ПРЕВИМІС – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 240 мг; 4 блістери по 7 таблеток в кожному (28 таблеток) в картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
�����̲�
�����:
���� ��������: letermovir;
1 ��������, ������ �������� ���������, ������ 240 �� ����������;
������� ��������: �������� ��������������; ����� �������������; ������ 25; ������ ������ �������� ���������; ����� �������;
�������� ��������: �������� �� ������ (���������� 2910; ������ ������ (� 171); �������, ���������; ���������; ����� ����� ������ (� 172)), ��� ������������.
˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������: ������ �������� ������� ������� � ��������� �591� �� ������ ��� �� ��������� �������������� �������� �� �� ������.
������������������� �����. ���������� ������ ��� ���������� ������������, ���������� ������ ����� 䳿. ��� ��� J05A X18.
������������ ����������.
��������������.
������� 䳿
��������� ����� �������� ���������������� (���) ���-��������, ���� ��������� ��� ���������� �� ��������� ��� �������� ���������. ��������� ������ �� ���������� ������ ������� ������� �� ���������� ��������� �����.
����������� ���������
������ �������� ��������������� ��������� ���������� (EC50) ���������� ���� ������ ������� ������� ��� � ����� ������� �������� ������ ��������� 2,1 �� (������� �� 0,7 �� �� 6,1 ��, n = 74).
³����� �������
� ������� �������
���� ��� UL51, UL56 �� UL89 ������� ��������� �������� ��� ���. � ������� ����� ����������� �������� ������� ��� � �������� ��������� �� ����������. �������� EC50 ��� ������������� ������� ��� �� ����������, �� ������������� �� pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) �� pUL89 (N320H, D344E), ���� � 1,6 � <10 ���� ������, �� �������� ��� ������������ ����� ������ ����; � ����� ������ �� ������ ������ ���������. �������� EC50 ��� ������������� ������� ���, �� ����������� pUL56 ����� N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S � R369T, ���� � 10�9300 ���� ������, �� � ������������ ����� ������ ����; ���� � ��� ������� ������������� � ������ � ������������ ������������ � ������� �����������.
� ������� �����������
� ��� 2b ����������, � ����� �������� ������������ ���������� � ����� 60, 120 ��� 240 ��/���� ��� ������� �������� 84 ��� � 131 ����ﳺ��� � ������������� ������������� ����������� ����� (����), ����� ����������� ��� ������� ������ UL56 (����������� �� 231 �� 369) ��������� �� ������� �� 12 ������, �� ���������� �������� �����������, � ���� ���� ������������ ����������� �� ������ ���� ���� ������� ��� ������. ���� ����� (���� ��������� 60 �� �� ����) ��� ������������ �� ���������� ���������� ������ (V236M).
� ��� 3 ���������� (P001) ����� ����������� ��� ��� �������� �������� UL56 �� UL89 ��������� �� �������, ��������� �� 40 ������, �� ��������� �����������, � ������� ��� ������� ������ (FAS), � ���� ���� ������������ ����������� �� ��� ���� ���� ������� ������ ��� ������. � ���� ������ ���� ������� ���� �� ���������� �������� �������, ������ �� ����������, �� ������������� �� pUL56. ���� ����� ��� �������� V236M, � ����� � �������� E237G. � ������ ����������� ������ � ��������� ��� ��� �� �������� ��� (���� �� ��������� � �������� FAS) ���� �������� pUL56 (C325W �� R369T), ������� ���� ���������� ������� ����������.
���������� �������������
���������� ������������� ����������� ��� ��������� ������ � ����� ��������� 䳿. ��������� ������� �������� ����� ������� �������� �� ����������, �� ����� ������������� �� �������� ���-��������� ��� (����������, �������� �� ���������). ������ ������������� ����� ��� �� ����������, �� ����� ������������� �� ����������, ���� ������� ������������� �� ���������, ���������� �� �����������, �� �������� �������������� ����� �� ��������� pUL56 E237G, ���� ��������� �������� ��������� �� ����������� � 2,1 ���� �������� � ����� �����.
�������������� �����
����� ���������� � ����� �� 960 ��, �� ��������� ��������������, �� �������� QTc �������� � ��������������, �� ������������� ������ ����, ������� �� ������� ��������������� (�������������� 400 �� ����������) 4-��������� ������������ ��������� ������ �� �������� QT � 38 �������� ���. ��������� �� ������� �������� QTc �� ����-��� ������ ������� ��� ���� ���������������� ������������ � ��� 960 ��. ��� ����� ����������� � ����� ���� ��������� � 2 ���� �������� ���� ��� ����������� ���� 480 �� ��������������.
������ ����������� �� �������
������ ���-������������ ����ﳺ��� [R+] �������� ������������ ������������� ����������� �����
��� ����� ����������� ����������� �� ����������� ������㳿 ���� ���-������ (��²) ��� ������������ ��������� ����������� ���������� � ����������������, ������� ������, �������-��������������� ��������� 3 ���� (P001) � �������� ���‑�������������� ����ﳺ��� [R+] ���������� ����. ������ ���� ����������� (2:1), ��� ���������� ��� ��������� � ��� 480 �� ���� ��� �� ����, ����������� �� 240 �� ��� ����������� ����������� � �������������, ��� �������. ���������� ���� ������������� �� ������� ���������� �� ������� (������� ����� ��������) ��������� ��� �� ��� ������ � ����������. ������������ ���������� �������� ���� ���� (0�28 ���� ���� ������������) � ������������ �������� 14 ����� ���� ������������. ��������� ������������� ���������� ��� ��������������; ���� ���������� ���� ��������� ��������� �� ������� ������������. �� ������ ������ ����������� �� 24-�� ����� ���� ������������ ���� �������� ������ ����� ����������� � ��������� �������������� �� 48-�� ����� ���� ������������.
� ������ ��������� ��������� ��� ��� ������� �� 14-�� ����� ���� ������������, � ���� ���� 2 ���� �� 24-�� ����� ���� ������������, ��������� ���������� ����������� ������ ���, ���� ���-��� ��� ��������� ������ ��������. ������ ������������ ���������� �� ��������� �������������� �� 48-�� ����� ���� ������������.
�� 565 ������, �� ���������� ��������, 373 ������ ���������� ��������� (� ���� ���� 99 ������ ���������� �������� ���� �������������� ����) �� 192 ������ ���������� ������� (� ���� ���� 48 ������ ���������� ���������� ���� �������������� ����). ������� ��� �� ������� �������� ����������� �������� 9 ��� ���� ������������. � 37 % ������ ���� ����������� �� ����������� ���. ������� �� �������� 54 ���� (������� �� 18 �� 78 ����); 56 (15,0 %) �������� ���� ���� �� 65 ����: 58 % � �������; 82 % � ���������� ����; 10 % � �����; 2 % � �������� ���� ��� �������� � 7 % � ������ ��� ���������������. �� �������� ��� 50 % ������ ���������� 쳺����������� ��������, 52 % ���������� ����������� � 42 % ���������� ���������. �������������� �� ��������� ��������� ������������ ���� ������� 쳺������ ������ (38 %), 쳺���������� ������� (15 %) �� ������ (13 %). ���������� ������� (12 %) �������� ���� ����������� ���� ��� ��� �� ����������� ���.
�� �������� ��� 31 % ������ ���� ������� ����� ���������, �� ��������� ����� ��� ������� � ����� �������: �����, ��������� � �������� ������������� ��������� (HLA) (���� ��� ������), �������� � ��� ������������ � ������ � ����� ������ ���� HLA: HLA-A, -B ��� -DR, ���������� �� ���������� �����; ������������ ����� �������� � ��� ������������ � ������ � �������� ������ ���� HLA: HLA-A, -B, -C �� -DRB1; ������������ ��������� ���� �� ������� ����������� �����; ������������ ���-�-�������� ������������� ex vivo; ������ ������������ ����� ��������� (����) 2 ������� ��� ����, �� ������� ������������ ��������� ��������������.
�������� ������ ����� �����������
�������� ������ ����� ����������� ������ ������� ��² � ��������� P001 ����������� �������� ���-�쳿 ���, �� ��������� ����������� ������ (PET) ����� ��� ��� ���������� ���-������������ � �����-����. ��� ������������ ���� ������������ = ������������� (NC=F), ����� � ���� ��������� � ������, �� ��������� ���������� �� 24-�� ����� ���� ������������ ��� � ���� ���� ������ ���������� �� 24-�� ���� ���� ������������, ������������ �� ��������������.
��������� ��������������� ����� ����������� �������� � ������� � ����� �������� ������ �����, �� �������� � ������ 1. ������������ ������ � ������� -23,5 % ���� ����������� �������� (�������� �-�������� < 0,0001).
������� 1
�P001: ���������� ����������� � ����ﳺ��� ���� (���� NC=F, �������� FAS)
|
�������� |
��������� (N = 325) n (%) |
������� (N = 170) n (%) |
|
�������� ������ ����� ����������� (������������ ������ � ������������� ����������� �� ������� 24) |
122 (37,5) |
103 (60,6) |
|
������� �������������� |
|
|
|
������ ������� ��² |
57 (17,5) |
71 (41,8) |
|
��� ���-���, �� ������ ������������� �������� ����� ��� |
52 (16,0) |
68 (40,0) |
|
���-������������ ������-���� |
5 (1,5) |
3 (1,8) |
|
��������� ������ � ��������� |
56 (17,2) |
27 (15,9) |
|
���� ����� ���� ���������� |
9 (2,8) |
5 (2,9) |
|
���� � �������, � ����������� ���������� (��������� � �������) � |
|
|
|
���� (95 % IJ) |
-23,5 (-32,5, -14,6) |
|
|
�-�������� |
<0,0001 |
|
|
� ������� ������������� ������������ �� �������� �� ������ �������� � ����������� �������. � 95 % IJ �� p-�������� ��� ����� � ������� � �������� ������ ���� ���������� � ������������� ������ ������� � �������, � ����������� ����������, � �������, �������� �� ������ ��������� ������ ������ ��� ����� ����� (������� ��� ������� �����). ��� ������������ ����������� ��������� ���� ����������� �������� �‑�������� ≤ 0,0249. FAS � �������� ��� ������� ������; FAS ������ ������������� ������, �� �������� �������� ���� ���� ������������� ���������, �� ������� ������ � ��������� ��� ��� �� ����������� ���. ϳ��� �� ������� ���������: ������������ = ������������� (NC = F). ��� ����� NC = F �� �������������� ��������� ���������� �������� �� ������ �������� ��², �� ���������� ��������� ���������� �� � ���� ���� ������ ���������� ����� ���� ������������ �� ������� 24. N � ������� �������� � ����� ���� ��������. n (%) � ������� (�������) �������� � ����� ���������. �������: ������ ������ � ��������� ������� ��� ��� � 1-� ����, � ���� ����������� ������ ������� ��², � ���� ���������� ��������� 64,6 % (31/48) �������� � 90,9 % (20/22) � ���� ������� �� 24-�� ����� ���� ������������. ������������ ������ (95 % IJ ��� �����) ��������� -26,1 % (-45,9 %, -6,3 %) � ���������� ��������� ��������� p < 0,0048. |
�������, ������� � ���-�쳺� ��� ���� 14-�� ����� ���� ������������, � ��������, �� ��������� �����������, �������� ������� ����� ��������� ��� �� ����������� ���, ����, ������������ �������������� �� ���-���������� ���������� ����������� ������.
|
����������� �������� ������ � ��� ���-�쳺� ��� ������������� (%) |
|
||
|
|
������� 0����������������������������������������� ������� 14��������������� ������� 24 |
||
|
|
����� ���� ������������ |
|
ʳ������ ������ � ������� |
||||
|
��������� |
325 |
270 |
212 |
|
|
������� |
170 |
85 |
70 |
���. 1. P001: ����� ������� � ����� ���� �� ������� ����-��� ����������� ����ﳿ ��� ������� ���-������������ ������-���� �� 24-�� ����� ���� ������������ � ����ﳺ��� ���� (�������� FAS).
�� ���� ����� �� �������� ��� ����� ����������� ������������� � ������ ������������ ��������� ������� �� �������.
����������� ���������� ��������� ������������ � ��� ��������, ��������� ������� �� ������� ����� ��������� ���, ����� �������������� �� ������ ����� ������������ ��������������� (���. ������� 2).
���. 2. P001: ij������ ������ ��������, �� ������ ����������� ������ ����� ��� ��� �� ���� ���-������������ ������-���� �� 24-�� ����� ���� ������������, �� �������� �������� (���� NC = F, �������� FAS).
������������ = ������������� (NC = F). ��� ����� NC = F ���������� ��������, �� ��������� ���������� �� 24-�� ����� ���� ������������ ��� � ���� ���� ������ ���������� �� 24-�� ���� ���� ������������, �������������� �� ��������������.
��������������.
�������������� ���������� ���� ���������������� ���� ������������ �� ���������������� ������������ �������� ������������ �� ����ﳺ���� ����. ��������� ���������� �������� ����� �� ���������� ��� ��� ���� ������������ ��� ���������������� �������. �������, �������, ������ � �������/������������ OATP1B1/3.
� �������� ��� ������ ���������� �������� �������� �������� (AUC) �� ������������ ���� (Cmax) � ����������� ���� ��������� 71 500 �����/�� �� 13 000 ��/�� �������� ��� ������������ ����������� 480 �� ���������� 1 ��� �� ����.
��������� ������ ����������� ����� ����� 9�10 ��� �� ��������� ����������� 1,2 ��� AUC �� 1,0 ��� Cmax.
� ����ﳺ��� ���� �������� AUC ���������� �������� �� ��������� ������������ ����������������� ������, �������������� ��� ���� 3 (���. ������� 2). ³������� � �������� ������� �� ����� �������� �� � ������ ���������; ����������� ���� ���������� � ������ ������� ��������� � ��������� P001.
������� 2
�������� AUC ���������� (��×���/��) � ����ﳺ��� ����
|
����� �������� |
������ �������� (90 % �������� �������������)* |
|
480 �� ����������, ��� ������������ |
34 400 (16 900, 73 700) |
|
480 �� ��������������, ��� ������������ |
100 000 (65 300, 148 000) |
|
240 �� ����������, � ������������� |
60 800 (28 700, 122 000) |
|
240 �� ��������������, � ������������� |
70 300 (46 200, 106 000) |
|
* ��������� �������� �� ������������ ������ ������������ ����������������� ������ � ������������� ����� ���� 3. |
��������
��������� ������ ����������� �� ������� ����� ���������� ����������� ���������� � ����� ���� (Tmax) 1,5�3,0 ������ �� ��������� ��������. � ����ﳺ��� ���� ������������ ���������� ��������� ��������� 35 % ��� ������������ ����������� 480 �� ���������� 1 ��� �� ���� ��� ������������. ̳������������ �������� ������������ ��������� ��������� 37 %.
����� ������������
� ����ﳺ��� ���� ��������� ������������ ������������ ���������� ����������� ���������� � ����� ���� ����� ���������� OATP1B. ������������ ���������� ��������� ��������� 85 % ��� ������������ ����������� 240 �� ���������� 1 ��� �� ���� ��������� � �������������. ���� ��������� ����������� ��������� � �������������, ������������� ���� ���������� ��������� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
����� ��
� �������� ��� ����������� ������ ������ ���� ���������� 480 �� � ����������� ���� � ������� ������ ���� �� � ������� ������ ������ �� ������� �� �������� ��������� (AUC) � ������ �� ��������� ������������ ���� (Cmax) ���������� ��������� �� 30 %. ��������� ����� ������������� ���������� ��������� �� ������� ��, �� �� ���� �������� � ������� ����������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
�������
�� ������ ������ ���������� ��������������, ������� �ᒺ� �������� � ����������� ���� ��������� 45,5 � ���� ���������������� �������� ����ﳺ���� ����. ��������� ������� ���� (98,2 %) ��������� � ������ ������ ���� ������ ��������� �� �������� ������� ����������� (�� 3 �� 100 ��/�) in vitro. ������������� ����� �������� ��� ������ ������������. ������������ ���������� � ���� �� ����� ��������� 0,56 � �� �������� �� �������� ������� ����������� (0,1�10 ��/�) in vitro.
� ��������� ����������� �������� ��������� ������������� �� ������� � �������� � ��������� ������������� � ��������-��������� �����, ������� �������� �� ����� � �������� ������������� � ��������� �����.
��������������
������� ��������� � ����������� ���������� � ����� ���� � ������� ��������� � ���������� ������ (96,6 %). � ����� ���� �� �������� �������� ���������. ��������� �������� ���������� ������ �����������, �������������� UGT1A1/1A3.
���������
������� ������� ������� ����� ������������� ���������� ��������� ��������� 12 ����� � �������� ����������� ��� ���������������� ������� 480 �� ����������. ��������� ������� ��������� ���������� � �������� � �����, � ����� ������������ ������������. ������ ������ ������������ ���������� ���������� OATP1B1 �� 3 � ��������� ������������ ������������ UGT1A1/3.
�� ������ ������ ���������� ��������������, ��������� ������ ���������� � ����������� ���� ��������� 4,84 �/��� ���� ���������������� �������� � ��� 480 �� ����ﳺ���� ����. ̳������������ �������� ������� ��������� � 24,6 %.
���������
ϳ��� ������������ ������� ����������� ������� ���������� � ������� ���� �������� 93,3 % �������������. ����� ������� ���������� ���������� � ����� � ���������� ������ �� �������� ������� (6 % �� ����) � � ������ ��������� �������������� � ��������. ������������� �������� � �������. ��������� ���������� � ����� ���� ��������� (< 2 % �� ����).
�������������� � ������� ������ ������
��������� ����� ������
�������� AUC ����������� ���������� ���� ��������� �� 81 % � � 4 ���� ����� � ������ �� ������� (���� B �� ������ ������ � ϒ�, ��� 7�9) �� ������ (���� � �� ������ ������ � ϒ�, ��� 10�15) ���������� ����� ������ ��������, �������� � ����� ���������� � �������� ���. ���� �������� ���������� � ������ � ���������� ����� ������ �������� ������� ������� �� � ������ ���������.
� ������ � ���������� ����� ������ �������� ������� ������� � ������� � ������� ��� ������ ������ ��������� ����� ����� �������� �������� ��������� �������� ����������� ���������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
��������� ����� �����
�������� AUC ����������� ���������� ���� ��������� �� 115 � 81 % ����� � ������ �� ������� (����������� �������� ���������� ������� � �� 31,0 �� 56,8 ��/��/1,73 �2) �� ������ (����������� �������� ���������� ������� � �� 11,9 �� 28,1 ��/��/1,73 �2) ���������� ����� ����� ��������, �������� � ����� ���������� � �������� ���. ���� �������� ���������� �������� ������ ��� ����� ����� ��������� ����� ����� �� ���������� ������ ���������. ��������� � ������ �� ������� ���䳺� ������������ ����� (����) �� ���������.
���� ���
�� ������ ������ ���������� ��������������, �������� AUC ���������� �� 18,7 % ����� � ������ �� ����� ��� 80�100 �� �������� � ����� � ������ � ����� ��� 67 ��. �� ������ �� �� �������� ��������.
����
�� ������ ������ ���������� ��������������, �������� AUC ���������� �� 33,2 % ���� � ������������ ���������� ���� �������� � ����� � ������������ ���������� ����. �� ���� �� �� �������� ��������.
�����
�� ������ ������ ���������� ��������������, �� ������������� ����� � ������������� ���������� � ���� �� �������.
������ ������� ���
�� ������ ������ ���������� ��������������, ������� ����� ��� ������ �� �������������� ����������. ������� ���� ������� �� ��� ������ �� �������.
����� ��������������.
���������.
˳�������� ���� ������� ����������� ��� ����������� ��������� ���������������� (���) ������ �� ������������ ��� � �������� ���-�������������� ����ﳺ��� [R+] ���������� ������������� ��������������� ����������� ����� (����).
��� ����������� ����� ������� ���� ��������� ������������ ������������ ������.
�����������
��������������.
� ���������� �� ���� �������� ��� ����-��� � ��������� �������, ���������� � ����� ������.
� ��������� ������������ � �������� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
� ��������� ������������ � ���������� ���� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
� ��������� ������������ � ����������� ������� (Hypericum perforatum) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
� ���� ��������� ������������� � ������� � �������������:
��������� ������������ ����������, �������������, ������������, ������������� ��� ������������ ������������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
�������� ��������� ��� ������ � �������� �� ������ ������� �������� �����������
������ ��������� ���������� � ����� ���� �������� ������� �� ����� �������� (���. ������� 2). ����, ����� ������� ������� � ������ ����������� ��� ���������� ������������ �� ����, ��� ����� �������� ����������� ������������� �� �� ��������� ��������� �� �������������.
�������� ������������ �� ���������� ���� ��������� �� ���� ���������� ��� ����������� ������ �� ������ ������� ������ �������� � ������������� ���� ���������� (���. ������� 3).
����� ����� ��������� ������ �� ���������
������� ��������� ���������� in vivo � �������� � ����� �� ������������. ³������ ��������� ��� ����� �������. ������ ����� ��������� ������������ ������� ���������� � ����������� �� �������������� ��������� ������������ ���������� OATP1B1/3. ϳ��� ���������� ������������ ���������� ���������������� UGT1A1 �� 3. ��������� ����� �������� ������� � ������ �� ��������, ���������������� P-������������ �� ����� ������������� ���� ������� ������ (�����) (���. ����� ������������� ����������. ��������������).
��������� �������� ��� ������������, �� ������������ ������� ������
�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� (� ������������� ��� ��� �����) �� �������� �� �������� ����������� ������������ (���������, P-����������) ��/��� �������� (���������, UGT), ������� �� ���� ��������� �� ��������������� �������� ���������� (���. ������� 3).
���������� ������� ��������� �: ���������, ������, �����������, ������ (Hypericum perforatum), ��������� �� �����������.
���������� ������� ��������� �: ���������, �������, ��������, �������, �������� �� ��������.
��������� ������������ � ����������� �������� �� ����������� ��������� ���������� ���������� � ����� ���� (�� ������� ���������� OATP1B1/3 ��/��� P-�����������), �� �� � ������ ��������, � ��������� ������ �������� ��������� ���������� ���������� � ����� ���� (����� ������� P-�����������/UGT) ��� ���������� ����������� ������� ���������� (���. ������� 3).
���������� ����� ����� ��������� �� ��������� ��� ����������� � ������� � �������������
�������� OATP1B1 ��� 3
��������� ������������ ��������� ������� � ���������� ��������, �� � ���������� ������������ OATP1B1/3, ���� ��������� �� ��������� ���������� ���������� � ����� ����. ���� �������� ������� ����������� ��������� � ������������� (�������� ��������� OATP1B1/3), ������������� ���� ��������� ������� ��������� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ������� 3 �� ������ ������ ������������ �� ���� �� ������������� ����������. ��������������). ������������� � ���������� �������� ��� �������� OATP1B1/3 �� �������� ����������� � ������� � �������������.
���������� �������� OATP1B1 �: ����������, ����������, ������������ �� ����� �������� �������� (���������, ���������).
�������� P-�����������/���� ������������� ���� ������� ������ (�����)
���������� in vitro �������� �� ��, �� ��������� � ���������� P-�����������/�����. ���� ����������� ���������� � ����� ���� �������� ���������� P‑�����������/����� ������������� �� ���� ������ ���������.
����� ���������� �� ��� ������� ������
˳������ ������, �� � ��������� ���������� ������ ���������� ��� �� ������� ��������� ����������
��������� � ��������� ���������� in vivo �������� �� ������������. ���� ������� ������� ��� ����������� ����� �� ��������� (���. �����), ����� �������� ������. ����, ��������� ���� ��������� ��������� �� ��������� �������� � ����� ���� ��, �������, �������� ����������� ������� ��������� ������, �� ��������� ���������� �� ��������� ���������� ��� ��������� ����������.
���������� ����������� ������ �������� �� ������� �������� ���������� �� �� ����, �� ������������� ��������� �����������.
������ ���������� ����� ����� �������� ����� 10�14 ��� �������� �����������. ���, ��������� ��� ���������� ����������� ����� ������� �������� ���������� ������, ����� ���������� �� ���, ��������� ��� ���������� ������� ������ �� ������� ����������.
In vitro ��������� � ��������� CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, �����, UGT1A1, OATP2B1 �� OAT3 ��� ��������� ������������ in vivo. � ���������� in vivo, �� �������� ������ ����� �� CYP3A4, P-����������, OATP1B1/3, ��������� �� CYP2C19. ������ ����� in vivo �� ��� �������� �������� �� ������������ ��������. �������� ��������� ������������ �����.
�������, �� ���� ��������� �������� �� ��������� ����������/�����������, ������������ � �� ���������. ��������� ������� �� ����������� �� ���� ���������� �������� �� �������������. ���� ����������� ����� ��������� �������� �������� ������, ��� ���������� ������ �, ����, ������ ��������� ������� �������.
˳������ ������, �� �������������� CYP3A
��������� � ������� ��������� CYP3A in vivo. ��������� ������������ ��������� ������� � ����������� ���������� (���������� CYP3A) ���������� �� 2�3-�������� ��������� ���������� ��������� � ����� ����. ��������� ������������ ��������� ������� ���� ��������� �� ������ ��������� ��������� ��������� ����������� ��������� CYP3A, �� �������������� ��������� (���. ������ ����������������, ����������� ������������� �� ������������� ����������. ��������������).
���������� ����� ��������� ������ �: ���� ��������������� (��������� �����������, ���������, ��������), �������� ���-���-��������� �� �������� (���. ������� 3). ϳ����� �� �������� ���� ������������ (���. ����� ����������������).
���������� ���������� ������ CYP3A �������� �� ������� ������������ ���������� �� �� ����, �� ������������� ��������� �����������.
����� ������� �� ���� ���������� �� ��������� ������� ������ ��������� ����� �������� ���� ���� ���������� �� ����� �� ����� 10�14 ���. ���, ��������� ��� ���������� ����������� ����� ������� �������� ���������� ������, ����� ���������� �� ���, ��������� ��� ���������� ������� ������ �� ������� ����������. ϳ��� �������� ������� 10�14 ���, ��� ��������� ����� ����. ���� ��������� ���������, ���� ������������� ��������� ���� 2 ���� ���� ������� �� ���������� ������������ ���������� (���. ����� ����������� �������������), � ����� ���� ���� ������� ������������ ����������.
˳������ ������, �� ��������������� OATP1B1/3
��������� � ��������� ������������ OATP1B1/3. ������������ ��������� ������� ���� ��������� �� ������ ��������� ��������� �������� ���������� ��������� ������, �� �������������� ��������� �� � ����������� OATP1B1/3.
���������� ����� ��������� ������ �: �������� ���-���-���������, ������������, �������� �� ������� (���. ������� 3). ��������� ����� ������������ ����������, �� ������������ ��� ������������, ����� � ���� ��������� ���� ���������������� ��������, �� ������������ �������.
���������� ���������� OATP1B1/3 ��������� ������, �� �������������� ���������, ��������, ����� ���, ���� �������� ������� ������������� ��������� � ������������� (�������� ��������� OATP1B1/3). �� ������� �����������, ���� ����� ������������ ���������� ��������� �� ��� �������� ���������� OATP1B1/3.
˳������ ������, �� �������������� CYP2C9 ��/��� CYP2C19
��������� ������������ ��������� ������� �� ������������� (���������� CYP2C19) ���������� �� �������� �������� ���������� ������������ � ����� ����, �������� �� ��, �� ��������� � ���������� CYP2C19. �������, ����� ���������� CYP2C9. ��������� ���� �������� ��������� ��������� CYP2C9 ��/��� CYP2C19, �� ��������� ���� ��������� �� ���������������� ����.
���������� ����� ��������� ������ �: ��������, �����������, �������, �����������, ���������, �����������, �����������, ������, ��������� (���. ������� 3).
��������, �� ����� ���� ����� ��������� � ��� ������������ ������������ ���������� ��� ������������, �� � ��� ���������������� ������������ ���������� � ������������� ��� ��� ����� ��� ������������ ������������ ���������� � �������������. �� ������� ����������� ��� ��� ����� ������������ ���������� �� ��� �������� ���������� CYP2C9 ��� CYP2C19. ���. ���� ����� �������� ��������� ��� ������� ���� ������ ������� �����䳿.
˳������ ������, �� �������������� CYP2C8
��������� ������� CYP2C8 in vitro, ��� ���� ����� ���������� CYP2C8 �� ����� ����� ����������� ���������. ������ ����� in vivo ��������.
��������� ���������� ������, ���� � ��������� ���������� �� ��������� CYP2C8, � �������� (���. ������� 3). ��������� ������������ ��������� �� ���������� � ������������� ��� ��� ����� �� �������������.
˳������ ������, �� ��������������� �� ��������� P-����������� � ���������
��������� � ���������� ��������� P-�����������. ������������ ��������� ������� ���� ��������� �� ������ ��������� �������� ���������� � ����� ���� ������� ��������� ������, �� ��������� ��������������� P-������������ � ���������, ����� �� ��������� �� ���������.
˳������ ������, �� �������������� CYP2B6, UGT1A1 ��� ��������������� ����� �� OATP2B1
��������� � ��������� ���������� in vivo, ��� ������������� ����� ���������� CYP2B6, UGT1A1, ����� �� OATP2B1 in vitro. ������ ����� in vivo ��������. ����, ������� ���������� ��������� ������, �� � ����������� ��� �������� ��� ������������, ������ ������������ ��� ������������ ��� ����������� ����������� � �����������. ���� ���� �������������� ���������� ���������; ��� ������������ � ����������� �� ��� ������� ������.
��������� ���������� ������, �� ������������� CYP2B6, � ��������.
���������� ��������� ������, �� �������������� UGT1A1, � ���������� �� �����������.
���������� ��������� ������, �� ��������������� �����, � ������������ �� �������������.
��������� ���������� ������, �� �������������� OATP2B1, � ���������.
˳������ ������, �� ��������������� �������� ������������� OAT3
��� in vitro ��������, �� ��������� � ��������� OAT3; ���� ��������� ���� ���� ��������� OAT3 in vivo. ������� ���������� ��������� ������, �� ��������������� OAT3, ������ ���� �������.
���������� ��������� ������, �� ��������������� OAT3, �: ��������������, ��������, ������� �� ��������.
�������� ���������
���� ������� ���� ������� ��������� ������ ����������� � ������� �������� ���������� �������, ��� ���� ��� �������� ������������ ���� ���������� �������� ���������� �������. ����� ���� ���� ������� ����������� ���� ��� ��� ������� ������������ ��� ��� ���������������.
� ������ 3 �������� ������ ������������ ��� ���������� ������ �������� ������� ��������� ������. ������ �����䳿 ��������� ������ ������������� � �����������, ���������� �� ������������� ��������� �������, ��� � �������������� ��������� ��������� ������, �� ������ ��������� ��� ����������� ��������� ������� (���. ������ ����������������, ����������� �������������, ������������� ����������. �������������� �� ������������� ����������. ��������������).
���� �� ������� ����, ���������� ������� ��������� ��� ������������ ���������� ��� ������������. ��������� �����䳿 �� ����� ������� ������ ���� ������ ������� �� ����, ������������� ��������� ���������� �� ��������������, � ����� �� ����, �� ������������� ��������� �����������. ��� ��� ������� ������������ ��� ��� ��� ��������������� ��� ����������� ����������� ���� ����������� ������������.
������� 3 �� � �������������, ��� ������ �������� ������ �������� ������� (���. ����� �������� ��������� ��� �����䳿 � ���������� �������� ����).
����������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������������� �������� 3
������� �� ���������� ���� ��������� ��� ����������� � ������ ���������� ��������.
|
������ ������� ������ |
����� �� ������������ ������� ������� (90 % ������� ��������) ��� AUC, Cmax (�������� ������� 䳿) |
���������� �������� ����������� ������������ � ��������� ������� ������� |
|
���������� |
||
|
������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P-�����������/ UGT) |
������� ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ��������. |
|
������������ ��������� |
||
|
���������� (400 �� ������ ����) / ��������� (480 �� ������ ����) |
↔ ���������� AUC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ ��������� AUC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21)
������� � ����������� ���� �� ���������. ��������: ↔ ���������� ↔ ��������� |
������� ���� �� �������. |
|
����������� (200 �� 1 ��� ����� ����������) / ��������� (480 �� 1 ��� ����� ����������) |
↔ ����������� AUC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92)
↔ ��������� AUC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) |
������� ���� �� �������. |
|
����������� � (300 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↔ ����������� AUC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) |
������� ���� �� �������. |
|
����������� � (200 �� ��� �� ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↓ ����������� AUC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71)
(������� CYP2C9/19) |
���� �������� ��������� ������������, ������������� ��������� ��������� ��� ������������ ������������� ���� 2 ���� ���� ������� ��� ��������� ������������ ����������, � ����� ���� ���� ������� ������������ ���������� ��� ���� ���������������. |
|
����������������� ��������� |
||
|
��������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P-�����������/ UGT) |
��������� ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ����������. |
|
��������� |
|
|
|
(600 �� ������ ���� ����������) / ��������� (480 �� ���������� ���� ����������) |
↔ ��������� AUC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54)
(���������� OATP1B1/3 ��/��� P-�����������) |
|
|
(600 �� ������ ���� ��������������) / ��������� (480 �� ������ ���� ����������) |
↔ ��������� AUC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93)
(���������� OATP1B1/3 ��/��� P-�����������) |
|
|
(600 �� ���� ��� �� ���� ����������) / ��������� (480 �� ���� ��� �� ���� ����������) |
↓ ��������� AUC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19)
(������� ���������� OATP1B1/3 ��/��� P‑����������� �� ������� P‑�����������/UGT) |
������������ ���� ���������� ����� ������� ���������� ����������. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ����������. |
|
(600 �� ������ ���� ���������� (����� 24 ������ ���� ����������))� / ��������� (480 �� ���� ��� �� ���� ����������) |
↓ ��������� AUC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06,0,12)
(������� P‑�����������/UGT) |
|
|
������������� ������ |
||
|
��������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT) |
ҳ�������� ���� ��������� ������� ���������� ����������. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ����������. |
|
��������� ��������� ��������� |
||
|
�������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT) |
�������� ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ���������. |
|
��������� ��������� |
||
|
�������� � (400 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↔ �������� AUC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) |
������� ���� �� �������. |
|
����������� |
������� �� ���������. ��������: ↔ ����������� |
������� ���� �� �������. |
|
˳������ ������� ��������� |
||
|
��������� ������� (Hypericum perforatum) |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT) |
������ ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����. ��������� ������������ ��������� ������� �� ������� �������������. |
|
˳������ ��������� ����� ²� |
||
|
�������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ��������� (������� P‑�����������/UGT)
↑ ��� ↓ �������� (���������� ��� ������� CYP2B6) |
�������� ���� ���������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ���������. |
|
��������, �������, ��������, ������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT) |
ֳ ���������� ������ ������ �������� ����������� ���������� � ����� ����. ��������� ������������ ��������� ������� � ���� ������������� ����������� �� �������������. |
|
�������� ���-���-��������� |
||
|
������������ � (20 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↑ ������������ AUC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67)
(���������� CYP3A, OATP1B1/3) |
����� �����, ������� �� ������������� �������, ��� �� ������, ��� �������� ������������. ���� ������������� �� ������� ������������ 20 �� �� ���� ��� ����������� ����������� ��������� �������#. ���� ���������� �� �����������, ��������, �� ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��������� ���������� ������������� � ����� ���� ���� ������, �� ���� ��� ����������� ��������� �������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ������������ ��������������. |
|
�����������, �����������, ������������ |
������� �� ���������. ��������: ↑ �������� ���-���-���������
(���������� CYP3A, OATP1B1/3) |
��������� ���� ������ �������� ����������� ��� ������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ���� � ���������� �������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� � ������������� ������������ ��� ������� �������������. |
|
�����������, ����������� |
������� �� ���������. ��������: ↑ �������� ���-���-���������
(���������� OATP1B1/3 ��/��� �����) |
��������� ���� �������� ����������� ������� � ����� ����. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ���� ��������� ���� ���� ������� ��������� ���� �������#. ����� �����, ������� � ���������, ��� �� ������, ��� �������� ������������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� �� ������������� ������������� �����������, ��� �� ��� ������������ ���� ���� ������� ��������� ����#. ����� �����, ������� � ���������, ��� �� ������, ��� �������� ������������. |
|
��������������� |
||
|
����������� (50 �� ������ ����) / ��������� (240 �� �� ����) |
↑ ����������� AUC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (���������� CYP3A) |
���� �������� ������� ����������� ��������� � �������������, ���� ��������� ������� ��� �������� �� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� ������������� ����������. ��������������). ������ ��������� ���������� ������������ � ����� ���� ��� ��������� �� ��� ��������, ��� ��� ������� ��������, � ����� ��� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������� ���������� ���� ������������#. |
|
����������� (200 �� ������ ����) / ��������� (240 �� �� ����) |
↑ ��������� AUC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65)
(���������� OATP1B1/3) |
|
|
���������� ������� (1 � ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↔ ����������� ������� AUC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12)
↔ ��������� AUC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) |
������� ���� �� �������. |
|
�������� � (2 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↑ �������� AUC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06)
(���������� CYP3A)
������� �� ���������. ��������: ↔ ��������� |
������������� ����� ������������ ����������� ��������� � ����� ���� �� ��� ��������, ��� ��� ������� ��������, � ����� ��� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������� ���������� ���� ���������#. ������ ��������� ���������� ��������� ������������� ��������� �� ������� ��� ��� ��������� ����������� ������������ ������������ � ��������� ������� �������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��� ������������ � ��������� �� ��������, ��� �������� �������� ���������� ���� ������������ ��������� � �������������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��������� ����������� ��������� ���� ���� ������, �� ��� ����������� ����� ��������� �������. |
|
��������� (5 �� ������ ����) / ��������� (480 �� �� ����) |
↑ ��������� AUC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (���������� CYP3A) |
������ ��������� ���������� ���������� � ����� ���� ��� ��������� �� ��� ��������, ��� ��� ������� ��������, � ����� ��� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������� ���������� ���� ����������#. |
|
��������� (5 �� ������ ����) / ��������� (80 �� ��� �� ����) |
↔ ��������� AUC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) |
|
|
��������� ������������� |
||
|
������������� (0,03 ��) / ��������������� (0,15 ��) ������ ���� / ��������� (480 �� �� ����) |
↔ ������������� AUC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96)
↔ �������������� AUC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) |
������� ���� �� �������. |
|
��� ��������� ������� ������������� �������� 䳿 |
����� ↓ ��������� ������������� |
��������� ���� ��������� ����������� ����� ����������� ��������� ������������� � ����� ����, ��� ����� ��������� �� ���� �����������. ��� ������������ ����������� ���������������� ������ ������������ ������������� ��� �������� ���������, �� ������ ������������� �� ��������������. |
|
������������ ��������� |
||
|
�������� |
������� �� ���������. ��������: ↑ ��� ↓ ���������
(������� CYP2C8, ���������� CYP2C8 �� OATP1B) |
��������� ���� ���������� ��� ���������� ������� ���������� ��������� (������ ����� ��������).
��������� ������������ �� �������������.
��� ����������� ����������� ��������� ������� � �������������, �� ��������, ����������� ��������� � ����� ���� ���������� ����� ��������� ���������� OATP1B �������������. �� ������������� ��������� ������������#. |
|
������� |
������� �� ���������. ��������: ↑ �������
(���������� OATP1B1/3 ���������� CYP3A, ������� CYP2C9) |
��������� ���� ���������� ������� ���������� ��������. ������ ��������� ���������� ������� ������������� ��������� � ���� 2 ���� ���� ������� ��� ��������� ������������ ����������, � ����� ���� ���� ������� ������������ ����������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� � ������������� ����������� ����� � ��������� �� ������� ��� ��������� ���������� ����������� ���� ���������. |
|
�������������� ��������� (���. ����� �������� ���������) |
||
|
�����������, ����������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT) |
����������� ��� ����������� ������ ��������� ������� ���������� ����������.
�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ������������ ��� ������������. |
|
������ |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT)
↓ ������
(������� CYP2C9/19) |
������ ���� �������� ����������� ���������� � ����� ����.
��������� ���� ��������� ������� ���������� �������.
�� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� �������. |
|
�������������� ��� ������������ ������������ |
||
|
�������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ��������
(������� CYP2C9) |
��������� ���� �������� ������� ���������� ���������.
��� ��������� ������ ��������� ����������� �������������� ������������ (INR) ��� ����������� ����������� ��������� �� ��������� �������#. ������������� ��������� ��������� � ���� 2 ���� ���� ������� ��� ��������� ������������ ����������, � ����� ���� ���� ������� ������������ ���������� ��� ���� ���������������. |
|
��������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� ��������� P‑�����������) |
��������� ���� �������� ����������� � ����� ���� �� ����������� ����������. ��� ������� ����������� ������������ ����� ����� �������� ����������� ����������.
��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ��������� ��������������. |
|
�������� ��������� |
||
|
�������� (1 �� ������ ���� ��������������) / ��������� (240 �� ���� ��� �� ���� ����������)
�������� (2 �� ������ ���� ����������) / ��������� (240 �� 1 ��� �� ���� ����������) |
↑ �������� ��������������: AUC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17)
����������: AUC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92)
(���������� CYP3A) |
ϳ� ��� ����������� ������� ��������� ������� �� ��������� ��� ���������� ������� ������� ��������� ���������� ������� ��/��� ������� �����. ��� ����������� ������� ���� ���������#. ϳ�������� ���������� ��������� � ����� ���� ���� ���� ������ ���� ������������ ����������� ��������� � ����������� � ������ ���, �� � ����������� ���. |
|
����� ������� |
||
|
��������: ����������, ������� |
������� �� ���������. ��������: ↑ CYP3A �������������� �����
(���������� CYP3A) |
ϳ� ��� ����������� ������������ ������������� �������� ����������� �� ��������� ������� ������, ��������� � ���� ���������� ��������. ���� ���� ������� ����������� ���� �����, �� �������������� CYP3A# (���. ����� ����������� �������������). ������������� ����� ��������� � ��� ���� ������� ������������. ��� ����������� ����������� ��������� ������� �� ������������� ���� ���� ���� ��������� ��������� ��������� ����������� �����, �� �������������� CYP3A. ϳ� ��� ����������� ������������ ��������� ������� � ������������� �� ������������ ��� ��������� ��� ��������� ������� ������� ��������� �������� ���������� ������� ��/��� ������� �����. ��� ������������ � ��������� ��������� � �������� (���. ����� ����������� �������������). |
|
����������� ��������� |
||
|
�������� |
������� �� ���������. ��������: ↑ ��������
(��������� ���������� CYP3A �� ���������� ��� ������� CYP2C8) |
��������� ���� ���������� ������� ���������� ���������.
ϳ� ��� ����������� ������������ ������������� ��������� ��������� ������� ������, ��������� �� ������������� ���������. �������� ���������� ��������� ��� ��������� ���������, ���� �������� ������������ ��������� � ���������� �������#. |
|
����� |
������� �� ���������. ��������: ↑ �����
(���������� CYP3A) |
��������� ���� ���������� ������� ���������� ������.
ϳ� ��� ������������ ��������� ������� � ������� ��� ��������� ������� ������� ���������. ��� ������������ � ��������� ��������� � ��������#. |
|
�������-������ ��������� |
||
|
��������� (0,5 �� ������ ����) / ��������� (240 �� ��� �� ����) |
↔ �������� AUC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89)
(������� CYP2C9) |
������� ���� �� �������. |
|
�������� �������� ����� |
||
|
��������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� CYP2C19)
������� �� ���������. ��������: ↔ ��������� |
��������� ���� ��������� ������� ���������� ��������� CYP2C19.
���� ���� �������� ������� ��������� �� ������� ����. |
|
����������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ �����������
(�������, ����� ������� CYP2C19)
������� �� ���������. ��������: ↔ ��������� |
��������� ���� ��������� ������� ���������� ��������� CYP2C19.
���� ���� �������� ������� ��������� �� ������� ����. |
|
���������, �� ���������� ����������� |
||
|
������� |
������� �� ���������. ��������: ↓ ���������
(������� P‑�����������/UGT) |
������� ���� ��������� ����������� ���������� � ����� ����. �� ������������� ��������� ������������ ��������� ������� �� ��������. |
|
* �� ������� �� ������ �� ���. � ↓ � ���������, ↑ � ���������, ↔ � ��������� ������ �������� ���. � �������� ���������� �����䳿, � ����� ��������� ����� ���������� �� ������� ��������� ����. � ֳ ��� ���������� ������ ���������� �� ��������� ����� 24 ������ ���� ������������ �������� ���� ����������. # ����������� � ��������� ��������� � �������� ��� ��������� ������������ ���������� ������. |
ij��
���������� �����䳿 ��������� ���� � ��������.
���������� ������������.
��������� ��� ���
������� �� ����������� ������������ ���������� ����������� ��� ������ �� ���������� ����������� ����� �� ��� ��� �� ������� �����������. ��� ��� ������������ ������� �� 14-�� ����� ���� ������������, � ���� ��� ���� �� ������� �� 24-�� �����. � �������� ������ ������� ���-�쳿 ��� ��� ������������ �� ��� ����������� ����������� ��������� � ��������� ���������� ����������� ������ (PET) ��� ����������� ��������. � ������, � ���� ���� ��������� ����������� �����������, � ������ ������� ���������� ���� ��� ���, ����������� ����� ������������, ���� �� ���� ���������� �������� PET (���. ����� ������������� ����������. ��������������).
����� ���������� ������� ������ ��� ��������� �������������� ������ �������� �����䳿 � ������ ���������� ��������
��������� ������������ ��������� ������� �� ������ ��������� ������ ���� ��������� �� ������ ��� ��������� �������� �������, � ���� � ��� ������ ��������� ��:
� ������ �������� ������� ������ �������� ��������� �������� ������� ��������� ������ ��� ����������;
� �������� �������� ���������� ���������� ���������� ������ � ����� ����, �� ���� ��������� �� ��������� �������������� ������ ���������� ���������� ������.
���. ������� 3 ���� �� ��� ������������ ��� ����������� ������ ��� ��������� �������� ������� ��������� ������, ��������� ���������� ���� ��������� (���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� � ���������� ��������
�������� ������� ��� �������� ������������� � ���������� ��������, �� � ����������� CYP3A � ������� ������������� ��������� (���������, ����������, ������� �� �����), ������� ��������� ������������ ���� ��������� �� ��������� ���������� ��������� CYP3A � ����� ����. ������������� ��������� ��������� ��/��� ������� ���� ��������� CYP3A, �� �������������� ��������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
�� �������, ������������� ��������� ��������� ���� ������������, ����������, ��������� � ���� 2 ���� ���� ������� �� ��������� ������������ ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������), � ����� ���� ���� ������� ������������ ����������.
��������� � ������� ���������� �������� �� ������������. ������� ���� ���������� �������� ��������� ����������� ������ �������������� �� ��������������� ��������� ������ (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� ��� ������������ ������������� ��������� ������������� ��������� ���������. ��� ������� ����������� ������������ ���������� ����� ����� �������� ���� �����������.
��������� ���� ���������� ������� ���������� ��������� ������, �� ��������������� OATP1B1/3, ����� �� ������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������� 3).
������� ��������
�������� ������� ������ ������� ���������. ������ � �������� ���������� ������� �������������� ���������, ��������� ������������ ������� ��� ������������ �������-��������� �� ������ �������� ��� ��������. ����� ��������, ������ �������� ���������, �� 240 �� ������ 4 �� ������� (� ������ ����������). �� ��� ����������� ��� ����������� ���������� ������ ������� �� �������� �����.
˳�������� ���� ������ ����� �� 1 ����� ����� (23 ��) �� ����, ����� ��������� ������ �� �����.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
��������
���� ����� ��� ������������ ���������� ������� �����. ���������� �� �������� �������� ������������� ����������.
�������� ������� �� ������������� ������������� ������� �� ����� ��������������� ���, �� �� �������������� ������ ����������.
��������� ������
�������, �� ���������� ��������� � ������� �������.
����� ��������������/������������ ��� ���� ������ ���������, �� ��������� ������� � ������ ������.
�� ����� ��������� ����� ��� ��������������/��������.
������� �������� ������ ��� ���������� �������� ������������� ��� ����������/ ��������� �� ����ﳿ ���������� �������, ������ �� ����� ������� �������� ������������� ��� ������ �� ������� ����ﳿ ��� ����.
�����������
����� �� ����������� ����� ���� �� ������������. ���������� ������������ ���������� �� ��������� ����������� ������������� � ����� ����, ��� �� ������������� � ����� ����� �� ����.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
�������� ������� ���� ��������� ���� �������� �� �������� �������� ������������� �������� �� ������������� ������ ����������. � ������ ������ �� ��� �������� ���������� ������� ������������ ��� ����� �� �������������, �� ���� �������� �� �������� ������ �������� ��������������� �� ������������� ������ ���������� (���. ����� ������ �����).
����� ������������ �� ����.
�������� ������� ������� ���������� ����, ���� �� ����� ������� ������, �� �������� ��������� ������������ ��������������� ����������� �����.
����� ������������
�������� ������� ����� ����������� � ���� ����������� ��� ������� ��� ������ (�� 240 ��).
�������� �������, ��������, ����� �������� ���������, �� ���������� ��� ������� ��� ������, ����� ��������������� �� ���������� ��������� �� ���� �����, ����������� ���� �� �������.
������������� ���� ��������� ������� ��������� 480 �� ���� ��� �� ����.
������������ ��������� ������� ��� �������� ���� ����. ������������ ��������� ������� ����� ��������� � ���� ������������ �� �� ����� 28 ��� ���� ������������. ������������ ��������� ������� ����� ��������� �� ��� ���� ����������� �������������. ����������� ���������� ������� ������� ������� 100 ��� ���� ������������.
������� �� ����������� ������������ ���������� ����� 100 ��� � ������� ����������� �� ���������. ������� ����������� ����������� ����� 100 ��� ���� ������������ ���� ���� �������� ��� ������ ������ � ������� ������� ����� ��������� ��� (���. ����� ������������� ����������. ��������������). ������������ ���������� ��� ����������� ��������� ����� 100 ��� ������ �������� ����� ������������ �������/�����.
����������� ����
���� �������� ������� ������������ ��������� � �������������, ���� ��������� ������� ��� �������� �� 240 �� ���� ��� �� ���� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������������� ����������. ��������������).
- ���� ������������ ������������ ���������� ���� ������� �������� ���������� �������, �������� ���� ��������� ������� ��� �������� �� 240 �� ���� ��� �� ����.
- ���� ������������ ������������ ���������� ���� ������� �������� ���������� �������, �������� ���� ��������� ������� ��� �������� �� 480 �� ���� ��� �� ����.
- ���� ������ ������������ ��������� ���������� ����� ������� ����� ������������, ����������� ���� ��������� ������� �� �������.
��������� ����
������ ����� ���� ������������, �� � ��� �������� ������� ���� ��������� ������� �� ��� �������� ������� ������. ���� ����� �� ����� ��� ��������� ���� �� ���� ������� �������� ����, ��������� ���� �������� �� ���, � ����������� �� ���������� ������ ������������ ���������. �� ��� ���������� �������� ���� ��� ������������� ����� ����, �� ����������.
����� ����� ������
������ ������� ���
�� ������� ���������� ���� ��������� ������� ������� �� ��� ������ (���. ������ ������������� ����������. �������������� �� ������������� ����������. ��������������).
��������� ����� ������
�� ������� ���������� ���� ��������� ������� ������� �� ��������� ����� ������ �� ������� (���� � �� ������ ������ � ϒ�) �� �������� (���� � �� ������ ������ � ϒ�) ������� �������. �������� ������� �� ������������� ������������� ������� �� ������� ����������� ����� ������ (���� � �� ������ ������ � ϒ�) (���. ����� ������������� ����������. ��������������).
������ ��������� ����� ������ �� �����
�������� ������� �� ������������� ������������� ������� � ������� ���������� ����� ������ � ������� � ������� �� ������ ���������� ����� ����� (���. ����� ������������� ����������. ��������������).
��������� ����� �����
�� ������������� ���������� ���� ��������� ������� ��� ������ � ������, ������� ��� ������ ���������� ����� �����. ���� ����������� �������� ���� ��� ������ �� ������� ���䳺� ������������ ����� (����) �� �/��� ���������� �����. ����������� �� ������� �� ��������������� ��� ������ �� ����.
����� ������������
��� ������������ ������������.
�������� ��� ������� ���� �� �������� ��������� �� ������� ��. �������� �� ����� �����, ����������� ��� �����������.
ij��.
������� �� ����������� ������������ ��������� ������� ������� ���� �� 18 ���� �� ����������.
��� ������ (���. ����� ������������� ����������. ��������������).
�������������.
���� ������ ������������� ���������� ������� �����. ϳ� ��� 1 ���� ������� ��������� 86 �������� ����������� ���������� �������� ������� � ����� �� 720 ��/���� �� 1440 ��/���� �������� 14 ���. ������ ������� ������ ��� ������� �� ������ ��� ����������� ������ ���� 480 ��/����. �� ���� ����������� �������� ��� ������������ ���������� �������. � ��� ������������� ������������� ����������� �� ��������� ������� ������ �� ��������� �������� ������������� ��������.
�������, �� �������� ���� �� ��������� ��������� ��������� ������� �� ���������� ���������.
����� �����.
������� �������������� ������ �������
����� ������� ��������� ������� ������������ �� �������� ��������� 3 ���� (P001) �� ������ ����ﳺ��� ����, �� ���������� ������� ��� ������� �� 14-�� ����� ���� ������������ �� �� ����� ����������� �������� ������� �� 24-�� ����� ���� ������������ (���. ����� ������������� ����������. ��������������).
����� �����, ��� �� ��������� ������������ �� �� �������� �������� � 1 % ������ ����� ��������� ������� � � ������ ��������, �� ��� ����������� �������: ������ (7,2 %), ����� (2,4 %) �� �������� (1,9 %).
��������� ������������ ��� ��� ����� �����, �� �������� �� ���������� ������������ ��������� �������: ������ (1,6 %), �������� (0,8 %) �� ��� � ����� (0,5 %).
������� ������� ������
������������� ����� ����� ������������� � ������, �� ���������� �������� ������� � ������� �����������. ����� ����� �������� �� ������� ������ ������ �� ��������. ������� ��������� ����� �����: ���� ����� (≥ 1/10), ����� (≥ 1/100 �� < 1/10), ������� (≥ 1/1000 �� < 1/100), ���� (≥ 1/10 000 �� < 1/1 000) ��� ���� ���� (< 1/10000).
������� 4
����� �����, �� �������� ��� ����������� ��������� �������
|
������� |
����� ����� |
|
��������� � ���� ������ ������� |
|
|
������� |
������������� |
|
��������� � ���� ����� ������� � ���������� |
|
|
������� |
�������� ������� |
|
��������� � ���� ������� ������� |
|
|
������� |
��������, �������� ��� |
|
��������� � ���� ������ ����� �� �������� |
|
|
������� |
������� |
|
��������� � ���� ������ ������� |
|
|
����� |
������, �����, �������� |
|
������� |
������������ ��� |
|
��������� � ���� ������������ ������� |
|
|
������� |
��������� ���� ���, ��������� ���� ��� |
|
��������� � ���� ��������-������ ������� �� �������� ������� |
|
|
������� |
������ � ����� |
|
��������� � ���� ����� �� ����������� ������� |
|
|
������� |
��������� ���� ��������� ���� |
|
������� ��������� |
|
|
������� |
�����, ������������ ������ |
��������� ��� ��������� ����� �����
������� �������� ��� ��������� ����� ����� ���� ������� ���������� ������. �� �� ����� � ����� ������������ ������������ �������/����� ��� ����������� ���������� ������. ������������ ��������� � ����� ������� �������� ������� ���������� ��� �� ��������� ����� �����.
����� ����������.
3 ����.
����� ���������.
�������� ��� ���������� �� ���� 30 �� � ���������� ������� ��� ������� �� ������. �������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
4 ������� �� 7 �������� � ������� (28 ��������) � �������� ������.
�������� �������.
�� ��������.
��������.
������� ����� ��, ������/
Organon Heist bv, Belgium.
���� ���� � ���� �.�., ͳ��������/
Merck Sharp & Dohme B.V., the Netherlands.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
����������� 30, 2220 �����-��-���-����, ������/
Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgium.
���������� 39, 2031 �� �������, ͳ��������/
Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.