ������ ������������ �� ����). ��� ����, ��� ������������� ������, �� ���� � ��� ����� �������� ����������� ������糿.
����� �� ��������. ���������� ���������� ������ ����������������, �� in vitro ��������� �������� ������������� ������ ����� �����������. ���� ����� �������� ���� ������� ������������ ���������� �������� �� ����������� ��������� ���� ��� ������� ��������� ��������. ����� �����, ������������ ���������� ������� � ����� ������� ���� ���� �������� ����� ������������ ������ �� ������.
ϳ��� ������������ ���� 100 �� ��������� ������������� �� ������������� ������ �� ��������� ��� �������� ������������ (���. ����� ���������������).
������ �����. ˳����� ��� �������� ������� ��������� ������������ �������� ���5, ��������� �������� ���������, �� ������� ���������� �� �������� ��������� � ��� ��������� �������� �� ������ �����. ��� � �����, �� ����� ������ ���������������� ������� � ����� �� ��������������, ������������ � ������� � ��� �� ������������� �������� ���5, ��������� ���������. ���������, ������� � ����� ������������� �� ������������� �������� ���5 �� � ������ ���������, ���������.
��������� ������������ �� ������������� �����������. ��������� ������ �������� ������������������� �� �� ���� � ���������� ��������� ����������� ���� � ������, �� ������������ ���������� ������� ������. � �������� ��������� �������� �����䳿 ��������� ������������ ��������� (5 �� ��� 10 ��) �� ���������� (100 ��) ���������� ������������� ������ ��������� �������� ����������� ����� �� 8 �� ��. ��. �� ����������� � �� 7 �� ��. ��.
������������, �� ����������� �������� ������. ������������ ��������� �� ������ �� �����������, �� ����������� �������� ������. ��� ��������������� ������ ���� ��������� ��������� ������ ��� ������� �� �����������, �� ����������� �������� ������, ��������� ���� ������������ ������.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
�������� �� ����������� ��� ������������ �����.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������� ����������.
��������� ������ ��������� �� �������� �������� ������������� �������� �� ��������� � ������ ���������� �� ���������.
������� � ��� ������� ��������� ������������ ���������� ������������ ��� ������� ������������� �� ��������� � ���� ������ ����, ����� ��� �� ����� �� ����� ������������� ������ ��� ��������� � ����������, ������� �������� ��������, ���� � ���� ������������ ������ �� ������������ ���������.
����� ������������ �� ����.
�������� ������������� ����������.
������. ������������� ���� ��������� ��������� 50 ��, ������������� � ��� ���������� ��������� �� 1 ������ �� ������� ���������. ������� �� ����������� �� ������������ ��������� ���� ����� �������� �� 100 �� ��� ������� �� 25 ��*. ����������� ������������� ���� ��������� 100 ��. ������� ������������ ����������� ������������� ���� ��������� ��������� 1 ��� �� ����. ��� ����������� ��������� �� ��� ������� �� �� ��������� ���� ��������� �����, �� ��� ���� ����������� �����.
������ ������� ���. ���������� � ������ ���� ������� ������� ��� (≥ 65 ����) �������.
������ �� �������� ������������. ������� �� �������� ������������ ������� �� �������� ������� ������� (������ ��������� 30-80 ��/��) ������������� ���� ��������� � ���������� ���, ������� ���� � ����� ������볻.
������� � ������ � �������� ������������ ������� ������� (������ ��������� < 30 ��/��) ������ ���������� ��������, ��� ���������� ��������� ������������ ���� ��������� 25 ��*. ������� �� ����������� �� ������������ ��������� ���� ����� �������� �� 50 �� �� 100 ��.
������ � ��������� ������������. ������� � ������ �� ��������� ������������ (��������� �������) ������ ���������� ��������, ������������� ���� ��������� ��������� 25 ��*. ������� �� ����������� �� ������������ ��������� ���� ����� �������� �� 50 �� �� 100 ��.
������, �� ������������ ��� ������� ������. ���� ������ ��������� ������������ �������� CYP3A4 (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������), ��� ���������� ��������� ������������ ��������� ���� 25 ��* (�� �������� ���������, ������������ ����� ��������� �� ����������� �� �������������, ���. ����� ����������� �������������).
� ����� ������ ��������� �������� ����������� ������糿 � ������, �� ������������ ��������� α-���������������, �� ���� ������� ����������� �� ��������� ��������� α-��������������� �� ������� �������������� ����������. ����� ��� ���������� ��������� ������������ ��������� ���� 25 ��* (���. ����� ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
* ��� ���������� ���������� � ��� 25 �� ������������� �������� � ���������� �������� ��� �������� ����.
ij��.
�������� �� ��������� �� ������������ ������ ���� �� 18 ����.
�������������.
� ��� ������� ����������� � ������ ����������� �� ��� ������������ ������ ���� ���������� �� 800 �� ����� ����� ���� �������� �� ���, �� ������������� ��� ����������� ���������� � ������ �����, ��� �������� ������ �� ���� �������. �������������� ���������� � ��� 200 �� �� ���������� �� ��������� �����������, ��� ���������� ��������� ������� ������� �������� ������� ������ (��������� ����, ��������, �������������, �������, ����������� ����, �������� � ���� ������ ����).
� ������� ������������� ��� ���������� ��� ������� �� ��������� ����������� ������. ������������ ������� ���������� ��� �������� ����������� �������� �������� ������� ��'�������� ��������� � ������ ������ ���� �� ��������� ������ ���������� �� �����.
����� �����.
�������� �� �������� ������������: ����.
� ���� ������ �������: �������������.
� ���� ������� �������: �������� ���, �������������, ���������, ��������, �������, ����������� ������� �����, ������*, �������� �����*, �������, ������, ��������, ���������, ���������, ������, �������, �������, ��������, �������� ���������, �������� ��������.
� ���� ������ ����: ��������� ���������� �������**, ������� ����, ����������� ����, ������� ��������������***, ��� � ����, ��������, �������, ������� ����, ��������� ����, ����������, ������������ ������� ������� ��������� �������� �����*, ������ ����� ������*, ����������� ����������, ����������������� ����������, ��������� � ���� ������, ��������, ������� ���� ����, �������, �������� �������� ����, ����, ��������, ������� ��������� ��������� ���, ��������� � ���� �������� ��������, �����, ����� ������ ����� ������� ������� ����� (����) � ��� ����, ������ ����, ���������� ����, ��������� � ���� ����, ������� ����������, ����������� ����, �������� ������� � ����, ������ ����, ������������ ������.
� ���� ������ ����� �� �������������� �������: �������������, ���� � �����, �������.
� ���� �������-������� �������: ��������, �������� ����������, ��� (������� ������� ������)*, ������� �������, ���������� ������*, �������� ����������, ���������� ����������, ��������, �������� ����, ���������, ��������, ����������, �V-�������, ������, ����������� ��������, ����� �������, ������� ����� ��������� �����, ������� ������� �����, ��������� ���������� �� ���, �����������.
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������: ����������� ����, ������ ���������, ����������� ����������� ����� ����, ������� ��������� � ����, ������ ������� �������� ����, ������ � ���, ���������� �����, �������, �������, �������, �������, ������, �������� �������������, ��������� �����.
� ���� ��������-��������� ������: ������, ��������, ������������������ ��������� �������, ��������, ��� � ������ ������ ������, ������ � ���, �������� ������ ���������, ������, ����, �������, �������, �������������, �������, ��������, ��������� ���������� ��������� ����, ��������� ���������, �����.
� ���� ���� �� �������� ������: ���������, ������� �������-��������*, ��������� ������������ �������*, ����������, ������, ������, ��������, ������� ����, ���������� ��������, ������������� ��������.
� ���� ��������-������ �� �������� �������: �����, ��� � �������, ������, ������, ������ ���������, ����������, ��� � ������, �������, ������.
� ���� ����� �� ����������� �����: ��������, ������, ������, �������� ������� �������������, ���������� ���.
� ���� �������� ������ �� �������� �����: ��������� � ��������� �����, ������*, ������������, ��������� ������, ��������� �������� �����, ��������� �������, ������ �������� ������, ���������.
� ���� ���� �� ��������� �������: �����, ���������.
� ���� ����� ������� �� ����������: ������, ������, �������, ����������� (��������) �������� �����, ����������, ���������� �������, �����������, ���������, ����������.
������� ������� �� ��������� � ��� ��������: ��� � ������, �������� ������������, ������� ����, �����������, ������ �������, ����� �������������, ���, ������, ���, ������� ������, ��� � �����, �������� ������.
�������� �������: ������� �������� �� ������ �����, ��� � �����, ���������� � ���, ���������, ������ � ����.
����������: �������� ������� �������� ���������.
* ������������ ���� �� ��� ���������� ���� ������ ��������� �� �����.
** ��������� ���������� �������: ��������, ����������, �������, ���������, ���������.
*** ��������� ��������������: ������ � ����, ��������� �������������� �� ��������� ��������������.
����� ������������ ���� ������ �� �����.
�������-������ �� ���������������� �����. ������������ ��� ������� �������-������, ���������������� �� ������ �����, ��������� ����������������� ���������, ��������������� �� �������������������� ���������, �������� ���������, �� ���� ������� � ��� �� ������������� ���������. ������� ������, ��� �� ��, ���� ������ ������� �������-��������� ������. ������������, �� ������ � ��� ���� ������� �� ��� ��� ������ ���� ������� ��������� �� ������� ���� ������� ������ �� ��� ������������ ��������� ��� ������� ���������. ��� ����� ������� �������� ��������� ����� ��� ��� ���� ������������ ��������� �� ������� ���������. ��������� ����������, ����� � ����� ������ ������ �� ������������� ���������, � �������� ���������, �� �������� ��������� ������ �� �� �������� ��� �������, ��� � ������ ���������.
���������� �� ��������� �������: �������������� ����. � ���������� �������� ����������� ��������� ������������ ��������� ������� (���������) ��� ������ � ��������� ����������� �������糺�, ��������� ���� ������������������ ���쳿, ��� ����������� ���������� ��� �������� �������������� �����, �� ����������� ����������, ������������ ������, �� ��� ������������� �������. ������ �������� � �������� ��� ������, �� ������������ �������� ��������� � ����� �������� ���������� ��������, � ��������.
������� �������: ����������, ����������� ��������� ������.
�������� �������.
������ �����. ������������ ��� ������� ��������� �������� �� ������ �����, ������� � ��� � ������������� ����������. � ������ �������� ������������ ��� �������� �������� ����� �� ����� �������, �� ����� ������� ���� � �������� ������� ������ � ���� �����. � �������� �������� ��������� ���� ���������� ��������� ������������� �������. ���������, ������� � ����� ������������� �� ������������� ����������, � �������� ��������� ������ ������ �����, � �������� ��� ������� �� � ������ ���������, ���������.
������ ����. ��������� ������ ����, ����������� ����, ������ � ����, ��������� ��������������� �����, ������ ������, ������ ������������ ������ �� ���������, ����������� ��������� ���.
������������ ��� ������� ������������ �������� ������� �������� �������� �����, �� � �������� �������� ����, ��������� ������� ������ ����, �� ���� ������� � ��� � ������������� �������� ���5, ��������� �������� ���������. ������ � ������, ��� �� ��, ���� ����� �������� ��� ������ ������� ������ �������� ������������ �������� ������� �������� �������� �����, ��������� (��� ������������ �����������) ���: ������ ������������ ������� �������� �� ����� �������� ����� (�������� ���� �������� �����), �� ����� �� 50 ����, ���������, ������������ ���������� ������, ���������� �� ������. ��������� ���������, ������� � ����� ������������� �� ������������� �������� ���5 �� � �������� ����������� ��� ��������� ��������� ������, �� � �������� ��� ��� �������, �� � ������ ���������.
��������� ��� ��������� ����� �����. ��������� ��� ��������� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ������������ ��������� ������������ ������ � ������, ��������� �� ������������� ����� ���������� ������. ˳����� ��� �������� ��� ����-��� ������ �� ����� ����� �������� �� ����� �������������.
����� ����������. 3 ����.
����� ���������.
�������� � ���������� ������� ��� ���������� �� ���� 30 ��.
�������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
�� 2 �������� � ������; �� 1 ��� �� 2 ������� � ���� � �������;
�� 1 ������� � ������; �� 1 ��� �� 2, ��� �� 4 ������� � ���� � �������.
�������� �������. �� ��������.
��������.
���� ���������.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
20300, ������, ��������� ���., ���� �����, ������ ����� �������, ������� 8.
����������
�� ������������ ���������� �������������� ��������
����������
(POTENTIALE)
������:
����������� ��������: ����������� ������;
1 �������� �������� ����������� ������� � ��������� �� ���������� � 50 �� ��� 100 ��;
��������������� ��������: ��������� ��������������������, ������ ��������������, ������������, ������ �������, ������� ������� ���������� ���������, ������ ������� (� 171), �����, ���������������, ����������������� 6000 (�������� 6000), ������������ (� 132).
������������� �����. ��������, �������� ���������.
�������� ������-���������� ��������:
�������� ������� �����, �������� ���������, �������� �����
(��� ����������� 50 ��) ��� ������ ����� (��� ����������� 100
��),
������� � ������ ����������� ������� ��������. ��
������� ��� �������������� ��� ����� ����� ����, ���������� �����
�������� �����.
���������������������� ������. ��������, ��� ����������� ��� ����������� ����������. ����������. ��� ��� G04B E03.
����������������� ��������.
���������������.
�������� ��������. ���������� �������� ���������� ��� ������������ ����������, ��������������� ��� ������� ����������� ����������. ��� ������� ����������� �������� ��������������� ���������� ����������� ������� ����� �������� ������� ����� � ������.
��������������� ��������, ��� ������������� �������, �������� ������������� ������ ����� (NO) � ����������� ����� �� ����� �������� �����������. �������������� ����� ����� ���������� ������� ���������������, ��� ����������� ��������� ������ ������������ ������������������� (����) ���, � ���� �������, �������� ������������ ������� ����������� ����������� ���, ����������� ������� �����.
���������� �������� ������ � ����������� ����������� ����-������������� ��������������� 5 (���5) � ����������� �����, ��� ���5 �������� �� ������ ����. ������� ����������� �� ������� ����� �������������� ��������. ���������� �� ��������� ����������������� �������������� �������� �� ������������� ����������� ���� ��������, �� ����� ��������� ������������� �������� NO �� ��� �����. ��� ��������� ��������������� ���� NO/����, ��� ���������� ��� ������� ����������, ������������� ������������ ���5 �������� � ��������� ������ ���� � ����������� �����. ����� �������, ��� ����, ����� ���������� ������ ����������� ����������������� ������, ���������� ������� �����������.
������� �� ���������������. ������������ in vitro ������������������, ��� ���������� �������� ����������� �� ���5, ������� ������� ��������� � �������� �������. ������ ����������� �� ���5 �������, ��� �� ������ ��������� ���������������. ���� ������ � 10 ��� ������, ��� ������ �� ���6, ������� ��������� ������� � ��������� ������������������ � ��������. ��� ���������� ������������ ��������������� ��� ������������� ����������� � ���5 � 80 ��� ��������� ��� ������������� � ���1, � 700 ��� ����, ��� � ���2, ���3, ���4, ���7, ���8, ���9, ���10 � ���11. � ��������� ������������� ����������� � ���5 � 4000 ��� ��������� ��� ������������� � ���3 � ����-������������� �������� ���������������, ��� ��������� � ��������� ��������� ������������.
���������������.
���������. ���������� ������ �������������. ������������ ���������� ������������ ��������� ����������� � ������� 30-120 ����� (� �������� 60 �����) ����� ��� ������������ ���������� �������. ������� ���������� �������������� ����� ������������ ���������� ���������� 41 % (� ���������� �������� �� 25 % �� 63 %). � ������������� ��������� ��� (�� 25 �� 100 ��) ���������� AUC � �max ����������� ����� ��� ������������ ���������� ���������� ��������������� ����.
��� ���������� ����������� �� ����� ��� ������� ��������� ��������� �� ������� ���������� �m�� �� 60 ����� � ������� ��������� �max �� 29 %.
�������������. ������� ����������� ����� ������������� (Vd) ���������� 105 ������, ��� ��������������� � ������������� ��������� � ������ ���������. ����� ������������ ������������ ���������� ����������� � ���� 100 �� ������� ������������ ����� ���������� ������������ ����������� ���������� �������� 440 ��/�� (����������� �������� ���������� 40 %). ��������� ���������� ����������� � ��� �������� N-��������-���������� � ������� ������ ��������� 96 %, ������� ������������ ���������� ������������ ���������� ����������� ��������� 18 ��/�� (38 �����). ������� ���������� � ������� ������ ����� �� ������� �� ����� ������������ �����������.
� �������� ������������, ������� ��������� ���������� ���������� � ���� 100 ��, ����� 90 ����� � �������� ������������ ������ 0,0002 % (� ������� 188��) ����������� ����.
����������������. ���������� ����������� �������������� ������� ������� ��� ������� �������������� ������������ ������ CYP3A4 (�������� ����) � CYP2C9 (�������������� ����). ������� ������������� ��������� ���������� ����� N-��������������� �����������. ������������� ���������� � ��������� ���5 ����������� � �������������� �����������, � ���������� ���������� � ��������� ���5 ���������� �������� 50 % ���������� ��������� ��������. ���������� ������������ ����� ���������� ���������� �������� 40 % �� ������������ ����������� � ������ �����. N-���������������� ��������� ������������ ����������� �����������, � ������ ��� ������������� ���������� �������������� 4 ����.
����������. ����� ������� ����������� ���������� 41 �/�, ������������ ������ ��� ������������� ������������������ 3-5 �����. ��� ����� ������������, ��� � ����� ������������� ���������� ��������� ����������� � ���� ����������� �������������� ������� ������� � ����� (�������� 80 % ��������� ����������� ����) � � ������� ������� � ����� (�������� 13 % ��������� ����������� ����).
��������������� � ��������� ������� ���������.
�������� �������� ��������. � �������� ������������ �������� �������� (�� 65 ���) ���������� �������� �������� �����������, ��� ��������� � ��������� ���������� ������������ ����������� � ��� ��������� N-���������������� ���������� �������� �� 90 % �� ��������� � ���������������� �������������� � �������� ������������ �������� �������� (18-45 ���). � ����� � ����������� ���������� � ���������� � ������� ������ ����� ��������������� ��������� ���������� ������������ ���������� ����������� ���������� �������� 40 %.
�������� ���������������. � ������������ � �����������
������� ����� ������ � ������� ������� (������� ���������� 30-80
��/���) ��������������� ����������� ���������� ���������� ����� ���
������������ ������������ ���������� � ���� 50 ��. ������� AUC �
Cmax N-����������������� ���������� ���������� �� 126 %
� 73 % �������������� �� ��������� � ������ ������������ �
������������ ������ �� �������� ��� ��������� ������� �����. ������
��-�� ������� �������������� �������������� ��� �������� �� ����
������������� ���������. � ������������ � �������� �����������
������� ����� (������� ���������� ���� 30 ��/���) �������
����������� ��������, ��� ��������� � ������� ���������� AUC �
Cmax �� 100 % � 88 % �������������� �� ��������� �
������������� ������ �� �������� ��� ��������� ������� �����. �����
����, �������� AUC � Cmax
N-����������������� ���������� ����������� ���������� �� 79 % � 200
% ��������������.
���������� ���������������. � ������������ � �������� ������ ������ � ��������� ������� (������� � � � �� ������������� ������-���) ������� ����������� ��������, ��� ��������� � ��������� AUC (84 %) � Cmax (47 %) �� ��������� � ������������� ������������ �������� ��� ��������� ������� ������. ��������������� ����������� � ��������� � ����������� ������� ������ ������� ������� �� ���������.
����������� ��������������.
���������.
�������� ������������� ��������� �������� � ����������� ����������, ������� ������������ ��� ������������� ���������� ��� ���������� ������� �������� �����, ����������� ��� ��������� �������� ����.
��� ������������ �������� ��������� ���������� ������� �����������.
����������������.
� ���������� ���������������� � ��������� �������� ��� � ������ �� ��������������� ������� ���������.
� �������������� ���������� � �������� ����� ����� (������ ��� ����������) ��� ��������� � ����� ����� ���������������, ��������� ��������, ��� ���������� ����� ������� �� ���� ����������� ����� �����/������������ ������������������� (����) � ����������� ������������� ������ ��������.
� ������������� ���������� ����������� ���5 (� ��� ����� �����������) �� ������������� ���������������, ������ ��� ���������, ���������������, ��������� ����� �������� � ���������������� ���������� (��. ������ ��������������� � ������� �������������� ���������� � ������ ���� ��������������).
� ���������, ��� ������� �� ������������� ������� ���������� (��������, ������� ��������-���������� ������������, ����� ��� ������������ ����������� � ��������� ��������������� ������� �������).
� ������ ������ �� ���� ���� ���������� �������������� �������� ����������� ���������� ����������� �����, ���������� �� ����, ������� �� ��� ��������� � ���������� ����������� ����������� ���5 ��� ���.
� ������� ����� ����������� ��� ��������� ������� ������ ������� �������, ������������ ����������� (������������ �������� ���� 90/50 ��. ��. ��.), ������� ������������ ������� ��� ������� �������� � ��������� �������������� �������������� ����������� ��������, ����� ��� ���������� ������� (��������� ���������� ����� ��������� ����� ������������ ������������ ��������������� ��������), ��������� ������������ ����������� �� ������������� � ����� ���������� ���������.
�������������� � ������� �������������� ���������� � ������ ���� ��������������.
������� ������ ������������� ������� �� ����������.
������������ in vitro. ���������� ����������� ���������� ��������������� ��� ������� �������� 3�4 (�������� ����) � �������� 2�9 (�������������� ����) ��������� �450 (CYP). ������� ���������� ���� ������������ �������� ������� ������� �����������, � ��������� ���� ������������ ����� �������� ������� �����������.
������������ in vivo. ������������� ������������������� ������ ������ ����������� ������������ ����������������� �������� �������� ����������� ��� ��� ������������� ���������� � ������������ CYP3�4 (������ ��� �����������, �����������, ���������). ���� ��� ������������� ���������� ����������� � ����������� CYP3A4 ����� ������� �������� ������� �� �����������, ������� ����������� ����������� ���������� ��������� ���� ����������� 25 ��.
������������� ���������� ���������� ���-�������� ����������, ����� ������� ���������� �450, � ��������� ����������� ������������ (500 �� 1 ��� � �����) � ����������� (������� ���� 100 ��), ��������� � ��������� Cmax ����������� �� 300 % (� 4 ����) � ��������� ���������� AUC ����������� �� 1000 % (� 11 ���). ����� 24 ���� ���������� ������ ����������� ��� ��� ���������� �������� 200 ��/�� �� ��������� � ������� �������� 5 ��/��, ����������� ��� ���������� ����������� ��������, ��� ������������� ������������� ������� ���������� �� ������� ������ ���������� �450. ���������� �� ������ �� ��������������� ����������. �������� ��� ������������������� ����� ������������� ���������� ����������� � ���������� �� ������������� (��. ������ ������������ �����������); � ����� ������ ������������ ���� ����������� ��� ����� ��������������� �� ������ ��������� 25 �� � ������� 48 �����.
������������� ���������� ����������� ���-�������� �����������, ���������� CYP3A4, � ����, ��� ������������ ����������� ������������ (1 200 �� ������ � �����) � ����������� (100 �� ����������) ��������� � ��������� Cmax ����������� �� 140 % � ���������� ��������� ���������� (AUC) ����������� �� 210 %. �� �������� ������� ����������� �� ��������������� ����������� (��. ������ ������� ���������� � ����). ��������������, ��� ����� ������ ���������� CYP3A4, ����� ��� ����������� � �����������, ����� ����� ����� ���������� �������.
��� ���������� ����������� (100 �� ����������) � ������������, ���������� ���������� CYP3A4, � ����������� ��������� (500 �� ������ � ����� � ������� 5 ����) ����������� ��������� ��������� ���������� ����������� �� 182 % (AUC). � �������� ������������ �������� ���� �� ����������� ������� ������������ (500 �� � ����� � ������� 3 ����) �� AUC, Cmax, Tmax, ��������� �������� ���������� � ����������� ������ ������������� ����������� ��� ��� ��������� �������������� ����������. ��������� (��������� ��������� �450 � ��������������� ��������� CYP3A4) � ���� 800 �� ��� ������������� ���������� � ������������ � ���� 50 �� � �������� ������������ �������� � ��������� ���������� ������������ ����������� �� 56 %.
������������� ��� �������� ������ ����������� CYP3A4 � ������ ��������� � ����� ������� ��������� ��������� ������� ����������� � ������ �����.
����������� ���������� ���������� ������� (������ ����������/�������� ����������) �� ������ �� �������������� �����������.
���� ������������ �������������� �������������� �� ����� �������������� ���������� �� �����������, �� ������ �������������� �������������������� ������� ��������������� ����������� �� ���������� ��� ��� ������������� ���������� � �������������� ����������, ������� ����������� � ������ ����������� CYP2C9 (����������, ��������, ��������), ������ ����������� CYP2D6 (����� ��� ����������� ���������� ��������� ������� ����������, �������������� ���������������), ������ ��������� � ��������������� ����������, �������� � ���������������� ����������, ����������� ������������������������ ��������, ������������ �������, ������������ ����-���������������� ��� ���������� ����������� CYP450 (����� ��� ����������, �����������).
� ���� ������������ ��� ������� �������� ������������-������ ������������� ���������� ����������� ���������� ��������� (��������� �������� CYP3A4, CYP2C9 �, ��������, CYP2C19) � ����������� ��������� � ����������� � ����������� ��������� ��������� � �������� AUC � Cmax �����������. ������� ������������� ���������� ����� ������ ���������� CYP3A4 ��� �������� ����� ��������� � ����� ����������� �������� ������������ ����������� � ������ �����.
���������� ������������ ����� ������ ���������� ���������� ������� � �������. ��������� ��������� ������������� ����������� ��� ���������� �������������� � ������������.
������� ����������� �� ������ ������������� ��������.
������������ in vitro. ���������� � ������ ��������� ������� 1�2, 2�9, 2�19, 2D6, 2�1 � 3�4 ��������� �450 (I�50 > 150 ������). ��������� ������� ���������� ������������ ����������� ����� �������� 1 ������, ������� ��������� �� ������� ���������� ���� ������������ ������������.
����������� ������ � �������������� ����������� � ����� ��������������� ����������� ���������������, ��� ��������� � �����������.
������������ in vivo. ��������� ��������, ��� ���������� ������ �� ���������� ������ �����/������������ ������������������� (����), ���� �����������, ��� ���� �������� ����������� ������������� �������� ��������, ������� ��� ������������� ���������� � �������� ������ ����� ��� ��������� � ����� ����� ��������������� (��. ������ ������������������).
���������. ������������� ������������ ������������������ ���������� ��������� ������ �������� ������������� ��������, ��� ������������� ���������� ����������� ���5 � �����������. ����������� ������������ ������������������, ��� ��������� ��������� ������������� �������� ����������� ���5. � ���������,� ������� ��������� ������� � ������������, �� ����������� ����������� ������������ ������� �� �������������� ���������� ����������� ���5 � �����������. ��������������� ������������� ���������� ���������� � ������������ ���5 (� ��� ����� ������������) (��. ������� ������������������).
������������� ���������� ����������� � ���������� �����-���������������� ����� �������� � �������� ���������������� ���������� � ��������� �������� � ����� ���������. ����� ������� ���� ����� ��������� � ������� 4 ����� ����� ���������� ����������� (��. ������� ������� ���������� � ���� � ������������ �����������). ��� ������������� ���������� ����������� � ����������� � ���������, ������������ ��������� ������� ���� ���������� ��� ���������� �����������, ������ ���������� � �������� ���������������� ��������������� ����������. � ���� ���������� ���������� � ������� �������������� � ��������������� ���������, �� ��� �������.
�� ����������� ������� �������� �������������� ��� ������������� ���������� ����������� (50 ��) � ����������� (250 ��) ��� ��������� (40 ��), ������� ���������������� CYP2C9.
���������� (50 ��) �� �������� � ��������� ������� ������������, ���������� ����������� ����������������� ������� (150 ��).
���������� (50 ��) �� ������������ ������������� �������� �������� � �������� ������������ ��� ������� ������������ ������� ������� � ����� 80 ��/��.
� ���������, ����������� ����������, �� ����������� ������� �������� ������� �������� �������� �� ��������� � ������� ��� ������������� ���������� ���� ������� ������������� ������������� ������� ��� ���������, ��������� ����-����������������, ���������� ���, ����������� ������������ II, ������������������ ������������� �������� (����������������� � ������������ ��������), ��������� ��������������� ��������, ��������� ���������� ������� � ��������� �����-����������������.
���������� � ���� 100 �� �� ����� �� ������������������� ���������� ����������� ���-��������, ����������� � ����������, ������� �������� ����������� CYP3A4.
� �������� ������������ �������� ���� ���������� ����������� � ����������� ��������� ��������� � ��������� AUC � Cmax ���������.
����������� ����������.
�� ������ ������� ������� ������� ����������� ������� �������� � �������� ����������� ������������ ��� ����������� ����������� ���������� � ����������� �� ��������� ������.
������� ����� ��������-���������� �����������. ��������� ������� ���������� �������������� ������������ ������ �� ������� ������, � ������ ������-���� ������� ����������� ���������� ���� ������ ������� ��������� ��������-���������� ������� ��������. ���������� ��������� ����������������� ��������, ��� ����������� ������ � ��������������� ��������� ������������� �������� (��. ������ ����������������). �� ���������� ����������� ���� ������ ��������� ��������, ����� �� ����� ������ �������������� ������ �� ��������� � ������������� ��������� �������������, �������� � ���������� � ������� �����������. � ��������� � ���������� ����������������� � ��������������� ����������� �������� � ����������� ��������� ������ ������ ��������� (�������� ������ �����, ���������������� ������������� ��������������) ��� �������� � ���������� ��������� ��������������� �������, ����� � ���������� ������� ���� ������� ��������� ��������� ������������� �������� �� ������� ������������ ������� �������.
���������� ����������� ������������� ������ �������� (��. ������ ������������������).
� ����������������� ������� ���������� � ������� �������� �������� �� ������� ��������-���������� �������, ������� ������� ��������, ������������ �����������, (���) ��������� ��������� ������, ������������ �������, ������������������ �������������, ������������ ����������� �����, ������������ ����������� � ������������ ����������, ������� �� ������� ��������� � ����������� �����������. � ����������� ���������, �� �� � ����, ������������ ������� ����� ��������-���������� �����������. ����� ����� �������� ������� ����������� �� ����� ��� ����� ����� �������� ����, � ���� ��������� ��������� ������ ����� ���������� ��������� ��� ������� ����������. ������� ���������� ����������, ������� �� �������� ����� �������� ������� ��������������� � ��������� �����, ��� �� �������� ����������� ������� ���������.
��������. �������� ��� ������� ����������� ����������, � ��� ����� � ����������, ������� ��������� � ������������� ��������� � �������������� ������������ ������ (������ ��� ���������, ����������� ������ ��� ������� �������), ��� ��������� � �����������, ������� ������������ �������� ��������� (������ ��� ������������������� ������, ������������� ������� ��� ��������).
����� ������ ��������� �� ����� ���������� � ������� ���������� ������� � ���������. ���� ������� ������ ����� 4 �����, ��������� ������� ���������� ���������� �� ����������� �������. ��� ���������� ������������ ������� �������� ����� �������� � ����������� ������ ������ � � ���������� ������ ��������.
������������� ���������� � ������� ������������ ���5 ��� ������� ����������� ��� ������� ����������� ����������. ������������ � ������������� �������������� ���������� ����������� � ������� ������������ ���5 ��� ������� ����������� ��� ������� ����������� �������� �������, ���������� ���������� (�������� �������), ��� � ������� ����������� ��� ������� ����������� ���������� �� ���������, ������� ���������� ����� ���������� �� �������������.
������� �� ������. ���������� ��������� � ������������� �������� ������ ��������� ������������� � ����������� ����������� � ������ ����������� ���5 (��. ������ ��������� �������). � ������� �������������� �������� ����������� ���������� ����������� �����, ��� �������� ���������� ����������, ��������� ���������� ��������� � ���������� � �������������� ������������ ������������� � ����������� ����������� � ������ ����������� ���5 (��. ������ ��������� �������). ��������� ������� ������������, ��� � ������ ���������� ��������� ������ ���������� ��������� ������� ���������� � ���������� ���������� � ����� (��. ������ ������������������).
������������� ���������� � �����������. ������������� ���������� ����������� � ���������� �� ������������� (��. ������ ��������������� � ������� �������������� ���������� � ������ ���� ��������������).
������������� ���������� � ����������� α-����������������. ���������, ������� ��������� ��������� α-����������������, ��������� ���������� ������� � �������������, ��������� ����� ���������� ����� �������� � ���������������� ���������� � ��������� �������� �� ����� ���������. ���������������� ���������� ������ ��������� �� ���������� 4 ����� ����� ���������� �����������. � ����� ����������� ���������� �������� ������������ ���������� � ���������, ������� ��������� ��������� α-����������������, �� ��������� ���������� ��������������� ��� ������ ���������� α-���������������� �� ������ ���������� �����������. ����� ������� ����������� ����������� ���������� ��������� ���� 25 �� (��. ������ ������� ���������� � ����). ����� ����, ������� ���������������� ��������� ��� ����������� � ������ ��������� ��������� ������������ ����������.
������� �� ������������. ������������ ����������� �������� ������������������, ��� in vitro ���������� ����������� ����������������� ������� ������ ������������. ��� ������� ���������� � ������������ ���������� ����������� ��������� � ����������� ����������� ����� ��� � ������ ����������� �����. ����� �������, ���������� ����������� ��������� ���� ������ �������� ������ ����� ���������� ������ ����������� ������ � ������.
����� ���������� ���� 100 �� ��������� ������������� �� ����������� ������� �� ���������� ��� ����������� �������������� (��. ������ ����������������).
������ �����. ������ ������� ������������ ��������� ���������� ���������� ����������� ���5, ������� �������� ����������, � ���������� ���������� �� ����������� ������� � ������ ���������� �������� ��� ������ �����. �� ���� ��������, ������� ����� ����� �������������� ������ � ���� � ���������������, ���������� � ����������� �� ������� � ����������� ����������� ���5, ������� ����������. ����������, �������� �� ��� ������� ���������� ��������������� � ����������� ����������� ���5 ��� � ������� ���������, ����������.
������������� ���������� � �������������� �����������. ���������� ��������� ��������� ����������������� �������� � ����� � ���������� ������� ������������ �������� � ���������, ������� ��������� ������������� ������������� ��������. � ��������� ������������ �������������� �������������� ������������� ���������� ���������� (5 �� ��� 10 ��) � ����������� (100 ��) ���������� ����������� ������� �������������� �������� �������������� �������� �� 8 �� ��. ��. � ��������������� � �� 7 �� ��. ��.
�����������, ������� ���������� ������� �����. ���������� ��������� �� �������� �� �����������, ������� ���������� ������� �����. ������� ������������������ ��������� � ����������� ����� ���������������� ��� ������ �� �����������, ������������ ������� �����, ������� ����� �������������� ��������.
���������� � ������ ������������ ��� ��������� ������.
�������� �� ������������ ��� ���������� ��������.
����������� ������ �� �������� ������� ��� ���������� ��������������� ��� ������� �����������.
������������ ������� ��������� �� ����������� ��������� ������������� ���������� ��� �������� � ������� ����������� �� ���������.
��������� � ���� ����������� ������������ ���������� ����������� ���������� � ������� �������������� � ��������� �� ������� ������� ������, ����� ��� ��� �������� �� ���� ������������� �������� ��� �������� � �����������, ��������� ���������� ��������, ����� �� �������������� ������� �� ���������� ���������.
������ ���������� � ����.
�������� ��������� ����������.
��������. ��������������� ���� ��������� ���������� 50 ��, ��������� ��� ������������� �������������� �� 1 ��� �� ����������� ����������. � ����������� �� ������������� � ������������� ��������� ���� ����� ��������� �� 100 �� ��� ������� �� 25 ��*. ������������ ��������������� ���� ���������� 100 ��. ������� ���������� ������������ ��������������� ���� ��������� ���������� 1 ��� � �����. ��� ���������� ��������� �� ����� ������ ���� �������� ��������� ����� ��������� �����, ��� ��� ��� ���������� �������.
�������� �������� ��������. ������������� � ��������� ���� ��������� �������� �������� (≥ 65 ���) �����������.
�������� � �������� ����������������. ��������� � �������� ���������������� ������ � ������� ������� ������� (������� ���������� 30-80 ��/���) ��������������� ���� ��������� ���������� ����, ��������� � ������� ���������.
��������� � ��������� � �������� ���������������� ������� ������� (������� ���������� ˂ 30 ��/���) ������� ����������� ���������, ������� ����������� ����������� ���������� ���� ��������� 25 ��*. � ����������� �� ������������� � ������������� ��������� ���� ����� ��������� �� 50 �� � 100 ��.
�������� � ���������� ����������������. ��������� � ��������� � ���������� ���������������� (�������� ��������) ������� ����������� ���������, ��������������� ���� ��������� ���������� 25 ��*. � ����������� �� ������������� � ������������� ��������� ���� ����� ��������� �� 50 �� � 100 ��.
��������, ������� ��������� ������ ������������� ��������. ���� �������� ������������ ��������� ���������� CYP3A4 (��. ������ ��������������� � ������� �������������� ���������� � ������ ���� ��������������), ������� ����������� ����������� ���������� ��������� ���� 25 ��* (�� ����������� ����������, ���������� �������� ������������ � ������������ �� �������������, ��. ������ ������������ �����������).
� ����� ����������� ���������� �������� ������������ ���������� � ���������, ����������� ��������� α-����������������, �� ��������� ���������� ��������������� � ������� ���������� α-���������������� �� ������ ���������� �����������. ����� ������� ����������� ����������� ���������� ��������� ���� 25 ��* (��. ������ ������������ ����������� � ���������������� � ������� �������������� ���������� � ������ ���� ��������������).
* ��� ���������� ����������� � ���� 25 �� ��������� �������� ��������������� ��������� ��� ������������� �����.
����.
�������� �� ������� � ���������� ����� �� 18 ���.
�������������.
� ���� ����������� ������������ ��� ������ ������������ �� ����� ���������� ������� ���� ����������� �� 800 �� �������� ������� ���� ����� � ����, ��� ����������� ��� ���������� ����������� � ����� ������ �����, �� ��������� ���� � ���� ����� ��������.
���������� ����������� � ���� 200 �� �� ��������� � ��������� �������������, �� �������� ���� ���������� ������� �������� �������� ������� (�������� ����, ��������, ��������������, ���������, ������������ ����, ��������� �� ������� ������� ������).
� ������ ������������� ��� �������������, ������� ��������� � ������� �������������� ������������.
��������� �������� ����������� ��� ����������� ������������� ���������� ������� ������� ���������� ��������� � ������� ������ ����� � ���������� ���������� ����������� � �����.
�������� �������.
������������ � ���������� �����������: �����.
�� ������� �������� �������: ���������������������.
�� ������� ������� �������: �������� ����, ��������������, ����������, ����������, �������, ������������ ����������� �����, ��������*, �������� �������*, �������, �������, ���������, ����������, ����������, ������, �������, ���������, ����������, ���������� ����������, �������� ���������.
�� ������� ������� ������: ��������� ���������� �����**, ������������ ������, ���������� ������, ������������ ��������������***, ���� � ������, ���������, ��������, ��������� ����, ������� ������, ������������, �������������� �������� ����������� ���������� ����������� �����*, ������� ������� ��������*, ����������� �������������, ��������������������� �����������, ��������� �� ������� ��������, ��������, ������� ���� ������, ��������, �������� ������� ������, ������, ���������, ��������� ���������� ������������� ����, ��������� �� ������� �������� ��������, �������, ��������� ������� ������ ������ ��������� ����� (����) � ���� ������, ���� ����, ����������� ����, ��������� �� ������� ����, ��������� �����������, ����������� ����, ���������� �������� � ������, ����� ���, �������������� ������.
�� ������� ������� ����� � �������������� ��������: ��������������, ���� � ����, �������.
�� ������� ��������-���������� �������: ����������, ��������� ������������, (���) ��������� ��������� ������*, ������� ��������, ������������ �������*, ����������� ����������, ������������ �����������, �������, ������� ����, �����������, ����������, �����������, �V-�������, �������, ������������ ����������, ������ ��������, ������� ������� ��������� �����, ��������� ��������� ������, ��������� ����������� �� ���, ��������������.
�� ������� ����������� �������, ������� ������� ������ � �����������: ������������ ����, ������� ������������, ������������ ����������� ����� ����, �������� ������ � �����, ���� ��������� �������� ����, ������� � ����, ������������ �����, �������, ��������, ��������, �������, �������, �������� ��������������, �������� �����.
�� ������� ���������-��������� ������: �������, ���������, ������������������� ���������� �������, �����, ���� � ������� ����� ������, ������� �� ���, ���������� ������� �������, ������, �����, ��������, �������, �������������, ��������, ��������, ��������� ����������� ���������� ����, ���������� ������������, ��������.
�� ������� ���� � ��������� ������: ���������, ������� ��������-��������*, ��������� ������������� ��������*, ����������, ������, ���, ����������, ���� ����, ���������� ��������, �������������� ��������.
�� ������� ��������-�������� � �������������� �����: �������, ���� � �����������, ������, ������, ������ ���������, �����������, ���� � ������, ���������, �������.
�� ������� ����� � ������������� �����: ���������, ������, ��������, ���������� ������� ��������������, ���������� ����.
�� ������� ������� ������� � �������� �����: ������������ �� �������� �����, ��������*, �������������, ���������� �������, ���������� �������� �����, ��������� ���������, ���� ������� �������, ����������.
�� ������� ����� � ������������� �������: ������, ����������.
�� ������� ������ ������� � �������: �����, ����, �������, ������������ (���������) �������� ������, �������������, �������������� �����, �������������, ������������, ��������������.
����� ������������ � ��������� � ����� ��������: ���� � �����, ���������� ������������, �������� ����, �����������, ���� ����, ������� ��������������������, ���, �������, ����, ��������� �������, ���� � ������, ��������� ������.
������������� ��������: ��������� �������� ��� ������ �����, ���� � ����, ������������� � ����, ���������, ������� � ������.
������������: ���������� ������� ��������� ����������.
* ���������� ������ �� ����� ������������ ����� ������ ��������� �� �����.
** ��������� ���������� �����: ���������, �����������, ���������, ����������, ����������.
*** ��������� ��������������: ������� � ������, ��������� �������������� � ��������� ��������������.
���� ���������� ����� ������ �� �����.
��������-���������� � ������������������ �������. ���������� � ��������� ��������-����������, ������������������ � ���������� ��������, ������� ������������������ ������������, ����������������� � ������������������ ������������, �������� ������������, ������� ���� ������� �� ������� � ����������� ���������. ����������� ���������, �� �� ���, ����� ������������ ������� ������������������� �����. ����������, ��� ������ �� ���� ������� �������� �� ����� ��� ����� ����� ������� ���������� � ��������� ������� �������� ����� �� ����� ���������� ��������� ��� ������� ����������. ������ ������� �������� � ������� ��������� ����� ��� ���� ����� ���������� ��������� � ������� ����������. ���������� ����������, ����� ��� ������� ������ ����� � ����������� ���������, � ������� �����������, � ���������� ��������� ����� ��� � ����������� ���� ��������, ��� � ������� ���������.
����������� � ������������� �������: �������������� ����. � ��������� ��������������� ������������� ������������ ���������� ��������� ������� (����������) ��� ��������� � �������� ������������ ������������, ��������� � ������������������� ������, ��� ���������� ����������� � �������� �������������� ������, ��������� ��������������, ���������� ����, ��� ��� ���������� �������. ����������� �������� ���� ���������� ��� ���������, ����������� �������� ���������� � ����� ������� ����������� ����������, ����������.
������� �������: �����������, ������������ ���������� �������.
������������� ��������.
������ �����. ���������� � ������� ���������� �������� ��� ������ �����, ��������� �� ������� � ����������� �����������. � ��������� ������� ���������� � ������� ����������� ��������� � ������ ��������, ������� ����� ������� ���� � �������� �������� ������� �� ������� �����. �� ������ ������� ���������� � ���������� ����������� ���������� �����������. ����������, ������� ��� ������� ��������������� � ����������� �����������, � ���������� ��������� ����� ������ �����, � ����������� ���� �������� ��� � ������� ���������, ����������.
������ ������. ��������� ������ ������, ����������� ����, ������ � ������, ��������� �������������� ��������, ����� ��������, ���������� ����������� �������� ��� ������������, ��������� ������������� ����.
���������� � ������� �������������� �������� ����������� ���������� ����������� �����, ��� �������� �������� �������� ������, ������� ���������� ������ ������, ������� ���� ������� �� ������� � ����������� ����������� ���5, ������� �������� ����������. ������ �� ���������, �� �� ���, ����� ������������� ��� ���������� ������� ����� �������� �������������� �������� ����������� ���������� ����������� �����, ������� (�� ������������� �������������) �����: ������ ����������� �������� ���������� � ����� ����������� ����� (��������� ���� ����������� �����), ������� ������ 50 ���, �����������, ����������� ���������� �������, �������������� � �������. ���������� ����������, ������� ��� ������� ��������������� � ����������� ����������� ���5 ��� � ���������� �������������� ��� ����������� ��������� �����, ��� � ����������� ���� ���� ��������, ��� � ������� ���������.
������ � ������������� �������� ��������. ������ � ������������� �������� �������� ����� ����������� �������������� �������� ����� ������� ��������. ��� ���� ����������� ��������� ����������� ���������� ����������� ������ � �����, ��������� � ����������� ����� �������������� ��������. ������ ������� ������������ � �����-���� ���������� �� �������� ������� � ������������ � ������������ ����������������.
���� ��������. 3 ����.
������� ��������.
������� � ������������ �������� ��� ����������� �� ���� 30 º�.
������� � ����������� ��� ����� �����.
��������.
�� 2 �������� � ��������; �� 1 ��� �� 2 �������� � ����� �� �������;
�� 1 �������� � ��������; �� 1 ��� �� 2, ��� �� 4 �������� � ����� �� �������.
��������� �������. �� �������.
�������������.
��� ���������.
��������������� ������������� � ����� ����� ������������� ��� ������������.
20300, �������, ���������� ���., ����� �����, ����� ������ ���������, ��� 8.