ПРЕВИМІС – інструкція для медичного застосування

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг; 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці

Інші форми випуску
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг, 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг, 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг, 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг, 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг, 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг; 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій, 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг; 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій, 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій, 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг; 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці Концентрат для розчину для інфузій, 240 мг (20 мг/мл); концентрат для розчину в скляному флаконі (типу І), 1 флакон у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг; 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці

�������ֲ�

��� ��������� ������������ ���������� ������

�����̲�

�����:

���� ��������: letermovir;

1 ��������, ������ �������� ���������, ������ 240 �� ����������;

������� ��������: �������� ��������������; ����� �������������; ������ 25; ������ ������ �������� ���������; ����� �������;

�������� ��������: ������� �� ������ (���������� 2910; ������ ������ (� 171); �������, ���������; ���������; ����� ����� ������ (� 172)), ��� ������������.

˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.

������ �����-���� ����������: ������ �������� ������� ������� � ��������� �591� �� ������ ��� �� ��������� �������������� �������� �� ������.

������������������� �����. ��������� ������ ��� ���������� ������������, ���������� ������ ����� 䳿. ��� ��� J05A X18.

������������ ����������.

��������������.

������� 䳿

��������� ����� �������� ���������������� (���) ���-��������, ���� ��������� ��� ���������� �� ��������� ��� �������� ���������. ��������� ������ �� ���������� ������ ������� ������� �� ���������� ��������� �����.

����������� ���������

������ �������� ��������������� ��������� ���������� (EC50) ���������� ���� ������ ������� ������� ��� � ����� ������� �������� ������ ��������� 2,1 �� (������� �� 0,7 �� �� 6,1 ��, n = 74).

³����� �������

� ������� �������

���� ��� UL51, UL56 �� UL89 ������� ��������� �������� ��� ���. � ������� ����� ����������� �������� ������� ��� � �������� ��������� �� ����������. �������� EC50 ��� ������������� ������� ��� �� ����������, �� ������������� �� pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) �� pUL89 (N320H, D344E), ���� � 1,6 � <10 ���� ������, �� �������� ��� ������������ ����� ������ ����; � ����� ������ �� ������ ������ ���������. �������� EC50 ��� ������������� ������� ���, �� ����������� pUL56 ����� N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S � R369T, ���� � 10�9300 ���� ������, �� � ������������ ����� ������ ����; ���� � ��� ������� ������������� � ������ � ������������ ������������ � ������� �����������.

� ������� �����������

� ��� 2b ����������, � ����� �������� ������������ ���������� � ����� 60, 120 ��� 240 ��/���� ��� ������� �������� 84 ��� � 131 ����ﳺ��� � ������������� ������������� ����������� ����� (����), ����� ����������� ��� ������� ������ UL56 (����������� �� 231 �� 369) ��������� �� ������� �� 12 ������, �� ���������� �������� �����������, � ���� ���� ������������ ����������� �� ������ ���� ���� ������� ��� ������. ���� ����� (���� ��������� 60 �� �� ����) ��� ������������ �� ���������� ���������� ������ (V236M).

� ��� 3 ���������� (P001) ����� ����������� ��� ��� �������� �������� UL56 �� UL89 ��������� �� �������, ��������� �� 40 ������, �� ��������� �����������, � ������� ��� ������� ������ (FAS), � ���� ���� ������������ ����������� �� ��� ���� ���� ������� ������ ��� ������. � ���� ������ ���� ������� ���� �� ���������� �������� �������, ������ �� ����������, �� ������������� �� pUL56. ���� ����� ��� �������� V236M, � ����� � �������� E237G. � ������ ����������� ������ � ��������� ��� ��� �� �������� ��� (���� �� ��������� � �������� FAS) ���� �������� pUL56 (C325W �� R369T), ������� ���� ���������� ������� ����������.

���������� �������������

���������� ������������� ����������� ��� ��������� ������ � ����� ��������� 䳿. ��������� ������� �������� ����� ������� �������� �� ����������, �� ����� ������������� �� �������� ���-��������� ��� (����������, �������� �� ���������). ������ ������������� ����� ��� �� ����������, �� ����� ������������� �� ����������, ���� ������� ������������� �� ���������, ���������� �� �����������, �� �������� �������������� ����� �� ��������� pUL56 E237G, ���� ��������� �������� ��������� �� ����������� � 2,1 ���� �������� � ����� �����.

�������������� �����

����� ���������� � ����� �� 960 ��, �� ��������� ��������������, �� �������� QTc �������� � ��������������, �� ������������� ������ ����, ������� �� ������� ��������������� (�������������� 400 �� ����������) 4-��������� ������������ ��������� ������ �� �������� QT � 38 �������� ���. ��������� �� ������� �������� QTc �� ����-��� ������ ������� ��� ���� ���������������� ������������ � ��� 960 ��. ��� ����� ����������� � ����� ���� ��������� � 2 ���� �������� ���� ��� ����������� ���� 480 �� ��������������.

������ ����������� �� �������

������ ���-������������ ����ﳺ��� [R+] �������� ������������ ������������� ����������� �����

��� ����� ����������� ����������� �� ����������� ������㳿 ���� ���-������ (��²) ��� ������������ ��������� ����������� ���������� � ����������������, ������� ������, �������-��������������� ��������� 3 ���� (P001) � �������� ���‑�������������� ����ﳺ��� [R+] ���������� ����. ������ ���� ����������� (2:1), ��� ���������� ��� ��������� � ��� 480 �� ���� ��� �� ����, ����������� �� 240 �� ��� ����������� ����������� � �������������, ��� �������. ���������� ���� ������������� �� ������� ���������� �� ������� (������� ����� ��������) ��������� ��� �� ��� ������ � ����������. ������������ ���������� �������� ���� ���� (0�28 ���� ���� ������������) � ������������ �������� 14 ����� ���� ������������. ��������� ������������� ���������� ��� ��������������; ���� ���������� ���� ��������� ��������� �� ������� ������������. �� ������ ������ ����������� �� 24-�� ����� ���� ������������ ���� �������� ������ ����� ����������� � ��������� �������������� �� 48-�� ����� ���� ������������.

� ������ ��������� ��������� ��� ��� ������� �� 14-�� ����� ���� ������������, � ���� ���� 2 ���� �� 24-�� ����� ���� ������������, ��������� ���������� ����������� ������ ���, ���� ���-��� ��� ��������� ������ ��������. ������ ������������ ���������� �� ��������� �������������� �� 48-�� ����� ���� ������������.

�� 565 ������, �� ���������� ��������, 373 ������ ���������� ��������� (� ���� ���� 99 ������ ���������� �������� ���� �������������� ����) �� 192 ������ ���������� ������� (� ���� ���� 48 ������ ���������� ���������� ���� �������������� ����). ������� ��� �� ������� �������� ����������� �������� 9 ��� ���� ������������. � 37 % ������ ���� ����������� �� ����������� ���. ������� �� �������� 54 ���� (������� �� 18 �� 78 ����); 56 (15,0 %) �������� ���� ���� �� 65 ����: 58 % � �������; 82 % � ���������� ����; 10 % � �����; 2 % � �������� ���� ��� �������� � 7 % � ������ ��� ���������������. �� �������� ��� 50 % ������ ���������� 쳺����������� ��������, 52 % ���������� ����������� � 42 % ���������� ���������. �������������� �� ��������� ��������� ������������ ���� ������� 쳺������ ������ (38 %), 쳺���������� ������� (15 %) �� ������ (13 %). ���������� ������� (12 %) �������� ���� ����������� ���� ��� ��� �� ����������� ���.

�� �������� ��� 31 % ������ ���� ������� ����� ���������, �� ��������� ����� ��� ������� � ����� �������: �����, ��������� � �������� ������������� ��������� (HLA) (���� ��� ������), �������� � ��� ������������ � ������ � ����� ������ ���� HLA: HLA-A, -B ��� -DR, ���������� �� ���������� �����; ������������ ����� �������� � ��� ������������ � ������ � �������� ������ ���� HLA: HLA-A, -B, -C �� -DRB1; ������������ ��������� ���� �� ������� ����������� �����; ������������ ���-�-�������� ������������� ex vivo; ������ ������������ ����� ��������� (����) 2 ������� ��� ����, �� ������� ������������ ��������� ��������������.

�������� ������ ����� �����������

�������� ������ ����� ����������� ������ ������� ��² � ��������� P001 ����������� �������� ���-�쳿 ���, �� ��������� ����������� ������ (PET) ����� ��� ��� ���������� ���-������������ � �����-����. ��� ������������ ���� ������������ = ������������� (NC=F), ����� � ���� ��������� � ������, �� ��������� ���������� �� 24-�� ����� ���� ������������ ��� � ���� ���� ������ ���������� �� 24-�� ���� ���� ������������, ������������ �� ��������������.

��������� ��������������� ����� ����������� �������� � ������� � ����� �������� ������ �����, �� �������� � ������ 1. ������������ ������ � ������� -23,5 % ���� ����������� �������� (�������� �-�������� < 0,0001).

������� 1

P001: ���������� ����������� � ����ﳺ��� ���� (���� NC=F, �������� FAS)

��������

���������

(N = 325)

n (%)

�������

(N = 170)

n (%)

�������� ������ ����� ����������� (������������ ������ � ������������� ����������� �� ������� 24)

122 (37,5)

103 (60,6)

������� �������������

������ ������� ��²

57 (17,5)

71 (41,8)

��� ���-���, �� ������ ������������� �������� ����� ���

52 (16,0)

68 (40,0)

���-������������ ������-����

5 (1,5)

3 (1,8)

��������� ������ � ���������

56 (17,2)

27 (15,9)

���� ����� ���� ����������

9 (2,8)

5 (2,9)

���� � �������, � ����������� ���������� (��������� � �������)

���� (95 % IJ)

-23,5 (-32,5, -14,6)

�-��������

<0,0001

������� ������������� ������������ �� �������� �� ������ �������� � ����������� �������.

95 % IJ �� p-�������� ��� ����� � ������� � �������� ������ ���� ���������� � ������������� ������ ������� � �������, � ����������� ����������, � �������, �������� �� ������ ��������� ������ ������ ��� ����� ����� (������� ��� ������� �����). ��� ������������ ����������� ��������� ���� ����������� �������� �‑�������� ≤ 0,0249.

FAS � �������� ��� ������� ������; FAS ������ ������������� ������, �� �������� �������� ���� ���� ������������� ���������, �� ������� ������ � ��������� ��� ��� �� ����������� ���. ϳ��� �� ������� ���������: ������������ = ������������� (NC = F). ��� ����� NC = F �� �������������� ��������� ���������� �������� �� ������ �������� ��², �� ���������� ��������� ���������� �� � ���� ���� ������ ���������� ����� ���� ������������ �� ������� 24.

N � ������� �������� � ����� ���� ��������.

n (%) � ������� (�������) �������� � ����� ���������.

�������: ������ ������ � ��������� ������� ��� ��� � 1-� ����, � ���� ����������� ������ ������� ��², � ���� ���������� ��������� 64,6 % (31/48) �������� � 90,9 % (20/22) � ���� ������� �� 24-�� ����� ���� ������������. ������������ ������ (95 % IJ ��� �����) ��������� -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %) � ���������� ��������� ��������� p < 0,0048.

�������, ������� � ���-�쳺� ��� ���� 14-�� ����� ���� ������������, � ��������, �� ��������� �����������, �������� ������� ����� ��������� ��� �� ����������� ���, ����, ������������ �������������� �� ���-���������� ���������� ����������� ������.

����������� �������� ������ � ��� ���-�쳺� ��� ������������� (%)

��������� ����� �������

�������������� ������������ ����, ������� �-�������� < 0,0001

���������

������� 0����������������������������������������� ������� 14��������������� ������� 24

����� ���� ������������

ʳ������ ������ � �������

���������

325

270

212

�������

170

85

70

���. 1. P001: ����� ������� � ����� ���� �� ������� ����-��� ����������� ����ﳿ ��� ������� ���-������������ ������-���� �� 24-�� ����� ���� ������������ � ����ﳺ��� ���� (�������� FAS).

�� ���� ����� �� �������� ��� ����� ����������� ������������� � ������ ������������ ��������� ������� �� �������.

����������� ���������� ��������� ������������ � ��� ��������, ��������� ������� �� ������� ����� ��������� ���, ����� �������������� �� ������ ����� ������������ ��������������� (���. ������� 2).

���. 2. P001: ij������ ������ ��������, �� ������ ����������� ������ ����� ��� ��� �� ���� ���-������������ ������-���� �� 24-�� ����� ���� ������������, �� �������� �������� (���� NC = F, �������� FAS).

������������ = ������������� (NC = F). ��� ����� NC = F ���������� ��������, �� ��������� ���������� �� 24-�� ����� ���� ������������ ��� � ���� ���� ������ ���������� �� 24-�� ���� ���� ������������, �������������� �� ��������������.

��������������.

�������������� ���������� ���� ���������������� ���� ������������ �� ���������������� ������������ �������� ������������ �� ����ﳺ���� ����. ��������� ���������� �������� ����� �� ���������� ��� ��� ���� ������������ ��� ���������������� �������. �������, �������, ������ � �������/������������ OATP1B1/3.

� �������� ��� ������ ���������� �������� �������� �������� (AUC) �� ������������ ���� (Cmax) � ����������� ���� ��������� 71 500 �����/�� �� 13 000 ��/�� �������� ��� ������������ ����������� 480 �� ���������� 1 ��� �� ����.

��������� ������ ����������� ����� ����� 9�10 ��� �� ��������� ����������� 1,2 ��� AUC �� 1,0 ��� Cmax.

� ����ﳺ��� ���� �������� AUC ���������� �������� �� ��������� ������������ ����������������� ������, �������������� ��� ���� 3 (���. ������� 2). ³������� � �������� ������� �� ����� �������� �� � ������ ���������; ����������� ���� ���������� � ������ ������� ��������� � ��������� P001.

������� 2

�������� AUC ���������� (��×���/��) � ����ﳺ��� ����

����� ��������

������ �������� (90 % �������� �������������)*

480 �� ����������, ��� ������������

34 400 (16 900, 73 700)

480 �� ��������������, ��� ������������

100 000 (65 300, 148 000)

240 �� ����������, � �������������

60 800 (28 700, 122 000)

240 �� ��������������, � �������������

70 300 (46 200, 106 000)

* ��������� �������� �� ������������ ������ ������������ ����������������� ������ � ������������� ����� ���� 3.

��������

��������� ������ ����������� �� ������� ����� ���������� ����������� ���������� � ����� ���� (Tmax) 1,5�3,0 ������ �� ��������� ��������. � ����ﳺ��� ���� ������������ ���������� ��������� ��������� 35 % ��� ������������ ����������� 480 �� ���������� 1 ��� �� ���� ��� ������������. ̳������������ �������� ������������ ��������� ��������� 37 %.

����� ������������

� ����ﳺ��� ���� ��������� ������������ ������������ ���������� ����������� ���������� � ����� ���� ����� ���������� OATP1B. ������������ ���������� ��������� ��������� 85 % ��� ������������ ����������� 240 �� ���������� 1 ��� �� ���� ��������� � �������������. ���� ��������� ����������� ��������� � �������������, ������������� ���� ���������� ��������� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

����� ��

� �������� ��� ����������� ������ ������ ���� ���������� 480 �� � ����������� ���� � ������� ������ ���� �� � ������� ������ ������ �� ������� �� �������� ��������� (AUC) � ������ �� ��������� ������������ ���� (Cmax) ���������� ��������� �� 30 %. ��������� ����� ������������� ���������� ��������� �� ������� ��, �� �� ���� �������� � ������� ����������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

�������

�� ������ ������ ���������� ��������������, ������� �ᒺ� �������� � ����������� ���� ��������� 45,5 � ���� ���������������� �������� ����ﳺ���� ����. ��������� ������� ���� (98,2 %) ��������� � ������ ������ ���� ������ ��������� �� �������� ������� ����������� (�� 3 �� 100 ��/�) in vitro. ������������� ����� �������� ��� ������ ������������. ������������ ���������� � ���� �� ����� ��������� 0,56 � �� �������� �� �������� ������� ����������� (0,1�10 ��/�) in vitro.

� ��������� ����������� �������� ��������� ������������� �� ������� � �������� � ��������� ������������� � ��������-��������� �����, ������� �������� �� ����� � �������� ������������� � ��������� �����.

��������������

������� ��������� � ����������� ���������� � ����� ���� � ������� ��������� � ���������� ������ (96,6 %). � ����� ���� �� �������� �������� ���������. ��������� �������� ���������� ������ �����������, �������������� UGT1A1/1A3.

���������

������� ������� ������� ����� ������������� ���������� ��������� ��������� 12 ����� � �������� ����������� ��� ���������������� ������� 480 �� ����������. ��������� ������� ��������� ���������� � �������� � �����, � ����� ������������ ������������. ������ ������ ������������ ���������� ���������� OATP1B1 �� 3 � ��������� ������������ ������������ UGT1A1/3.

�� ������ ������ ���������� ��������������, ��������� ������ ���������� � ����������� ���� ��������� 4,84 �/��� ���� ���������������� �������� � ��� 480 �� ����ﳺ���� ����. ̳������������ �������� ������� ��������� � 24,6 %.

���������

ϳ��� ������������ ������� ����������� ������� ���������� � ������� ���� �������� 93,3 % �������������. ����� ������� ���������� ���������� � ����� � ���������� ������ �� �������� ������� (6 % �� ����) � � ������ ��������� �������������� � ��������. ������������� �������� � �������. ��������� ���������� � ����� ���� ��������� (< 2 % �� ����).

�������������� � ������� ������ ������

��������� ����� ������

�������� AUC ����������� ���������� ���� ��������� �� 81 % � � 4 ���� ����� � ������ �� ������� (���� B �� ������ ������ � ϒ�, ��� 7�9) �� ������ (���� � �� ������ ������ � ϒ�, ��� 10�15) ���������� ����� ������ ��������, �������� � ����� ���������� � �������� ���. ���� �������� ���������� � ������ � ���������� ����� ������ �������� ������� ������� �� � ������ ���������.

� ������ � ���������� ����� ������ �������� ������� ������� � ������� � ������� ��� ������ ������ ��������� ����� ����� �������� �������� ��������� �������� ����������� ���������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

��������� ����� �����

�������� AUC ����������� ���������� ���� ��������� �� 115 � 81 % ����� � ������ �� ������� (����������� �������� ���������� ������� � �� 31,0 �� 56,8 ��/��/1,73 �2) �� ������ (����������� �������� ���������� ������� � �� 11,9 �� 28,1 ��/��/1,73 �2) ���������� ����� ����� ��������, �������� � ����� ���������� � �������� ���. ���� �������� ���������� �������� ������ ��� ����� ����� ��������� ����� ����� �� ���������� ������ ���������. ��������� � ������ �� ������� ���䳺� ������������ ����� (����) �� ���������.

���� ���

�� ������ ������ ���������� ��������������, �������� AUC ���������� �� 18,7 % ����� � ������ �� ����� ��� 80�100 �� �������� � ����� � ������ � ����� ��� 67 ��. �� ������ �� �� �������� ��������.

����

�� ������ ������ ���������� ��������������, �������� AUC ���������� �� 33,2 % ���� � ������������ ���������� ���� �������� � ����� � ������������ ���������� ����. �� ���� �� �� �������� ��������.

�����

�� ������ ������ ���������� ��������������, �� ������������� ����� � ������������� ���������� � ���� �� �������.

������ ������� ���

�� ������ ������ ���������� ��������������, ������� ����� ��� ������ �� �������������� ����������. ������� ���� ������� �� ��� ������ �� �������.

����� ��������������.

���������.

˳�������� ���� ������� ����������� ��� ����������� ��������� ���������������� (���) ������ �� ������������ ��� � �������� ���-�������������� ����ﳺ��� [R+] ���������� ������������� ��������������� ����������� ����� (����).

��� ����������� ����� ������� ���� ��������� ������������ ������������ ������.

�����������

��������������.

���������� �� ���� �������� ��� ����-��� � ��������� �������, ���������� � ����� ������.

��������� ������������ � �������� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

��������� ������������ � ���������� ���� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

��������� ������������ � ����������� ������� (Hypericum perforatum) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

���� ��������� ������������� � ������� � �������������:

��������� ������������ ����������, �������������, ������������, ������������� ��� ������������ ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.

�������� ��������� ��� ������ � �������� �� ������ ������� �������� �����������

������ ��������� ���������� � ����� ���� �������� ������� �� ����� �������� (���. ������� 2). ����, ����� ������� ������� � ������ ����������� ��� ���������� ������������ �� ����, ��� ����� �������� ����������� ������������� �� �� ��������� ��������� �� �������������.

�������� ������������ �� ���������� ���� ��������� �� ���� ���������� ��� ����������� ������ �� ������ ������� ������ �������� � ������������� ���� ���������� (���. ������� 3).

����� ����� ��������� ������ �� ���������

������� ��������� ���������� in vivo � �������� � ����� �� ������������. ³������ ��������� ��� ����� �������. ������ ����� ��������� ������������ ������� ���������� � ����������� �� �������������� ��������� ������������ ���������� OATP1B1/3. ϳ��� ���������� ������������ ���������� ���������������� UGT1A1 �� 3. ��������� ����� �������� ������� � ������ �� ��������, ���������������� P-������������ �� ����� ������������� ���� ������� ������ (�����) (���. ����� ������������� ����������. ��������������).

��������� �������� ��� ������������, �� ������������ ������� ������

�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� (� ������������� ��� ��� �����) �� �������� �� �������� ����������� ������������ (���������, P-����������) ��/��� �������� (���������, UGT), ������� �� ���� ��������� �� ��������������� �������� ���������� (���. ������� 3).

���������� ������� ��������� �: ���������, ������, �����������, ������ (Hypericum perforatum), ��������� �� �����������.

���������� ������� ��������� �: ���������, �������, ��������, �������, �������� �� ��������.

��������� ������������ � ����������� �������� �� ����������� ��������� ���������� ���������� � ����� ���� (�� ������� ���������� OATP1B1/3 ��/��� P-�����������), �� �� � ������ ��������, � ��������� ������ �������� ��������� ���������� ���������� � ����� ���� (����� ������� P-�����������/UGT) ��� ���������� ����������� ������� ���������� (���. ������� 3).

���������� ����� ����� ��������� �� ��������� ��� ����������� � ������� � �������������

�������� OATP1B1 ��� 3

��������� ������������ ��������� ������� � ���������� ��������, �� � ���������� ������������ OATP1B1/3, ���� ��������� �� ��������� ���������� ���������� � ����� ����. ���� �������� ������� ����������� ��������� � ������������� (�������� ��������� OATP1B1/3), ������������� ���� ��������� ������� ��������� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ������� 3 �� ������ ������ ������������ �� ���� �� ������������� ����������. ��������������). ������������� � ���������� �������� ��� �������� OATP1B1/3 �� �������� ����������� � ������� � �������������.

���������� �������� OATP1B1 �: ����������, ����������, ������������ �� ����� �������� �������� (���������, ���������).

�������� P-�����������/���� ������������� ���� ������� ������ (�����)

���������� in vitro �������� �� ��, �� ��������� � ���������� P-�����������/�����. ���� ����������� ���������� � ����� ���� �������� ���������� P‑�����������/����� ������������� �� ���� ������ ���������.

����� ���������� �� ��� ������� ������

˳������ ������, �� � ��������� ���������� ������ ���������� ��� �� ������� ��������� ����������

��������� � ��������� ���������� in vivo �������� �� ������������. ���� ������� ������� ��� ����������� ����� �� ��������� (���. �����), ����� �������� ������. ����, ��������� ���� ��������� ��������� �� ��������� �������� � ����� ���� ��, �������, �������� ����������� ������� ��������� ������, �� ��������� ���������� �� ��������� ���������� ��� ��������� ����������.

���������� ����������� ������ �������� �� ������� �������� ���������� �� �� ����, �� ������������� ��������� �����������.

������ ���������� ����� ����� �������� ����� 10�14 ��� �������� �����������. ���, ��������� ��� ���������� ����������� ����� ������� �������� ���������� ������, ����� ���������� �� ���, ��������� ��� ���������� ������� ������ �� ������� ����������.

In vitro ��������� � ��������� CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, �����, UGT1A1, OATP2B1 �� OAT3 ��� ��������� ������������ in vivo. � ���������� in vivo, �� �������� ������ ����� �� CYP3A4, P-����������, OATP1B1/3, ��������� �� CYP2C19. ������ ����� in vivo �� ��� �������� �������� �� ������������ ��������. �������� ��������� ������������ �����.

�������, �� ���� ��������� �������� �� ��������� ����������/�����������, ������������ � �� ���������. ��������� ������� �� ����������� �� ���� ���������� �������� �� �������������. ���� ����������� ����� ��������� �������� �������� ������, ��� ���������� ������ �, ����, ������ ��������� ������� �������.

˳������ ������, �� �������������� CYP3A

��������� � ������� ��������� CYP3A in vivo. ��������� ������������ ��������� ������� � ����������� ���������� (���������� CYP3A) ���������� �� 2�3-�������� ��������� ���������� ��������� � ����� ����. ��������� ������������ ��������� ������� ���� ��������� �� ������ ��������� ��������� ��������� ����������� ��������� CYP3A, �� �������������� ��������� (���. ������ ����������������, ����������� ������������� �� ������������� ����������. ��������������).

���������� ����� ��������� ������ �: ���� ��������������� (��������� �����������, ���������, ��������), �������� ���-���-��������� �� �������� (���. ������� 3). ϳ����� �� �������� ���� ������������ (���. ����� ����������������).

���������� ���������� ������ CYP3A �������� �� ������� ������������ ���������� �� �� ����, �� ������������� ��������� �����������.

����� ������� �� ���� ���������� �� ��������� ������� ������ ��������� ����� �������� ���� ���� ���������� �� ����� �� ����� 10�14 ���. ���, ��������� ��� ���������� ����������� ����� ������� �������� ���������� ������, ����� ���������� �� ���, ��������� ��� ���������� ������� ������ �� ������� ����������. ϳ��� �������� ������� 10�14 ���, ��� ��������� ����� ����. ���� ��������� ���������, ���� ������������� ��������� ���� 2 ���� ���� ������� �� ���������� ������������ ���������� (���. ����� ���������� �������������), � ����� ���� ���� ������� ������������ ����������.

˳������ ������, �� ��������������� OATP1B1/3

��������� � ��������� ������������ OATP1B1/3. ������������ ��������� ������� ���� ��������� �� ������ ��������� ��������� �������� ���������� ��������� ������, �� �������������� ��������� �� � ����������� OATP1B1/3.

���������� ����� ��������� ������ �: �������� ���-���-���������, ������������, �������� �� ������� (���. ������� 3). ��������� ����� ������������ ����������, �� ������������ ��� ������������, ����� � ���� ��������� ���� ���������������� ��������, �� ������������ �������.

���������� ���������� OATP1B1/3 ��������� ������, �� �������������� ���������, ��������, ����� ���, ���� �������� ������� ������������� ��������� � ������������� (�������� ��������� OATP1B1/3). �� ������� �����������, ���� ����� ������������ ���������� ��������� �� ��� �������� ���������� OATP1B1/3.

˳������ ������, �� �������������� CYP2C9 ��/��� CYP2C19

��������� ������������ ��������� ������� �� ������������� (���������� CYP2C19) ���������� �� �������� �������� ���������� ������������ � ����� ����, �������� �� ��, �� ��������� � ���������� CYP2C19. �������, ����� ���������� CYP2C9. ��������� ���� �������� ��������� ��������� CYP2C9 ��/��� CYP2C19, �� ��������� ���� ��������� �� ���������������� ����.

���������� ����� ��������� ������ �: ��������, �����������, �������, �����������, ���������, �����������, �����������, ������, ��������� (���. ������� 3).

��������, �� ����� ���� ����� ��������� � ��� ������������ ������������ ���������� ��� ������������, �� � ��� ���������������� ������������ ���������� � ������������� ��� ��� ����� ��� ������������ ������������ ���������� � �������������. �� ������� ����������� ��� ��� ����� ������������ ���������� �� ��� �������� ���������� CYP2C9 ��� CYP2C19. ���. ���� ����� �������� ��������� ��� ������� ���� ������ ������� �����䳿.

˳������ ������, �� �������������� CYP2C8

��������� ������� CYP2C8 in vitro, ��� ���� ����� ���������� CYP2C8 �� ����� ����� ����������� ���������. ������ ����� in vivo ��������.

��������� ���������� ������, ���� � ��������� ���������� �� ��������� CYP2C8, � �������� (���. ������� 3). ��������� ������������ ��������� �� ���������� � ������������� ��� ��� ����� �� �������������.

˳������ ������, �� ��������������� �� ��������� P-����������� � ���������

��������� � ���������� ��������� P-�����������. ������������ ��������� ������� ���� ��������� �� ������ ��������� �������� ���������� � ����� ���� ������� ��������� ������, �� ��������� ��������������� P-������������ � ���������, ����� �� ��������� �� ���������.

˳������ ������, �� �������������� CYP2B6, UGT1A1 ��� ��������������� ����� �� OATP2B1

��������� � ��������� ���������� in vivo, ��� ������������� ����� ���������� CYP2B6, UGT1A1, ����� �� OATP2B1 in vitro. ������ ����� in vivo ��������. ����, ������� ���������� ��������� ������, �� � ����������� ��� �������� ��� ������������, ������ ������������ ��� ������������ ��� ����������� ����������� � �����������. ���� ���� �������������� ���������� ���������; ��� ������������ � ����������� �� ��� ������� ������.

��������� ���������� ������, �� ������������� CYP2B6, � ��������.

���������� ��������� ������, �� �������������� UGT1A1, � ���������� �� �����������.

���������� ��������� ������, �� ��������������� �����, � ������������ �� �������������.

��������� ���������� ������, �� �������������� OATP2B1, � ���������.

˳������ ������, �� ��������������� �������� ������������� OAT3

��� in vitro ��������, �� ��������� � ��������� OAT3; ���� ��������� ���� ���� ��������� OAT3 in vivo. ������� ���������� ��������� ������, �� ��������������� OAT3, ������ ���� �������.

���������� ��������� ������, �� ��������������� OAT3, �: ��������������, ��������, ������� �� ��������.

�������� ���������

���� ������� ���� ������� ��������� ������ ����������� � ������� �������� ���������� �������, ��� ���� ��� �������� ������������ ���� ���������� �������� ���������� �������. ����� ���� ���� ������� ����������� ���� ��� ��� ������� ������������ ��� ��� ���������������.

� ������ 3 �������� ������ ������������ ��� ���������� ������ �������� ������� ��������� ������. ������ �����䳿 ��������� ������ ������������� � �����������, ���������� �� ������������� ��������� �������, ��� � �������������� ��������� ��������� ������, �� ������ ��������� ��� ����������� ��������� ������� (���. ������ ����������������, ����������� �������������, ������������� ����������. �������������� �� ������������� ����������. ��������������).

���� �� ������� ����, ���������� ������� ��������� ��� ������������ ���������� ��� ������������. ��������� �����䳿 �� ����� ������� ������ ���� ������ ������� �� ����, ������������� ��������� ���������� �� ��������������, � ����� �� ����, �� ������������� ��������� �����������. ��� ��� ������� ������������ ��� ��� ��� ��������������� ��� ����������� ����������� ���� ����������� ������������.

������� 3 �� � �������������, ��� ������ �������� ������ �������� ������� (���. ����� �������� ��������� ��� �����䳿 � ���������� �������� ����).

���������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� ������� 3

������� �� ���������� ���� ��������� ��� ����������� � ������ ���������� ��������.

������ ������� ������

����� �� �����������

������� ������� (90 % ������� ��������) ��� AUC, Cmax (�������� ������� 䳿)

���������� �������� ����������� ������������ � ��������� ������� �������

����������

�������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P-�����������/ UGT)

������� ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ��������.

������������ ���������

���������� (400 �� ������ ����) / ��������� (480 �� ������ ����)

↔ ����������

AUC 1,03 (0,99, 1,08)

Cmax 0,95 (0,92, 0,99)

↔ ���������

AUC 1,11 (1,01, 1,23)

Cmax 1,06 (0,93, 1,21)

������� � ����������� ���� �� ���������.

��������:

↔ ����������

↔ ���������

������� ���� �� �������.

����������� (200 �� 1 ��� ����� ����������) / ��������� (480 �� 1 ��� ����� ����������)

↔ �����������

AUC 0,76 (0,71, 0,81)

Cmax 0,84 (0,76, 0,92)

↔ ���������

AUC 1,33 (1,17, 1,51)

Cmax 1,21 (1,05, 1,39)

������� ���� �� �������.

�����������

(300 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↔ �����������

AUC 0,98 (0,82, 1,17)

Cmax 1,11 (0,95, 1,29)

������� ���� �� �������.

�����������

(200 �� ��� �� ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↓ �����������

AUC 0,56 (0,51, 0,62)

Cmax 0,61 (0,53, 0,71)

(������� CYP2C9/19)

���� �������� ��������� ������������, ������������� ��������� ��������� ��� ������������ ������������� ���� 2 ���� ���� ������� ��� ��������� ������������ ����������, � ����� ���� ���� ������� ������������ ���������� ��� ���� ���������������.

����������������� ���������

���������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P-�����������/ UGT)

��������� ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ����������.

���������

(600 �� ������ ���� ����������) / ��������� (480 �� ���������� ���� ����������)

↔ ���������

AUC 2,03 (1,84, 2,26)

Cmax 1,59 (1,46, 1,74)

C24 2,01 (1,59, 2,54)

(���������� OATP1B1/3 ��/��� P-�����������)

(600 �� ������ ���� ��������������) / ��������� (480 �� ������ ���� ����������)

↔ ���������

AUC 1,58 (1,38, 1,81)

Cmax 1,37 (1,16, 1,61)

C24 0,78 (0,65, 0,93)

(���������� OATP1B1/3 ��/��� P-�����������)

(600 �� ���� ��� �� ���� ����������) / ��������� (480 �� ���� ��� �� ���� ����������)

↓ ���������

AUC 0,81 (0,67, 0,98)

Cmax 1,01 (0,79, 1,28)

C24 0,14 (0,11, 0,19)

(������� ���������� OATP1B1/3 ��/��� P‑����������� �� ������� P‑�����������/UGT)

������������ ���� ���������� ����� ������� ���������� ����������. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ����������.

(600 �� ������ ���� ���������� (����� 24 ������ ���� ����������)) / ��������� (480 �� ���� ��� �� ���� ����������)

↓ ���������

AUC 0,15 (0,13, 0,17)

Cmax 0,27 (0,22, 0,31)

C24 0,09 (0,06,0,12)

(������� P‑�����������/UGT)

������������� ������

���������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

ҳ�������� ���� ��������� ������� ���������� ����������. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ����������.

��������� ��������� ���������

��������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

�������� ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ���������.

��������� ���������

��������

(400 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↔ ��������

AUC 1,02 (0,87, 1,2)

Cmax 0,82 (0,71, 0,93)

������� ���� �� �������.

�����������

������� �� ���������.

��������:

↔ �����������

������� ���� �� �������.

˳������ ������� ���������

��������� ������� (Hypericum perforatum)

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

������ ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. ��������� ������������ ��������� ������� �� ������� �������������.

˳������ ��������� ����� ²�

��������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

↑ ��� ↓ ��������

(���������� ��� ������� CYP2B6)

�������� ���� ���������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ���������.

��������, �������, ��������, �������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

ֳ ���������� ������ ������ �������� ����������� ���������� � ����� ����. ��������� ������������ ��������� ������� � ���� ������������� ����������� �� �������������.

�������� ���-���-���������

������������

(20 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↑ ������������

AUC 3,29 (2,84, 3,82)

Cmax 2,17 (1,76, 2,67)

(���������� CYP3A, OATP1B1/3)

����� �����, ������� �� ������������� �������, ��� �� ������, ��� �������� ������������. ���� ������������� �� ������� ������������ 20 �� �� ���� ��� ����������� ����������� ��������� �������#.

���� ���������� �� �����������, ��������, �� ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��������� ���������� ������������� � ����� ���� ���� ������, �� ���� ��� ����������� ��������� �������.

��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ������������ ��������������.

�����������,

�����������,

������������

������� �� ���������.

��������:

↑ �������� ���-���-���������

(���������� CYP3A, OATP1B1/3)

��������� ���� ������ �������� ����������� ��� ������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ���� � ���������� �������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� � ������������� ������������ ��� ������� �������������.

�����������,

�����������

������� �� ���������.

��������:

↑ �������� ���-���-���������

(���������� OATP1B1/3 ��/��� �����)

��������� ���� �������� ����������� ������� � ����� ����.

��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ���� ��������� ���� ���� ������� ��������� ���� �������#. ����� �����, ������� � ���������, ��� �� ������, ��� �������� ������������.

��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� �� ������������� ������������� �����������, ��� �� ��� ������������ ���� ���� ������� ��������� ����#. ����� �����, ������� � ���������, ��� �� ������, ��� �������� ������������.

���������������

����������� (50 �� ������ ����) / ��������� (240 �� �� ����)

↑ �����������

AUC 1,66 (1,51, 1,82)

Cmax 1,08 (0,97, 1,19)

(���������� CYP3A)

���� �������� ������� ����������� ��������� � �������������, ���� ��������� ������� ��� �������� �� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ������������� ����������. ��������������).

������ ��������� ���������� ������������ � ����� ���� ��� ��������� �� ��� ��������, ��� ��� ������� ��������, � ����� ��� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������� ���������� ���� ������������#.

����������� (200 �� ������ ����) / ��������� (240 �� �� ����)

↑ ���������

AUC 2,11 (1,97, 2,26)

Cmax 1,48 (1,33, 1,65)

(���������� OATP1B1/3)

���������� ������� (1 � ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↔ ����������� �������

AUC 1,08 (0,97, 1,20)

Cmax 0,96 (0,82, 1,12)

↔ ���������

AUC 1,18 (1,04, 1,32)

Cmax 1,11 (0,92, 1,34)

������� ���� �� �������.

��������

(2 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↑ ��������

AUC 3,40 (3,01, 3,85)

Cmax 2,76 (2,48, 3,06)

(���������� CYP3A)

������� �� ���������.

��������:

↔ ���������

������������� ����� ������������ ����������� ��������� � ����� ���� �� ��� ��������, ��� ��� ������� ��������, � ����� ��� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������� ���������� ���� ���������#.

������ ��������� ���������� ��������� ������������� ��������� �� ������� ��� ��� ��������� ����������� ������������ ������������ � ��������� ������� �������.

��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��� ������������ � ��������� �� ��������, ��� �������� �������� ���������� ���� ������������ ��������� � �������������.

��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��������� ����������� ��������� ���� ���� ������, �� ��� ����������� ����� ��������� �������.

��������� (5 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����)

↑ ���������

AUC 2,42 (2,04, 2,88)

Cmax 1,57 (1,32, 1,86)

(���������� CYP3A)

������ ��������� ���������� ���������� � ����� ���� ��� ��������� �� ��� ��������, ��� ��� ������� ��������, � ����� ��� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������� ���������� ���� ����������#.

��������� (5 �� ������ ����) / ��������� (80 �� ��� �� ����)

↔ ���������

AUC 1,02 (0,97, 1,07)

Cmax 0,92 (0,84, 1,00)

��������� �������������

�������������

(0,03 ��) / ��������������

(0,15 ��) ������ ���� / ��������� (480 �� �� ����)

↔ �������������

AUC 1,42 (1,32, 1,52)

Cmax 0,89 (0,83, 0,96)

↔ ��������������

AUC 1,36 (1,30, 1,43)

Cmax 0,95 (0,86, 1,04)

������� ���� �� �������.

��� ��������� ������� ������������� �������� 䳿

����� ↓ ��������� �������������

��������� ���� ��������� ����������� ����� ����������� ��������� ������������� � ����� ����, ��� ����� ��������� �� ���� �����������. ��� ������������ ����������� ���������������� ������ ������������ ������������� ��� �������� ���������, �� ������ ������������� �� ��������������.

������������ ���������

��������

������� �� ���������.

��������:

↑ ��� ↓ ���������

(������� CYP2C8, ���������� CYP2C8 �� OATP1B)

��������� ���� ���������� ��� ���������� ������� ���������� ��������� (������ ����� ��������).

��������� ������������ �� �������������.

��� ����������� ����������� ��������� ������� � �������������, �� ��������, ����������� ��������� � ����� ���� ���������� ����� ��������� ���������� OATP1B �������������. �� ������������� ��������� ������������#.

�������

������� �� ���������.

��������:

↑ �������

(���������� OATP1B1/3 ���������� CYP3A, ������� CYP2C9)

��������� ���� ���������� ������� ���������� ��������.

������ ��������� ���������� ������� ������������� ��������� � ���� 2 ���� ���� ������� ��� ��������� ������������ ����������, � ����� ���� ���� ������� ������������ ����������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� � ������������� ����������� ����� � ��������� �� ������� ��� ��������� ���������� ����������� ���� ���������.

�������������� ��������� (���. ����� �������� ���������)

�����������,

�����������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

����������� ��� ����������� ������ ��������� ������� ���������� ����������.

�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ������������ ��� ������������.

������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

↓ ������

(������� CYP2C9/19)

������ ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����.

��������� ���� ��������� ������� ���������� �������.

�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������.

�������������� ��� ������������ ������������

��������

������� �� ���������.

��������:

↓ ��������

(������� CYP2C9)

��������� ���� �������� ������� ���������� ���������.

��� ��������� ������ ��������� ����������� �������������� ������������ (INR) ��� ����������� ����������� ��������� �� ��������� �������#.

������������� ��������� ��������� � ���� 2 ���� ���� ������� ��� ��������� ������������ ����������, � ����� ���� ���� ������� ������������ ���������� ��� ���� ���������������.

���������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� ��������� P‑�����������)

��������� ���� �������� ����������� � ����� ���� �� ����������� ����������. ��� ������� ����������� ������������ ����� ����� �������� ����������� ����������.

��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��������� ��������������.

�������� ���������

�������� (1 �� ������ ���� ��������������) / ��������� (240 �� ���� ��� �� ���� ����������)

�������� (2 �� ������ ���� ����������) / ��������� (240 �� 1 ��� �� ���� ����������)

↑ ��������

��������������:

AUC 1,47 (1,37, 1,58)

Cmax 1,05 (0,94, 1,17)

����������:

AUC 2,25 (2,04, 2,48)

Cmax 1,72 (1,55, 1,92)

(���������� CYP3A)

ϳ� ��� ����������� ������� ��������� ������� �� ��������� ��� ���������� ������� ������� ��������� ���������� ������� ��/��� ������� �����. ��� ����������� ������� ���� ���������#. ϳ�������� ���������� ��������� � ����� ���� ���� ���� ������ ��� ������������ ����������� ��������� � ����������� � ������ ���, �� � ����������� ���.

����� �������

��������: ����������, �������

������� �� ���������.

��������:

↑ CYP3A �������������� �����

(���������� CYP3A)

ϳ� ��� ����������� ������������ ������������� �������� ����������� �� ��������� ������� ������, ��������� � ���� ���������� ��������. ���� ���� ������� ����������� ���� �����, �� �������������� CYP3A# (���. ����� ����������� �������������).

������������� ����� ��������� � ��� ���� ������� ������������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ���� ���� ���� ��������� ��������� ��������� ����������� �����, �� �������������� CYP3A. ϳ� ��� ����������� ������������ ��������� ������� � ������������� �� ������������ ��� ��������� ��� ��������� ������� ������� ��������� �������� ���������� ������� ��/��� ������� �����. ��� ������������ � ��������� ��������� � �������� (���. ����� ����������� �������������).

����������� ���������

��������

������� �� ���������.

��������:

↑ ��������

(��������� ���������� CYP3A �� ���������� ��� ������� CYP2C8)

��������� ���� ���������� ������� ���������� ���������.

ϳ� ��� ����������� ������������ ������������� ��������� ��������� ������� ������, ��������� �� ������������� ���������. �������� ���������� ��������� ��� ��������� ���������, ���� �������� ������������ ��������� � ���������� �������#.

�����

������� �� ���������.

��������:

↑ �����

(���������� CYP3A)

��������� ���� ���������� ������� ���������� ������.

ϳ� ��� ������������ ��������� ������� � ������� ��� ��������� ������� ������� ���������. ��� ������������ � ��������� ��������� � ��������#.

�������-������ ���������

��������

(0,5 �� ������ ����) / ��������� (240 �� ��� �� ����)

↔ ��������

AUC 0,88 (0,80, 0,96)

Cmax 0,75 (0,63, 0,89)

(������� CYP2C9)

������� ���� �� �������.

�������� �������� �����

���������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� CYP2C19)

������� �� ���������.

��������:

↔ ���������

��������� ���� ��������� ������� ���������� ��������� CYP2C19.

���� ���� �������� ������� ��������� �� ������� ����.

�����������

������� �� ���������.

��������:

↓ �����������

(�������, ����� ������� CYP2C19)

������� �� ���������.

��������:

↔ ���������

��������� ���� ��������� ������� ���������� ��������� CYP2C19.

���� ���� �������� ������� ��������� �� ������� ����.

���������, �� ���������� �����������

�������

������� �� ���������.

��������:

↓ ���������

(������� P‑�����������/UGT)

������� ���� ��������� ����������� ���������� � ����� ����.

�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ��������.

* �� ������� �� ������ �� ���.

↓ � ���������, ↑ � ���������, ↔ � ��������� ������ �������� ���.

�������� ���������� �����䳿, � ����� ��������� ����� ���������� �� ������� ��������� ����.

ֳ ��� ���������� ������ ���������� �� ��������� ����� 24 ������ ���� ������������ �������� ���� ����������.

# ����������� � ��������� ��������� � �������� ��� ��������� ������������ ���������� ������.

ij��

���������� �����䳿 ��������� ���� � ��������.

���������� ������������.

��������� ��� ���

������� �� ����������� ������������ ���������� ����������� ��� ������ �� ���������� ����������� ����� �� ��� ��� �� ������� �����������. ��� ��� ������������ ������� �� 14-�� ����� ���� ������������, � ���� ��� ���� �� ������� �� 24-�� �����. � �������� ������ ������� ���-�쳿 ��� ��� ������������ �� ��� ����������� ����������� ��������� � ��������� ���������� ����������� ������ (PET) ��� ����������� ��������. � ������, � ���� ���� ��������� ����������� �����������, � ������ ������� ���������� ���� ��� ���, ����������� ����� ������������, ���� �� ���� ���������� �������� PET (���. ����� ������������� ����������. ��������������).

����� ���������� ������� ������ ��� ��������� �������������� ������ �������� �����䳿 � ������ ���������� ��������

��������� ������������ ��������� ������� �� ������ ��������� ������ ���� ��������� �� ������ ��� ��������� �������� �������, � ���� � ��� ������ ��������� ��:

������ �������� ������� ������ �������� ��������� �������� ������� ��������� ������ ��� ����������;

�������� �������� ���������� ���������� ���������� ������ � ����� ����, �� ���� ��������� �� ��������� �������������� ������ ���������� ���������� ������.

���. ������� 3 ���� �� ��� ������������ ��� ����������� ������ ��� ��������� �������� ������� ��������� ������, ��������� ���������� ���� ��������� (���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

������� � ���������� ��������

�������� ������� ��� �������� ������������� � ���������� ��������, �� � ����������� CYP3A � ������� ������������� ��������� (���������, ����������, ������� �� �����), ������� ��������� ������������ ���� ��������� �� ��������� ���������� ��������� CYP3A � ����� ����. ������������� ��������� ��������� ��/��� ������� ���� ��������� CYP3A, �� �������������� ��������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

�� �������, ������������� ��������� ��������� ���� ������������, ����������, ��������� � ���� 2 ���� ���� ������� �� ��������� ������������ ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������), � ����� ���� ���� ������� ������������ ����������.

��������� � ������� ���������� �������� �� ������������. ������� ���� ���������� �������� ��������� ����������� ������ �������������� �� ��������������� ��������� ������ (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� ��� ������������ ������������� ��������� ������������� ��������� ���������. ��� ������� ����������� ������������ ���������� ����� ����� �������� ���� �����������.

��������� ���� ���������� ������� ���������� ��������� ������, �� ��������������� OATP1B1/3, ����� �� ������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������� 3).

������� ��������

�������� ������� ������ ������� ���������. ������ � �������� ���������� ������� �������������� ���������, ��������� ������������ ������� ��� ������������ �������-��������� �� ������ �������� ��� ��������. ����� ��������, ������ �������� ���������, �� 240 �� ������ 4 �� ������� (� ������ ����������). �� ��� ����������� ��� ����������� ���������� ������ ������� �� �������� �����.

˳�������� ���� ������ ����� �� 1 ����� ����� (23 ��) �� ����, ����� ��������� ������ �� �����.

������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.

��������

���� ����� ��� ������������ ���������� ������� �����. ���������� �� �������� �������� ������������� ����������.

�������� ������� �� ������������� ������������� ������� �� ����� ��������������� ���, �� �� �������������� ������ ����������.

��������� ������

�������, �� ���������� ��������� � ������� �������.

����� ��������������/������������ ��� ���� ������ ���������, �� ��������� ������� � ������ ������.

�� ����� ��������� ����� ��� ��������������/��������.

������� �������� ������ ��� ���������� �������� ������������� ��� ����������/ ��������� �� ����ﳿ ���������� �������, ������ �� ����� ������� �������� ������������� ��� ������ �� ������� ����ﳿ ��� ����.

�����������

����� �� ����������� ����� ���� �� ������������. ���������� ������������ ���������� �� ��������� ����������� ������������� � ����� ����, ��� �� ������������� � ����� ����� �� ����.

�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

�������� ������� ���� ��������� ���� �������� �� �������� �������� ������������� �������� �� ������������� ������ ����������. � ������ ������ �� ��� �������� ���������� ������� ������������ ��� ����� �� �������������, �� ���� �������� �� �������� ������ �������� ��������������� �� ������������� ������ ���������� (���. ����� ������ �����).

����� ������������ �� ����.

�������� ������� ������� ���������� ����, ���� �� ����� ������� ������, �� �������� ��������� ������������ ��������������� ����������� �����.

����� ������������

�������� ������� ����� ����������� � ���� ����������� ��� ������� ��� ������ (�� 240 ��).

�������� �������, ��������, ����� �������� ���������, �� ���������� ��� ������� ��� ������, ����� ��������������� �� ���������� ��������� �� ���� �����, ����������� ���� �� �������.

������������� ���� ��������� ������� ��������� 480 �� ���� ��� �� ����.

������������ ��������� ������� ��� �������� ���� ����. ������������ ��������� ������� ����� ��������� � ���� ������������ �� �� ����� 28 ��� ���� ������������. ������������ ��������� ������� ����� ��������� �� ��� ���� ����������� �������������. ����������� ���������� ������� ������� ������� 100 ��� ���� ������������.

������� �� ����������� ������������ ���������� ����� 100 ��� � ������� ����������� �� ���������. ������� ����������� ����������� ����� 100 ��� ���� ������������ ���� ���� �������� ��� ������ ������ � ������� ������� ����� ��������� ��� (���. ����� ������������� ����������. ��������������). ������������ ���������� ��� ����������� ��������� ����� 100 ��� ������ �������� ����� ������������ �������/�����.

����������� ����

���� �������� ������� ������������ ��������� � �������������, ���� ��������� ������� ��� �������� �� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������������� ����������. ��������������).

  • ���� ������������ ������������ ���������� ���� ������� �������� ���������� �������, �������� ���� ��������� ������� ��� �������� �� 240 �� ���� ��� �� ����.
  • ���� ������������ ������������ ���������� ���� ������� �������� ���������� �������, �������� ���� ��������� ������� ��� �������� �� 480 �� ���� ��� �� ����.
  • ���� ������ ������������ ��������� ���������� ����� ������� ����� ������������, ����������� ���� ��������� ������� �� �������.

��������� ����

������ ����� ���� ������������, �� � ��� �������� ������� ���� ��������� ������� �� ��� �������� ������� ������. ���� ����� �� ����� ��� ��������� ���� �� ���� ������� �������� ����, ��������� ���� �������� �� ���, � ����������� �� ���������� ������ ������������ ���������. �� ��� ���������� �������� ���� ��� ������������� ����� ����, �� ����������.

����� ����� ������

������ ������� ���

�� ������� ���������� ���� ��������� ������� ������� �� ��� ������ (���. ������ ������������� ����������. �������������� �� ������������� ����������. ��������������).

��������� ����� ������

�� ������� ���������� ���� ��������� ������� ������� �� ��������� ����� ������ �� ������� (���� � �� ������ ������ � ϒ�) �� �������� (���� � �� ������ ������ � ϒ�) ������� �������. �������� ������� �� ������������� ������������� ������� �� ������� ����������� ����� ������ (���� � �� ������ ������ � ϒ�) (���. ����� ������������� ����������. ��������������).

������ ��������� ����� ������ �� �����

�������� ������� �� ������������� ������������� ������� � ������� ���������� ����� ������ � ������� � ������� �� ������ ���������� ����� ����� (���. ����� ������������� ����������. ��������������).

��������� ����� �����

�� ������������� ���������� ���� ��������� ������� ��� ������ � ������, ������� ��� ������ ���������� ����� �����. ���� ����������� �������� ���� ��� ������ �� ������� ���䳺� ������������ ����� (����) �� �/��� ���������� �����. ����������� �� ������� �� ��������������� ��� ������ �� ����.

����� ������������

��� ������������ ������������.

�������� ��� ������� ���� �� �������� ��������� �� ������� ��. �������� �� ����� �����, ����������� ��� �����������.

ij��.

������� �� ����������� ������������ ��������� ������� ������� ���� �� 18 ���� �� ����������.

��� ������ (���. ����� ������������� ����������. ��������������).

�������������.

���� ������ ������������� ���������� ������� �����. ϳ� ��� 1 ���� ������� ��������� 86 �������� ����������� ���������� �������� ������� � ����� �� 720 ��/���� �� 1440 ��/���� �������� 14 ���. ������ ������� ������ ��� ������� �� ������ ��� ����������� ������ ���� 480 ��/����. �� ���� ����������� �������� ��� ������������ ���������� �������. � ��� ������������� ������������� ����������� �� ��������� ������� ������ �� ��������� �������� ������������� ��������.

�������, �� �������� ���� �� ��������� ��������� ��������� ������� �� ���������� ���������.

����� �����.

������� �������������� ������ �������

����� ������� ��������� ������� ������������ �� �������� ��������� 3 ���� (P001) �� ������ ����ﳺ��� ����, �� ���������� ������� ��� ������� �� 14-�� ����� ���� ������������ �� �� ����� ����������� �������� ������� �� 24-�� ����� ���� ������������ (���. ����� ������������� ����������. ��������������).

����� �����, ��� �� ��������� ������������ �� �� �������� �������� � 1 % ������ ����� ��������� ������� � � ������ ��������, �� ��� ����������� �������: ������ (7,2 %), ����� (2,4 %) �� �������� (1,9 %).

��������� ������������ ��� ��� ����� �����, �� �������� �� ���������� ������������ ��������� �������: ������ (1,6 %), �������� (0,8 %) �� ��� � ����� (0,5 %).

������� ������� ������

������������� ����� ����� ������������� � ������, �� ���������� �������� ������� � ������� �����������. ����� ����� �������� �� ������� ������ ������ �� ��������. ������� ��������� ����� �����: ���� ����� (≥ 1/10), ����� (≥ 1/100 �� < 1/10), ������� (≥ 1/1000 �� < 1/100), ���� (≥ 1/10 000 �� < 1/1 000) ��� ���� ���� (< 1/10000).

������� 4

����� �����, �� �������� ��� ����������� ��������� �������

�������

����� �����

��������� � ���� ������ �������

�������

�������������

��������� � ���� ����� ������� � ����������

�������

�������� �������

��������� � ���� ������� �������

�������

��������, �������� ���

��������� � ���� ������ ����� �� ��������

�������

�������

��������� � ���� ������ �������

�����

������, �����, ��������

�������

������������ ���

��������� � ���� ������������ �������

�������

��������� ���� ���, ��������� ���� ���

��������� � ���� ��������-������ ������� �� �������� �������

�������

������ � �����

��������� � ���� ����� �� ����������� �������

�������

��������� ���� ��������� ����

������� ���������

�������

�����, ������������ ������

��������� ��� ��������� ����� �����

������� �������� ��� ��������� ����� ����� ���� ������� ���������� ������. �� �� ����� � ����� ������������ ������������ �������/����� ��� ����������� ���������� ������. ������������ ��������� � ����� ������� ������� ������� ���������� ��� �� ��������� ����� �����.

����� ����������.

3 ����.

����� ���������.

�������� ��� ���������� �� ���� 30 �� � ���������� ������� ��� ������� �� ������. �������� � ������������ ��� ���� ���.

��������.

4 ������� �� 7 �������� � ������� (28 ��������) � �������� ������.

�������� �������.

�� ��������.

��������.

������� ����� ��, ������/

Organon Heist bv, Belgium.

���� ���� � ���� �.�., ͳ��������/

Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.

̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.

����������� 30, 2220 �����-��-���-����, ������/

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.

���������� 39, 2031 �� �������, ͳ��������/

Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.