ДУТАФОРС – інструкція для медичного застосування

Капсули тверді по 0,5 мг/0,4 мг; по 6 капсул твердих у блістері, по 5 блістерів у пачці; по 9 капсул твердих у блістері, по 10 блістерів у пачці

�������ֲ�

��� ��������� ������������ ���������� ������

��������

(DUTAFORCE)

�����:

��� ��������: ����������, ����������� ����������;

1 ������� ������ ����������� 0,5 �� �� ����������� ����������� 0,4 ��;

������� ��������:

�������� ������ �������: ����������, �������� (� 407), ���� ������, ������ ������ (� 171), ������ ��������� ���� (E 110), ����� ����� �������� (� 172);

����������, ������� ��� 0,5 ��: ������� ����������������� ��� �, ������������������ (� 321), �������, �������, ������ ������ (� 171), ����� ����� ������ (� 172), ����������� ���������� �������, ������� (� 322);

����������� ����������, ������ 0,4 ��: �������� ��������������, ����� �������, ����������� ������� � ���� ������� �������� (1:1) �������� 30 %, ����������� ������� � ���� ������� �������� (1:1), ����� ��������, ���������, �����, ������ ������ (� 171).

˳������� �����. ������� �����.

������ �����-���� ����������: ������� ����� � ��������� ������� �� ���������� ��������, �� ������ �� ��� ������ ������ �� ���� ����� ���� ���������� ������� � ����������� ���������� ������.

������������������� �����. ������, �� ������������ ��� ���������� �������糿 ������������ ������. ��������� α1-���������������. ��� ��� G04C �52.

������������ ����������.

��������������.

�������� � �������� ���� ��������� ������: �����������, ��������� �������� 5α-��������� (5 �в), � ����������� �����������, ���������� ��������������� α1� � α1d. ֳ ������� ������ ����� ������������������� ������� 䳿, ������� ����� ���������� ������ ����������� ������������, ��������� ����� ������ �������� ��� (���) �� ���������� ��������� ���������� ���������� �������� ������ � ������� ���������� �������糿 ������������ ������.

�� ��������, �� �������������� ������ �������� �������� ������� ����������� �� ����������� �������������� �� ���, �� ������� ��� ����������� ����������� ����������� �� ����������� �� ������� ����������.

����������

���������� ������� ��������� �� 1-��, ��� � 2-�� ���� ����������� 5-α-���������, �� ���������� �� ������������ ������������ �� ����������������� (���). ��� � ����������, ���� ���������� ������� �� ��� ������������ ������ � �������� ���������� �������糿 ������������ ������. ���������� ������� ��������� ��������������� α1� � α1d � ���������� ������ ���������� ������������ ������ � ���� �������� �����. ��������� 75 % ��������� α1 � ������������ ����� � ����������� ������ α1�.

����������

���������� ������ ����������� �������� ���� ��� �� ������� �������� ������ ������� ���� ������ � ������������ ������, �� ����� ���������. �������� ����� ����� ���������� �������� ����������� �� ��������, � �������� ���� ������� ���� ����� ���������� ��� �� ���������� ������� ���� ����� ����� ����������� �����. ����� ����� ���������� �� ��� ������������ ����ﳿ. ���������� ������������ ��������� ��� ����������� ������ ���������.

���������� α1-��������������� ������ ���������� ����������� ���� ������ �������� ���������� ������������� �����. ϳ� ��� ���������� ������ ����������� �� ������������� ������ ��������� �������� ������������ �����.

��������������.

̳� ��������� ������� ����������-���������� � ���������� ��������� ��� ����������� � ����������� � �������� ������ ���� ���������������� ���������������.

���������� ��������������� ����������� ��� ���� ��������� �� �����, ��� � ���� ������� ��. �������� � ������ �����, � ��� ������������ ���������� ������ ���� ������� �� ������������� 30 % �������� ����������� ���������� (Cmax) ����������� � ����� ������� ����������-����������. ��� �� �������� �� ����� �� ���������������� ������ ������������-��� (AUC) �����������.

������������

����������

ϳ��� ������������ ������������ ���������� ���� 0,5 �� ����������� ��� ���������� ���� ����������� ���������� � �������� ���� �������� 1 � 3 ������. ��������� ������������ ��������� ��������� 60 %. ������ �� �� ������� �� ������������ �����������.

����������

���������� ����������� � ��������� � � ����� ������� �����������. �� ��������, ��� � ������ ������������ ����������� ����������, ���� ���� ��������� �������� 30 ������ ���� ���. �������� ���������� ������������� �������� ���������� ������ �������� � ���� � ��� �� ��� ���� ���� �������� ��������� ��. ����������� ����������� � ����� ���� � ����������� ���.

ϳ��� ������� ���������� ���� ����������� ���� ��� Cmax ���������� ��������� ����� 6 �����. г�������� ����������� ���������� �� 5-� ���� �������������� ��������. ������� ��������� ����������� � ������ � ��������� �� �� ������� ����� �� ����������� ���� ������������ �������� �����������. ���� �� ����� ������������� � ������ ������� ���, ���� � ������ ���������� ����� �������� � � �������� ������.

�������

����������

���������� �� ������� �ᒺ� �������� (300�500 �) � ������ ����������� � ������ ������ ���� (>99,5 %). ϳ��� ��������� �������� ��� ����������� ����������� � �������� ���� ������ 65 % ��������� ���������� ����� 1 ����� � ��������� 90 % � ����� 3 ����.

������� ����������� � �������� ���� (Css), ��� ��������� ��������� 40 ��/��, ���������� ����� 6 ����� �������� ���� 0,5 �� �� ����. ������ �������� ����������� ����������� � ��������� ���� � ����� ����� ��������� 11,5 %.

����������

� ������� ���������� ��������� � ������ ������ ���� ��������� �� 99 %. �ᒺ� �������� � ��������� (��������� 0,21/��).

���������

����������

���������� ������� ������������� in vivo. � ������ in vitro ���������� ������������� ���������� P450 3A4 � 3A5, ��������� ��� ������������������� ��������� � ���� �������c��������� ��������.

ϳ��� ������������ ������������ ����������� � ��� 0,5 �� �� ���� �� ���������� ��������� ���������� 1,0�15,4 % (������ �������� � 5,4 %) ������� ���� ����������� ���������� � ��� � ���������� ������. ����� ���������� � ��� � ������ 4 �������� ���������, �� ������ 39 %, 21 %, 7 % � 7 % ����� � �������, ��������� �� ��������� �������, � 6 ����������� ��������� (����� 5 % �����). � ��� ������ �������� ���� ������� ������� ���������� ����������� (����� �� 0,1 % ����).

����������

����������� ���������� � ����������� ����������� [R(-) ������] � S(+) ������ � ������ �� ����������. ����������� ���������� ������� ������������� ���������� ��������� P450 � �����, � ����� 10 % ���� ���������� � ���� � ���������� ������. ��� ���������������� ������ ��������� � ������ �� ������������. ���������� ��������� in vitro �������� �� ��, �� �� ���������� ����������� ����������� �������� CYP3A4 � CYP2D6, � ����� ��������� � ������ ����� ����������� CYP.

���������� ��������� ��������, �� ������ ������ � ���������� ���������, ���� ��������� �� �������� 䳿 �����������. ����� ���������� � ����� ��������� ����������� ����������� ��������� �������� ���������� � ����������� ��� ���������.

���������

����������

��������� ����������� �������� �� ����, � ��� ������ ��� ��������� �� �����, �� ���������� ����� ������������ �������: ���� � ����������� ��� ������ �������� ������������, � ������ � �������������. ��� ������� ������������ � �������� ���� (����� 3 ��/��) ���������� ������ ���������� �� �������� �� ����������, ��� � ���������� �� ���������� ������. ��� ����������� ����������� ��� 5 �� ��� ������ ��� ���� �������� ������ �������� ������� � ����������� ����� �������������, ���� ����� �� 3 �� 9 ���.

��� ������������� ������������ ���� ���������� �������� ���� 0,5 �� �� ���� ����� ���������, ������ ���� ���������, � ����� ������������� ��������� ��������� 3�5 �����.

����������

���������� � ���� ��������� ���������� ��������� � �����, � ��� ��������� 9 % ���� � � ������ �������� ������� ��������.

ϳ��� ���������������� ��� ������������ ������������ � �������� ���� � �������� ����������� ����� ������������� �����������, �� �������� � ����� ����, ���������� � ������� �� 5 �� 7 �����. ����� ��������������, ����������� �������� ���������� � ������� � ������������ � �������� � ������������ �����������, �������� ����� ������������� �����������, ���������� ���� ���, ��������� ��������� 10 �����, � � ��������� ���������� � ������ � ��������� 13 �����.

������ ������� ���

����������

�������������� ����������� ���������� � 36 �������� �������-����������� ���� �� 24 �� 87 ���� ���� �������� ���������� ���� 5 ��. ������ ��������� ������ ����������� �� ��� ������ �� �������������, ��� ����� ������������� ��� �������� � ������� ���� �� 50 ����. ������������ ���������� � ����� ������������� �� ���� ��� �������� ����� 50�69-����� ������������ �� ������ ������������ ���� �� 70 ����.

����������

���������� ���������� ���������� ���������� ������ ����������� ����������� (AUC) � ������ ������������� ����� �� ��, �� ��������������� �� ����������� ����������� ���� ���� ����� ��������� � ������ ������� ��� �������� � �������� ��������� ������������� ������� ����. ������� ������ �� �������� �� ���������� ����������� ����������� � α-1-������ ������������, ��� ��������� � ���� ������, � ��������� ���� �������� �� � �� 40 % �������� (AUC) � ������ ���� 55�75 ���� �������� � 䳺� � ������ ���� 20�32 ����.

������� ������������

����������

����� ������� ������������ �� �������������� ����������� �� �������. ��� � ��� ������ ����������� ����� 0,1 % ���� ����������� 0,5 �� � ��������� ����������, ���� ������ ��������� ��������� ���������� ����������� � ����� ���� � ������ � �������� ������������ �������� �� ��� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

����������

�������������� ����������� ����������� ������������ � 6 ������ � �������� ������������ �� �������� �� �������� (30 ≤ CLcr< 70 ��/��/1,73 �2) ��� �� �������� �� ������� (10 ≤ CLcr < 30 ��/��/l,73 �2) ������� � � 6 ������������ � ���������� �������� (CLcr < 90 ��/��/1,73 �2). � ��� ��� �� � �������� ���������� ����������� ����������� � ����� ���� ������������� ���� � ��������� ������� ���������� � α-1-������ ������������, ����������� ����������� (���������) ����������� �����������, � ����� ������� ������ ���������� ������� ����������. ���� ������� � �������� ������������ �� ������� ������� ���� ����������� ����������� � ��������. ��� ������ � ����������� ���䳺� ������� ������������ (CLcr<10 ��/��/1,73 �2) �� �������������.

�������� ������������

����������

����� �������� ������������ �� �������������� ����������� �� �������� (���. ����� ����������������). ������� ���������� ���������� ��������� ������ ����������, ��������, �� ����� ����������� � ����� ���� ��� ������ ���� ���������, � ����� ������������� � ��������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������ ������������ �� ����).

����������

�������������� ����������� ����������� ���������� � 8 ������ � �������� ����������� ����� ������ (���������� �� ������� � ϒ�: ������ A � B) � � 8 ������������ � ���������� ������ ������. � ��� ��� �� ���� � �������� ���������� ����������� ����������� � ����� ���� ������������� � ��������� ������� ���������� � α-1-������ ������������, ����������� ����������� (���������) ����������� ����������� �� ��������� ������� ���, ����������� ����� ������ (32 %) ���� �������� ������� ����������� ����������� �����������. ���� ������ � �������� ����������� ����� ������ �� ���������� ������ ���� ����������� �����������. ij� ����������� ����������� �� ��������� � ������ � ������� ����������� ����� ������.

������� �� ����� ����������

������� ������������

� 4-������ �������� ��������� ������������ ����������� � ������� � ������������ ��� �������� ���������� �������糿 ������������ ������ � 4844 ������� (���������� CombAT) ������� ���������� ������� ������������ (����� �������) � ���� ���������� ����ﳿ ���� ����� (14/1610, 0,9 %), �� � ����-��� ���� ��������ﳿ ������������ (4/1623, 0,2 %) ��� ������������ (10/1611, 0,6 %).

� �������� 4-������ �������� ������������ ��������� ������� � ������ ������������ ������������ �� ������ 8231 ������� ���� �� 50 �� 75 ���� � ���������� ����������� ������ ���� �� ��� ������������ ������ � ������� ����� PSA �� 2,5 ��/�� � 10,0 ��/�� � ������� ���� �� 50 �� 60 ���� ��� 3 ��/�� � 10,0 ��/�� � ������� ���� �� 60 ���� (���������� REDUCE) ���� �����������, �� ������� ���������� ������� ������������ � ������, �� �������� ���������� 0,5 �� 1 ��� �� ���� (30/4105, 0,7 %), ���� ����� �������� � ��������, �� �������� ������� (16/4126, 0,4 %). ��������������� ����� ����� ���������� ������� ���� ������� ������� ������������ � ������, �� �������� ���������� � α-�������� ��������� (12/1152, 1,0 %), �������� � ��������, �� �������� ���������� ��� α-��������� (18/2953, 0,6 %), ������� � α-�������� (1/1399, <0,1 %) ��� ������� ��� α-��������� (15/2727, 0,6 %). ���������� ����������� �� ������������� ����������� (�� ��������ﳿ ��� � ������� � α-�����������) �� ����������� ������� ������������ ����������� �� ���� (���. ����� ����������� �������������).

��� ������������ ������ � ������������������� �������

� 4-������ ���������, � ����� ������� �� ����������� �������� � �������, � 8231 ������� ���� �� 50 �� 75 ���� � ���������� ����������� ������ ���� �� ��� ������������ ������ � ������� ����� PSA �� 2,5 ��/�� � 10,0 ��/�� � ������� ���� �� 50 �� 60 ���� ��� 3 ��/�� � 10,0 ��/�� � ������� ���� �� 60 ���� (���������� REDUCE) 6706 ������� ���� ��������� ������� ����� �������� (���������� �� ��������� ����������), ��� ��� ���� ���������� ��� ������ �������������� �� ������ ������. � ��������� ���� �������� 1517 ������ � �������� ��� ��������. ������� ������ �������� (70 %), ��������� �� ��������� ����, � ���� ������ �������� ���� ������� ����� �������������� (5�6 ���� �� ������ ������).

� ���� ����������� ������������ ���� ������� (n=29, 0,9 %) ���������������������� ���� �������� (8�10 ���� �� ������ ������) �������� � ������ ������� (n=19, 0,6 %) (�=0,15). � ���� 2 ���� ���������� ������� ������ � ����� ������������ ������ � ���������� 8�10 ���� �� ������ ������ ���� ��������� � ���� ����������� (n=17, 0,5 %) � � ���� ������� (n=18, 0,5 %). �������� 3�4-�� ���� ���������� ����� ������� ������� ���� ������������ ������ � ���������� 8�10 ���� �� ������ ������ ���� ������������ � ���� ����������� (n=12, 0,5 %) �������� � ������ ������� (n=1, < 0,1 %) (�=0,0035). ���� ����� ��� ����� �� ����� �������� ���� �������� � �������, �� �������� ���������� ����� 4 ����. ³������ ������ � �������� ���� ������������ ������ � ���������� 8�10 ���� �� ������ ������ ��������� �������� � ��� ������ ���������� (1�2-�� ����, 3�4-�� ����) � ���� ����������� (0,5 % � ������ ����� ����), � ��� ��� �� � ���� ������� ������� ������ � ��������������������� ����� �������� (8�10 ���� �� ������ ������) ��� ������ � 3�4-�� ����, �� � 1�2-�� ���� (< 0,1 % � 0,5 % ��������) (���. ����� ����������� �������������). �� ���� ���� ����� � ������ ������� ���� ������������ ������ � ���������� 7�10 ���� �� ������ ������ (�=0,81).

� 4-������ �������� ��������� �������� ���������� �������糿 ������������ ������ (Combat), �� ��������� ���������� �� ���� ����������� ���������� ����� � �� ������� ���� �������� ���� ���������� �� ���� �� �����������, ������� ������� ���� ������������ ������ � ���������� 8�10 ���� �� ������ ������ ���� 0,5 % (n=8) � ���� �����������, 0,7 % (n=11) � � ���� ����������� �� 0,3 % (n=5) � � ���� ���������� ����ﳿ.

������ �� ������������� ����������� �� ����������� ���������������������� ���� ������������ ������ ���������� �����������.

��� ������ ������ � �������

��� �������-������������ ����������� ����������, � ���� ���� ��������� � ��� (n=339 ������� ���� ������ ������ � n=6780 � ���� ��������), � ���� � � ������ ����� (n=398 ������� ���� ������ ������ � n=3930 � ���� ��������) � ����� ����� ������� �������, �� �������� ������ ��������� ������ �������� ���� ������ ������ � ������� ��� ����������� �������� 5α-���������. ���������� ������� ���������� �� ������� ����������� ����������� � ����� ������ ������ (�������� ����� ��� ³1 ���� ������������ �� ������������ ������� ���� ������ ������ �������� � <1 ���� ������������: 0,70: 95 % IJ 0,34, 1,45). � ������� ��������� ������� �������� ����� ���� ������ ������, ��������� �� ������������� �������� 5α-��������� �������� � ����� ��� ��������� ������������ �������� 1,08: 95 % IJ 0,62, 1,87.

��������� ����������� �� ��������� ���� ������ ������ � ������� �� ������������� ������������� ����������� �� �����������.

����� ��������������.

���������.

˳������� ������� �� ������ �������� ���������� �������糿 ������������ ������.

��������� ������ ���������� ������ �������� ��� �� ���������� ���������� ��������� � ������ � �������� �� ������� ���������� ���������� �������糿 ������������ ������.

��������������.

�������� �� ������������ ��� �������� ���� � ���� (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).

�������� �������������� ������ � ��������� ��������� �� �����������, ����� �������� 5a-���������, ����������� (��������� �������������������� ��������������� ������), ����� ���������� ��������� ��� �� �� �� ������.

�������� �������������� ������, �� ����� � ������� ������������ ���������� ��������.

�������� �������������� ������ � ������ ��������� ������������.

������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.

���������� �����䳿 ������������ ��������� � ������ ���������� �������� �� �����������. ��� ������ ������ ��������� ��� ����� ���������� ���������� ������. ����������

��� ������������ � ��������� ��� �������� ���� �������-����������� �������� (PSA) � �������� ���� �� ��� �������� ������������ �� � ������������� ���� ��������� ���� ������������ ������ ���. ����� ����������� �������������.

����� ����� ��������� ������ �� �������������� �����������

������������ ����� � ���������� CYP3A4 ��/��� P-�����������

���������� ���������� ��������� ������ ����������. ���������� in vitro ���������, �� ������������� ���������� � CYP3A4 � CYP3A5. ����� ���������� �����䳿 � ��������� ���������� CYP3A4 �� �����������. ����� � ��������� ���������� �������������� ���������� ����������� � �������� ���� ���� � ���������� � 1,6�1,8 ���� ������ � �������� ������� ��� ������, �� ��������� ��������� ���������� ��� ���������� (����� �������� CYP3A4 �� �������� P-�����������), �� � ����� ������.

��� ��������������� ����������� ������� ����������� � ���������� ��������, �� � ������������ ���������� �������� CYP3A4 (���������, ��������, ��������, ���������, �����������, �����������, �� ������� ����������), ����������� ����������� � �������� ���� ���� ������������. �������� ���������� 5α-��������� ��� �������� 䳿 ����������� � ������������. ��� ������� ��������� ������� �������� ��� ����������� � ��� �������� ������� ������. � ��� ���������� ��������� �������� ������ ����� ������������� ���� ����� �� ������ � ������� ������ ���� � ������ ������� ������� ����� 6 ����� �� ����, �� ���� ��������� ���� ��������� ����������.

������������ 12 � ������������ ����� 1 ������ ���� ������������ ���������� ���� 5 �� ����������� �� �������� �� �������������� �����������.

����� ����������� �� �������������� ����� ��������� ������

� ���������� ��������� (n=24) ��������� � ��� ���� �� ������ �������� �������-����������� ���������� (0,5 �� �� ����) �� ������� �� �������������� ����������� ��� ����������. � ����� ��������� ����� �� ���� �������� ����� ��������������� �����䳿.

���������� �� ������ �� �������������� ��������� ��� ���������. �� ����� �� ��, �� ���������� �� �����/�� ������ ��������� �������� CYP2C9 ��� �-�����������- �����������. ��� ��������� �����䳿 in vitro �������� �� ��, �� ���������� �� ����� �������� CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2CI9 ��� CYP3A4.

����������

��������� ������������ ����������� ����������� � ���������� ��������, �� ������ ��������� ����������� ����, � ���� ���� ����� � ��������������� ���������� ��������, ���������� 5-�������������� �� ������ α-1-����������������� ���� ���������� ���������� �� �������� ����������� 䳿. ���� �������� �� ��� ������������� � ������� � ������ α-l-�����������������.

��������� ������������ ����������� ����������� �� ������������ (�������� �������� CYP3A4) ������ �max �� AUC ����������� ����������� � 2,2 �� 2,8 ���� ��������.

������ ������������ ����������� ����������� �� ����������� (�������� �������� CYP2D6) ������ �max �� AUC ����������� ����������� � 1,3 �� 1,6 ���� ��������. ��������� ��������� �������� � ������ � ������� ����������� CYP2D6 �������� � ������ � ����������� ����������� ��� �������� ����������� � �������� ���������� CYP3A4.

����� �������� ������������ ���� �������� CYP3A4 �� �������� CYP2D6 � ������������ ������ �� ������������, ����� ��������� ���� ������ ������������ ����������� ����������� (���. ����� ����������� �������������).

��������� ������������ ����������� ����������� (0,4 ��) � ���������� (400 �� ���� 6 ����� �������� 6 ���) ���������� �� �������� ������� (26 %) � ��������� AUC (44 %) ����������� �����������. ˳�������� ���� �������� ��� � ���������� ������������� � ������� � �����������.

�������� ���������� �����䳿 ����������� ����������� � ��������� �� �����������. ���������� ��������� ��������� in vitro �� in vivo � �����������. � ���������� ��� ��������� ��������� �������� ���������� � ����������� ������������.

ͳ��� �����䳿 �� �������������, ���� ����������� ���������� ������� ��������� � ���������� ��� �����������, ��� ���������, ��� ��������. ��������� ������������ ��������� ���������� �� �������� ���� ����������� � �������� ����, ���, ������� � ��� ����������� � ����� ����������� ��������, ������� ���� �� �������.

� ������ in vitro � �������, � �����������, � ��������������, � �����������, � ����������, � ����������, � ����������, � ����������� �� ������� ����� ������ ����������� � ����� ���� ������. ���������� ����� �� ����� ���� ����� ��������, ������������, ��������������� � ������������.

ͳ��� �����䳿 �� ��� ���������� ���������� �� ������������� �� ��� ��������� in vitro � �������������� �������� ������ (��������� � ������� ��������� �� ���������� �450 ��������, �� ������������ ������� ������) �� ������������� �����������, ������������ � �����������. ����� ���������� ���� ���������� �������� ��������� �����������.

���������� ������������.

���������� ������ ����������� ���� ���������� ������ ������������ �������/����� � ������ � ���������� ���������� ������ ������� ������ (��������� ������� ������������) �� �������� ������� ��������������� ��������, ��������� ����������.

����� ����� � ���� �������-������� �������

�� ������ ���� 4-����� ������� ���������, ������� ���������� ������� ������������ (����������� ����� ��� ��� ����������, �������� ����� ������� ������������ �� ������� ������� ������������) ���� ����� � ���, �� ��������� �������� ����������� � α-����������, �������� ����� ������������, �������� � �������, �� �� ��������� ����� ��������. ������� ������� ������������ ���� ������� (≤1 %) �� ����������� � ����� ��� ���������. ���������� � ������ ���������� �������-�������� ������� ���� ���� � ������� � ���������. ���������� ����������� �� ������������� ����������� (������ ��� � ������� � α-�����������) �� ����������� ������� ������������ ����������� �� ���� (���. ����� ������������� ����������).

��������� ��������� 12 �������������, �������- ��� ����������� �������������� ������� ��������� (n=18802), � ����� �������� ����� �������� ������� ������ � ����

�������-������� ������� ��� ����������� ����������� (�������� � ����������� ������). �� ���� ����������� ������� ����������� ��������� ��������� ������ ������� ������������ (RR 1,05; 95 % IJ 0,71, 1,57), �������� �������� ������� (RR 1,00; 95 % IJ 0,77, 1,30) ��� �������� (RR 1,20; 95 % IJ 0,88, 1,64).

��� ������������ ������ �� ������� �������� ������� ������ �� ������� (������-�������������)

� ������ 4-������ �������� ���������� �� ������ > 8000 ������� ���� �� 50 �� 75 ���� � ����������� ���������� ����� �� ��� ������������ ������ �� ������� ����� PSA �� 2,5 ��/�� �� 10,0 ��/�� (���������� REDUCE) � 1517 ������� ���� ������������ ��� ������������ ������. ³���������� ���� ������� ���������� ���� ������������ ������ � ��������������� 8�10 ���� �� ������ ������ � ���� ����������� (n=29, 0,9 %) �������� � ������ ������� (n=19, 0,6 %). ���������� ����������� �� ������������� ����������� �� ����������� ���������������������� ���� ������������ ������ ����������� �� ����. ������ ��������� ��������� ���������� �� �����������.

�������, �� ������������ ��������, ����� ��������� ��������� ���������� ���� ���������� ������ �������� ���� ������������ ������, ��������� ���� �� �������-���������� �������.

� ����������� ����������� 2-������ ������������ ����������� ������ ��� ����������� ����������� � ����� ����� ����������� (���������� REDUCE) ���� ����������� ������ ������� ����� ������� ���� ������������ ������ (����� ����������� [n=14, 1,2 %]) �� ����� ������� [n=7, 0,7 %]) � ��������� ����� �������������� ������� ���� ������������ ������ � ��������������� 8�10 ���� �� ������ ������.

������������ ��������� (�� 18 ����) ������������� ������ �� �������� ���������� �� ������������� ������ �������� 5α-��������� (����������) � ����� ����� ����������� �� �������� ����������� ������� ����� �� ������� ���������� �� ������� � ���������� ���������� ��������� (HR1,02, 95 % IJ 0,97�1,08) ��� ��������� ���� ������������� ���� ������������ ������ (HR1,01, 95 % IJ 0,85�1,20).

����� �� �������-���������� ������� (PSA)

����������� �������-����������� �������� ������������ ������ (PSA) � �������� ����������� ������������ ������� ��� ��������� ���� ������������ ������. ���������� ������� ��������� ����� ������������� �������-����������� �������� � ������ ��������� �� 50 % ����� 6 ����� ��������.

������, �� ��������� ��������, ������ ���� ����� ������� ����� PSA, ������������ ����� 6 ����� ���� �������� ��� ����������. ����� ��� ����� ������������� ��������� ���������. ����-��� ����������� ��������� ���� PSA �� ���������� ���� �� ��� ������������ ���������� ������ �������� ���� ���� ��������� �������� ���� ������������ ������ ��� ������������ ������ �������� ���������� � ������� ���������� ��������, ����� ���� ��������� PSA ����������� � ����� ����� � �������, �� �� ��������� ���������� 5α-���������. ��� ����������� ��������� PSA � ������, �� �������� ����������, ��� ������� �� �������� ��������� PSA ��� ���������.

������������ ���������� ������ �������� �� ������ �� ������������ ���� �������-����������� �������� ��� ���������� ���� ������������ ������ ���� ������������ ���� ������ �������� ����.

��������� ����� ������������� �������-����������� �������� ����������� �� �������� ���� �������� 6 ����� ���� ���������� ��������.

������������ � ������� �������-����������� �������� � ���������� ���� ���� ���������� ������ ����� �� ��� ������������ ���������� ������ ��������. ���� ��� ���������� ���� ������������ ������ ���� ������� ����������� ���������� �������� ������� �������-����������� �������� � �������, ���� ��������� ��������� ���� ��������, ������ ����������� ��������� ������� �������-����������� �������� ��������� �� �������.

����� �������� ����� �������� ���������� �� ��������� �� ��� �������� ������� �� ����������� �������糺� ������������ ������ ��� ������ �������� ��������� ����������, � ����� ��������������� ��� ������ ��������� ���� ������������ ������.

������� ������������

˳������� ������ � ������ �������� ������������ (������ ��������� <10 ��/��) ������� ��������� � ����������, ������� �������������� ����������� � ����� ������ �� ���������.

���������� ��������

������ �� ����� α1-���������������, ������������ �������� ���� ��������� � ������, �� ��������� ������������, � � ������� �������� ���� ��������� �� �������.

��� ������ ������� ������������ ������糿 (�������������, ��������) ������, �� ��������� �������� ����������, ��� ��������� � ��������� ������ ��� ������, ���� �������� �� ������.

�������� ������������� ���������� ��� �������� ����������� α-���������������, ��������� ����������, �� �������� 5-��������������. α-��������������� �� �������� 5-�������������� � ���������������� �� ������ ��������� ����������� ����. ������ ������������ ��� ���� ����� ��������� ������ ���� ��������� ���������� ������������� ���������� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

��������������� ������� ������� ��������

ϳ� ��� ������ � ������� ��������� �� �������� � ������ ������, �� ����� ���������� ����������, ��� ���������� ��������������� ������� ������� �������� (����, ������ �������� ������ ����). ��������������� ������� ������� �������� ���� ��������� �� ��������� ������ ����� ���������� �� ��� ��� ���� ������. ���� ������������ ���������� ������ �������� �� ������������� �������, ���� ����������� ������� � ������� ���������.

ϳ� ��� ���������������� ���������� �����-����������� � ���� ������� ����� ��������, �� ���������� ������� ����� ��� ����� ��������. �� ����� ����� ����������� ������� ����� ���������������� �������� ������� �������� �� ��� ������.

�������� �������� ����������� ��� ���������� ����� ����� ����������� �� 1�2 ���� �� ������ � ������� ��������� �� ��������, ����� �������� �� ������ ���������� �������� �� ������ � ������� ��������� �� �������� �� ����������.

����������� �������

���������� ����������� ����� ����, ���� ���� �� ��� ����� ������� �������� � �������������� ���������. ���� ����� � ������� ��������� �� ����, �� ��� ������� ����� ����� � �����.

�������� �YP3A4 �� CYP2D6

������ ������������ ����������� ����������� � �������� ���������� �YP3A4 (���������, �� �������������) ��� � � ����� �� � � �������� ���������� CYP2D6 (���������, �� ������������) ���� ���������� ����������� ����������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� �� ������������� ������������� ���������� �������, �� �������� �������� ���������� �YP3A4, �� ������������� � ���������� ������������� ���������� �������, �� �������� �������� ���������� �YP3A4 (���������, ������������), �������� ��� �������� ���������� CYP2D6, �������� ���� �YP3A4 �� CYP2D6 �������� ��� ������� � ������� ����������� CYP2D6.

�������� ������������

����� �������� ������������ �� �������������� ����������� �� ��������. ����� �������� ��������� ����������� �� 3�5-�������� ����� ���� ������������� �������� ������������ ������ � ������ ��� ������� ��������� ������������ ��� ��������� � ���������� (���. ������ ������������� ����������, ���������������� �� ������ ������������ �� ����).

������� ��������

˳�������� ���� ������ ������� ������ ��������� ���� (E 110), �� ���� ���������� ������� �����.

����� ��������� ���� ������ �������, ��������� � ���� �볿. � ��� ������������ ����㳿 �� ����� ��� ��� �� ������������� ����� ��������� ���� (���. ����� ����������������).

��� ������ ������ � �������

������������ ��� ����� ������� ���� ������ ������ � ������� �� ��� ������� ��������� �� � ����������������� �����. ��� ����� ����������� ���������� �������� �� ��������� ��������� ������ �������� ���� ������ ������ � ������� ��� ����������� �������� 5α-���������. ˳��� ������ ���������� ���� ������ ��� ���������� ������� ���������� ��� ����-�� ���� � ������ ������ ������, ��������� ��� �������� �� ����� ��� ����������.

������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.

�������� �������������� ��� �������� ����. ���������� � �������� ������ ���������� ������ �� ��������, ������� �� ����������� �� ���������. ��� �������� ��������� ��� ������������ ������� ���������� ������.

�����������

���������� ������ �� �������������� �������� (��������� ������� ������������, �ᒺ�� �������� �� �������� ������������). �� ���������� ����� �������� ������� �����������.

����� ������ ����������� ����������� �� ������� ��� ������ ������������ �� �����������.

��������

�� � ��� �������� 5α-���������, ���������� ���������� ������������ ������������ � �����������������, �� ���� ���������� �������� ������� �������� ������ � ����� ������� ����. �������� ������� ����������� ���� �������� � ������� ��� ��������� ����������. �������, �� ������ ����������, �� �������� �� �������� ���� � ���� �������, ���� ������� ����������, �� ��� ������� ����.

�� � � ��� ������������ ����� �������� 5α-���������, ������������� ������������� ������������� �� ��� ��������� ����, ���� ���� ������, � ������ ��������� ��������� ���� ��������, � ����� ���������� ����������� ��� �� �������� ����.

���� ������ ����, �� �������� ����������� ����������� ������� ������ ���� �� ����� � �����, �� ����������� �����������, ��������� ������ �� ���.

����� ��������� ������

�������, �� ���������� ���������� �� ���������� � ������ ������ ����.

�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

���������� � �������� ������ ���������� ������ �������� �� �������� �������� ��������������� ��� ������ ���������� �� �����������. ����� ������ ������� ������������� ��� ������� ���������� ��������, ��������� � ������������� ����������� ������糺�, ������� ��� �������������, ��� ����������� ���������.

����� ������������ �� ����.

������ (��������� ������ ������� ���)

������������� ���� ��������� � 1 ������� (0,5 ��/0,4 ��) �� ����. �������� ��������� ���������� ����� 30 ������ ���� ���������� �� � ���� � ��� �� ���. ������� ��� ������� ����, �� ��������� �� �� �����������, ������� ��� ������� �� ������ ������� ������� ����������� ������� �������� ���� �� ������.

�������� ����� ������������� ��� �������� ���������� ����ﳿ ������������ �� ����������� ������������ � ����� ���������� ��������.

����� ���������� ����������� ��� ����������� ����������� ��� ��������ﳿ �������, ���� �� ������ �����������.

������� ������������

�������������� ��������� � ������ � �������� ������������ �� ���������. �������� ���� ��������� ��� �������� ����� ������ �� ������� (���. ������ ��������������� �� ����������� �������������).

�������� ������������

�������������� ��������� � ������ � ��������� ������������ �� ���������, ���� �������� ��� � ���������� ������������� ��� ����� �� ������ �������� ������������ (���. ������ ��������������� �� ����������� �������������). ������ � ������ ��������� ������������ �������� �������������� (���. ����� ����������������).

ij��.

������������ ������������� ���� ���� �� 18 ����.

�������������.

����� ��� ������� ������������� ���������� ����. ��� �������� ��������� ��� ������������ ������� ���������� ������.

����������

�� ������ ������� ���������, � ����������� ����� ���� ����������� �� 40 �� �� ���� (� 80 ���� ��� �� �����������) �������� 7 ��� �� ��������� ���������� ���� ������� �� ������������. ϳ� ��� ������� ��������� ������������� ���� ����������� �� 5 �� �� ���� �������� 6 ����� ��� ����� ���������� ������� ������ �������� �� ������������� ����������� � ��� 0,5 �� �� ����.

����������� �������� ����, ���� � ��� ��������� ������������� ��������� ������������� �� ������������� ������.

����������

��������� ����������� ���� �������� ������������� ����������� ������������ � ��� 5 ��, � ��������� ����� ������������� ������ ���������� �������� (���������� ����������� ���� 70 ��/Hg), �������� �� �����, �� ������� ����糺� �����, ���� ���� ����� ����� ���������� � ��� ����� ����. � ��� ������ ���������� ������糿, ��� ������ ���� ������������� ����������� ������������, ��� ����������� �������� �������� �������-������� �������. ������ � ������ ���� ��� �������� ������������� ���������, ��� �������� ����������� ���� � ������������ ������� �������� ���������. ���� �� �� ��������, �������� ���������� ��������������, � � ��� ���������� � ���������������� ������. ������� ������� �� ������ ����� � ��������� ��������������������� ������. ij��� ���� ��������� ������������, ������� ����������� ���������� ����� ������� ��������� � ������ ������ ����.

��� ������������, ��� �������� �������, � ������ �������� ��������� ��������. ���� �������� ����� ���� ���������, �������� �������� ���������� ������, ���� ���������� ������ �� ��������, ��������� ������� �����.

����� �����.

��������� ��� ����� ����� ������� ���������� ������ (���������� �� ����������) ����� �������� �����. �� ��� �� ����� �����, �� ������� ��� ����������� ������� ���������� ������, ���������� ��� ����������� ������� ����������+����������, ���� ��������� ��� ����� ����� ��� ����������� ������� ���������� ��������� ����� �������� � ���� ���������.

�� ������ 4-������ ���������� CombAT, ������� ������� ������, ���������� ����������� �������� �������, �������, �������� �� ���������� ���� ��������, ���������: �������� 22 %, 6 %, 4 % �� 2 % ��� ���������� ����ﳿ ���������� + ����������; 15 %, 6 %, 3 % �� 2 % ��� ��������ﳿ ������������; 13 %, 5 %, 2 %, �� 2 % ��� ��������ﳿ ������������. ����� ������� ������� ������ � ����, ��� ���������� ���������� ������, �������� ������� ���� �������� ���������� ������ ����������� �������������� ��������, � ����: ��������� �������, �� ������������� � ����.

����� �����, �� �������� � �������� ≥1 % �������� ������� ���� ������������, �� ������ ������������ ������ CombAT, REDUCE, � ����� ������� ��������� ���������� ������������ ���������, ������� � ������.

��������� ���� ������� ������ ����������� �������� �� �����, �� ������� �� ��������� �������� ��������. ������� �� ���������� ���� �������� ��� ����������� ����������� ����������� �� �����������.

������� ���������� ������� ������, ��������� � ������� �����������: ����� (≥1/100 <1/10), ������� (≥1/1000 � <1/100), ���� (≥1/10000 � <1/1000), ���� ���� (<1/10000). ����� �����, ����������� �� ������� ������ ������, ������������ � ������� �������� �� ������� �������.

���� ������� ������

����� �����

���������� + ����������

����������

���������� c

� ���� ������� �������

������������

-

-

����

�������������

�����

-

�����

�������� ���

-

-

�������

� ���� �����

������� ������������ (����� �������1)

�������

�������d

-

�������� ����������

-

-

�������

� ���� ������� �������

����������� ��������

-

-

�������

� ���� �������� �������, ������ ������ ����� � �����������

����

-

-

�������

� ���� ��������-��������� ������

�����

-

-

�������

�����

-

-

�������

������

-

-

�������

��������

-

-

�������

� ���� ���� �� �������� ������

��������������� ������

-

-

����

�������

������� � ��������

-

-

���� ����

����������

-

-

�������

���������

-

-

�������

������

-

-

�������

� ���� �����������-�� ������� � ������� �����

������

-

-

���� ����

���������3

�����

�����b

-

���������3 (��������) ����

�����

�����b

-

���������3^ �������

�����

�����b

�����

������������ ������� �����2

�����

����� b

-

������� �������

������

-

-

�������

a ���������� + ����������: � ��������� CombAT ������� ��� ������� ������ ��������� � ������ ��������� ����� � 1-�� �� 4-��.

b � ��������� ��������ﳿ ���������� �������糿 ������������ ������ ������������.

� ������� �������� � ������� ����������� ��� ���� ��.

d ���������� REDUCE.

1 ����� ������� �������� ������������ ������ ������� ������� ������������, ������� ������������, ������������ ����� ��������, ������ ������� ������������, ����������� ���, ������ ������������ ����� ��������, ������������ ������� ��������, ������ ������������ ������� ��������, ������������ ��������, ����������������� ������������, ������� ���������.

2 ��������� ���������� �� ��������� ������� �����.

3 ���� �����, ������� � ���������� ���������� �����, ���������� � ��������� ������������ (��������� ���������� �� �������� � ������������). ֳ ����� ����� ������ ������� ���� ���������� ��������. ����� ����������� �� �� ��������� �������.

^ ��������� ��������� �ᒺ�� ������.

��� ����������������� ���������

� ������������������ ������������ ����� ����� ���������� � ���������� ����������, ���� ����� ������� ����� ������ �������.

���������� ������������

� ���� ������ �������

������� �������: ������� �����, ��������� ���������, ������, ����������, ������������ ������ �� ��������������� ������.

� ���� ������

������� �������: �������.

� ���� ���� �� ������� ���������

��: ������� (�������� �����, ������ ������� �� ��), ����������.

� ���� ������������� ������� �� ������� �����

������� �������: ������������� ��� �� ������.

���������� ������������

�� ������ ������������������ ������������� �� ��� ������ � ������� ��������� �� �������� � ������ ������, �� ����� ���������� α1-���������������, ��������� ����������, ��� ���������� ��������������� ������� ������� �������� (����, ������ �������� ������ ����) (���. ����� ����������� �������������).

ϳ� ��� ���������������� ������������ ���� �������� ����������� ��� ������� ������� ����������, ����쳿, ������䳿, �������, ������� ��������, �������� ����, � �. �. � ������ �������� ���� ��������, ������������ �������, �������������� ��������� �� ������ ������� �������� ������ ���������, ��������� �� ������������� �����������.

��� ���

� ��� �������� ���������� (���������� REDUCE) � �������, �� ��������� ������������, ����������� ���� ������� ���������� ���� ������������ ������ (�� ������ ������ � 8�10) �������� � ������ ������� (���. ������ ������������� ���������� �� ����������� �������������). ���������� ������ �� ������������� ����������� �� ����������� ���� ������������ ������ ������ ������ �� ������� ����������� �� ����.

�� ������ ������� ��������� �� ����������������� ������������ ���� ����������� ��� ������� ���� ������ ������ � ������� (���. ����� ����������� �������������).

����� ����������.

3 ����.

����� ���������.

�������� � ���������� ������� ��� ���������� �� ���� 25 �.

�������� � ������������ ��� ���� ���.

��������.

�� 6 ������ ������� � ������, �� 5 ������� � ����. �� 9 ������ ������� � ������, �� 10 ������� � ����.

�������� �������. �� ��������.

��������.

��� ����������, �.�.�., ������/

SAG MANUFACTURING, S.L.U., Spain.

̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.

��������� ������� 1 �� 36, ��� ������ ���� ��������, 28750 ������ ������ / Carretera Nacional 1 Km 36, San Agustin del Guadalix, 28750 Madrid Spain.