ГІОТРИФ® – інструкція для медичного застосування

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці

Інші форми випуску
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 20 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 30 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 50 мг; по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці

�������ֲ�

��� ��������� ������������ ���������� ������

���

(GIOTRIF)

�����:

���� ��������: �������;

1 �������� ������ 20 ��, 30 ��, 40 �� ��� 50 �� ������� (� ������ ���������);

������� ��������: �������, ���������; �������� ��������������; ������ ������ �������� ���������; ����������; ����� �������;

����� ������� �������� �������� �� 20 ��: ���������� 2910, �������� 400, ������ ������ (� 171), �����, ��������� 80;

����� ������� �������� �������� �� 30 ��, 40 �� �� 50 ��: ���������� 2910, �������� 400, ������ ������ (� 171), �����, ��������� 80, ����������� ������� ��� 11�14 % (� 132).

˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.

������ �����-���� ����������:

���, ��������, ����� �������� ���������, �� 20 ��

����� �������� � ��������� ������ ��������, ����� �������� ��������� �� ����� �� ������ ����������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T20� �� ���� ������.

���, ��������, ����� �������� ���������, �� 30 ��

����� �������� � ��������� ������ ��������, ����� �������� ��������� ������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T30� �� ���� ������.

���, ��������, ����� �������� ���������, �� 40 ��

����� �������� � ��������� ������ ��������, ����� �������� ��������� �������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T40� �� ���� ������.

���, ��������, ����� �������� ���������, �� 50 ��

������ �������� ��������, ����� �������� ��������� ������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T50� �� ���� ������.

������������������� �����. ��������������� ������. �������� �����������.

��� AT� L01� B03.

������������ ����������.

��������������.

������� 䳿

������� � ��������, �����������, ����������� ���������� ������������������ ��������� �������� ErbB (��������� ������������� ������� �����). ������� ���������� ��������� � ���������� ����� �������� ������� �� ��� ����- � ������������, ��������� ������� �������� ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), Erb�3 �� Erb�4).

�������������� ������

��������� �������� ������� ErbB, ��� ���������� �������� ��������� ��/��� ���������, ��/��� �������� �������� ������ ���������, ������ �������� ���������� ��������. ������ EGFR ������� ��� �� ����� ������������ ����� ���� ������.

�� ��������� ������� ������, �� ����������� ������ �������� ������� ������� ErbB, �������, ���� ������������� �� ������������, ��������� ����� �������� ������� ���������� ErbB � ���������� �� ���������� ����� ������� ��� �� ������� �������. � ��������� �� ������� ����������� �������� ��������� �� �������� ��������� ������� ������� ���������������� ���� ����� (����) � ������� ����������� �������� EGFR (Del 19, L858R) �� ������� ���� ���������� �������� EGFR � ������� 18 (G719X) �� 21 (L861Q). �������� �������� ��/��� ������ ��������� ������������� ���� ������ ���� � ����������� �������� � ����� 20.

����� �������� ����� T790M � �������� ��������� ������ ������������� �� ��������, � ��������� ����, �� ������ T790M, ������� � �������� ������������� in vitro. ����� �790� ��������� ��������� � 50 % ������ ������ ���� ������������� ������������ ��� ������� ���������. � ��� �������� EGFR-�������� ������������, �������� �� �790�, ����� ���������� �� �������� ��� ��������. � ��� ��������� ��������� ����� ���������� ��� �������� �������� ������������� �� ��������, ��������� ���� ��� ����������� ������.

������ ����������� �� �������

����� ����������� ������������ ���������� ������ ��� �������, �� �� ���������� EGFR-�������� ������������ �� � ���� ������������ ������� � ���� ���������� �������� EGFR (LUX-Lung 2, 3 � 6)

� ����� ������� ����������� ��������� ��� �� ������ ������ � ������������� ��������� ������� (���� 3 ���������� LUX-Lung 3 � 6, � ����� ���� 2 ���������� LUX-Lung 2 � ��� ������) ���� ������� ������������� ��� 75 ������, �� �� ���������� �������� ������������ �� � ���� ������������ �������������� ������ (����� IIIbIV) � ���� ���������� �������� EGFR, �� ���� �������� �� �� �����, ����� �� ������ Del 19 � L858R. ������� ���������� ��� 40 �� (�� ��� ������������) ��� 50 �� (LUX-Lung 2) ���������� ���� ��� �� ����.

� ������ � ���������, �� ������ ����� G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ��� ����� ����� S768I (N = 8), ����������� ������� ������� �� ����������������� 72,2 %, 56,3 %, 75,0 % ��������, � ������ ��������� ������  13,2 �����, 12,9 ����� � 26,3 ����� ��������.

� ������ � ���������, �� ������ ������� 20 ������ (N = 23), ����������� ������� ������� �� �������� ��������� 8,7 %, � ������� ��������� ������ 7,1 �����. � ������ � ���������, �� ����� �������� T790M ������ (N = 14), ����������� ������� ������� �� �������� ��������� 14,3 %, � ������ ��������� ������ 8,3 �����.

����������� ���������� ������ �������� ������ � ���������� ����������� ����� �� ����� EGFR �� ���������������.

���������� ��������

����������� ������ � ����� ��������� ������ ������� ����������� ������������ ���������� ��������� ����� ���������� ������ � ��� �������� ���������� ������� ��� ���� (���. ������� �ij�� ��� ��������� �������� ���� ������������ � ������). ����� ��������� ���������� ����������� �� ������ ������ �������� ��� � ������ ��������������.

� ��������� ���������������� ��������� ���� I/II � ���������� ���� �������� ������� �� ����������� ������������ ��������� ò����� ���� ���� �� 2 �� 18 ���� � �������������/������������� �������������������� ���������, ��������������� ��/��� ������ �������� ��������� � ������ ���������� ��������� ����� ErbB ��������� �� ������㳿 �������. ������� 17 ������ ���������� �������� � ������ ���������� � ������ ����. � ������ ���������� ����������� ���������� ���� (MTD) 39 ������, �������� �� ����������� ��������� ����� ErbB, ���������� ò����� � ��� 18 ��/�²/����. � �� ��������� ������ ���������� �ᒺ������ ������ �� ������������� � 38 ������, ��������� 6 ������ � ������������ ������ �������� ������� (HGG), 4 ������ � �������� ���������� ��������� ������ (DIPG), 8 ������ � ����������� �� 20 ������ � ������ ����������. � ������ ������ � ������������� �������� ��������� ����� � ������� ���� CLIP2-EGFR ���� ����������� �������� ������� (���. ������� �ij�� ��� ��������� �������� ���� ������������ � ������). ������ ������� ������ �� �������� ò����� � ������ �������� ��� �������� ������ �������, �� ������������ � ��������.

��������������.

��������

ϳ��� ������������ ������������ ��������� ò����� Cmax �������� ���������� ��������� ����� 2�5 �����. �������� Cmax �� AUC0-∞ ������������ ����� ����� �� ���������� ��� � ������� �� 20 �� �� 50 �� ��������� ò�����. �������� ����������� �������� ����������� �� 50 % (Cmax) �� 39 % (AUC0-∞) ��� ����������� ������ � ���� � ������� ������ ���� �������� � ������ ����������� ��� ������ �����. �� ����� ����� ���������� ��������������, ��������� � ��� ������� ����������� � ������ ������ ������, ������������� ������ �������� �� 26 % ������� AUCτ,ss ��� ������ �� �������� 3 ����� �� ��� 1 ������ ���� ������������ ��������� ò�����. ����, ��� �� ��� ������� �������� �� ����� 3 ����� �� � �������� 1 ������ ���� ������� ��������� (���. ������ ������ ������������ �� ����, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

�������

� ������� in vitro ���������� �������� � ������ ������ ������ ��������� ��������� 95 %. ������� ��������� � ������ �� ������������ (��������� ���������� ����), ��� � ����������.

��������������

��������� �����, �� ������������ ����������, ��������� ��������� ����� �� ������� � ������� in vivo. ��������� ������������ ����������� �������� � �������� ������������ ������ � ������.

���������

� ������ ������� ����������, � ����� �����, � ��������. ϳ��� ������� ������� ��� ������������ ������������, �� ����� 15 �� ��������, 85,4 % � ���� ���� �������� � ������� � 4,3 % � ���. ��������� ������� ������� 88 % ����, �� ����������. ʳ������ ����� ������������� �������� �������� ��������� 37 �����. ����� �����, ��������� ����������� �������� � ����� ���������� �������� 8 ��� ���� ���� �������������� ������������, �� ���������� �� 2,77-�������� (AUC0-∞) �� 2,11-�������� (Cmax) ����������� ��������. � ������, �� ��������� ��������� ����� 6 �����, ������� ����� ������������� �������� 344 ������.

������� ����� ������

������� ������������

����� 5 % ���������� ���� �������� ���������� �������. ��������� �������� ���� ���������� � ������ � �������� ������������ �� �������� �����������, �� ������������� 40 �� ��������� ò����� ����������. � ������ � ������� �������� ������������ (n = 8; eGFR 30�59 ��/��/1,73 �², �������� �� ������� �������� 䳺�� ��� ������������� ����� (����)) ��������� �������� 101 % (Cmax) �� 122 % (AUC0-tz) �������� � ��������� �������������. � ������ � ������ �������� ������������ (n = 8; eGFR 15�29 ��/��/1,73�², �������� �� ������� ����) ��������� �������� 122 % (Cmax) �� 150 % (AUC0-tz) �������� � ��������� �������������. �� ����� ����� ���������� �� ���������� �������������� �����, ��������� � ����������� � ������ ������ ������, ���� �������� ��������, �� ���� ��������� ���� ��� ������ � ������ (eGFR 60�89 ��/��/1,73 �²), ������� (eGFR 30�59 ��/��/1,73�²) ��� ������ (eGFR 15�29 ��/��/1,73�²) �������� ������������ �� ��������, ��� ��� ������������ ���� ������ � ������ �������� ������������ (���. ������ ���������� �������������� � ��������� ������ ������ ����� � ����� ������ ������������ �� ����). �� ����������� ������������ ��������� ò����� ������� � eGFR < 15 ��/��/1,73�² ��� �� ����.

�������� ������������

������� ����������, � ���������, � �����/��������. � ������ � ������ (���� � �� ������� � ϒ�) ��� ������� (���� B �� ������� � ϒ�) ��������� ������������ ����������� ��������� ���� ������� �� ���� � �������� ����������� ���� ������� 50 �� ��������� ò�����. �� ����������� � ������ ���������� ��������������, ���������� � ��� ������� ����������� � ������ ������ ������ (���. ������ ���������� �������������� � ��������� ������ ������). ���� ���������� � ������ ��������� ���� ��� ������ � ������ �� ������� ��������� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������������� �������� �� ��������� � ������ � ������ (���� C �� ������� � ϒ�) ��������� ������������ (���. ����� ����������� �������������).

����� ���������� �������������� � ��������� ���� ������

����� ���������� �������������� ���������� �� ������ 927 ������, ������ �� ��� (764 � ����), �� ���������� ���������� ���������� ���. ����������� ��������� ���� �� ��������� ���������� ��� ����-��� � ��������������� ����.

³�

�������� ������ ��� ������ �� �������������� �������� �� ������������� (�������: 28�87 ����).

���� ���

����������� ��������� � ����� ���� (AUCτ,ss) ���� ������ �� 26 % � ������ � ����� ��� 42 �� (2,5 ����������) � ������ �� 22 % � ������, ���� ��� ����� 95 �� (97,5 ����������), � �������� � ��������� ���������� � ������ � ����� ��� 62 �� (������� ���� ��� ������ � �������� �������).

�����

� ������ ����� ���� ����������� ��������� � ����� ���� ���� �� 15 % ����� (AUCτ,ss, � ��������� �� ���� ���), �� � ������ ������� ����.

����

������ ������������ �� �������� �� �������������� ��������, � ������ �� ��� ������ ���������� �������������� � ������ ����������, ���������� �� �������� ���. ��� �������� ������ �������� ���� �������.

������� ������������

����������� �������� ������ �������� � ��������� ������� ��������� (CrCL, ��������� �� �������� �������� � �����), ����� ��� ������ � CrCL 60 ��/�� �� 30 ��/�� ����������� (AUCτ,ss) �������� �������� �� 13 % �� 42 % �������� � ������������ �� 6 % �� 20 % ��� ������ � CrCL 90 ��/�� �� 120 ��/�� ��������, �������� � ����� ���������� � ������ � CrCL 79 ��/�� (������ CrCL ������ � ����������� ����).

�������� ������������

������ � ������ �� ������� ��������� ������������, ������������ �� ������������ ��������� ����, �� �������� ����� ������� ��� � ���������� ��������. ��� ���� ������ � ������� �� ������ ��������� ������������ �������.

��� ��������������/���������� ������

������ ���������� ����������������/�������������, �� ��������� �� ����������� ��������, ����: �������� ���������� ����� ������ �� ������ ECOG, ��� ������������������, ��� ����� ��������� �� ��������� ����. ����� ������ ������ ��� �������� ���� ������ ������, �� �� ����� �������� ��������. ������ �� �������� �������� (������� ���) � ������� ��� �������� ��������� � ����� �� ���� ��������� ������ �� �������������� ��������.

���������� ��������

ϳ��� ������� 18 ��/�2 �������� ��������� � ����������� ���� (AUC �� Cmax) � ���� ���� �� 2 �� 18 ���� ���� ���������� � ����� � ��������, �� ���������� 40�50 �� �������� (���. ����� ������� �ij�� ���� �������� ��� ������������ � ������).

��� ������� ��� ������� �����䳿.

�����䳿 � ��������� ���������� ��������� ������

��� ��������� in vitro ��������, �� ������� �����䳿 �������� ����� ���������� ������������ OAT�1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 �� OCT3 ���������� �������������.

�����䳿 � ���������� ������� ��������� P450 (CYP)

���� ��������, �� � ������� ������ ��������� �����, �� ������������ ����������, �������� �������� ���� � ��������� ��������. ��������� 2 % ���� �������� ���� ������������� �� ��������� FMO3, � CYP3A4-������� N-������������� ���� ������� �������, ��� ���� ����� ���� ��������� �������. ������� �� � ��������� ��� ���������� CYP-��������. ����� �����, ��� ��������� ���� ������ �� ���� ��������� � ������ ���������� ��������, �� �������� ��������� ��� �������������� CYP-����������.

����� ���������� ���-����������������������� 1A1 (UGT1A1) �� �������

��� ��������� in vitro ��������, �� ������� �����䳿 �������� �������� ���������� UGT1A1 ���������� �������������.

����� ��������������.

���������.

�� ���������� ��� ��������:

���������������� ��� �������������� ���������������� ���� ������ (����) � ������ (��������) ��������� ������������� ������� ����� (EGFR) � ������, �� ����� �� ���������� �������� ������������ EGFR;

���������������� ��� �������������� ��������������� ���� � �������� ������ � �������������� ������������ �� ��� ��� ���� �������ﳿ �� ����� ��������� ������� (���. ����� ������������� ����������).

��������������.

���������� �� �������� ��� ����-��� �������� �������� ���������.

������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.

������� � ���������� ������������� ���������

����� �������� P-gp �� ���� ������������� ���� ������� ������ (�����) �� �������.

���������� in vitro ����������������, �� ������� � ���������� P-gp �� �����. ��� ����������� ��������� � ��������� �������� P-gp �� ����� − �� 200 �� ��� �� ���� �������� 3 ��� �� 1 ������ �� ������ ���� 20 �� ��������� ò����� ��������� �������� ���������� �� 48 % (����� �� ������ (AUC0-∞)) � 39 % (����������� ����������� � ����� ���� (Cmax)). ����� � ��� ��� ����������� ��������� ��������� ��� ����� 6 ����� ���� ������� 40 �� ��������� ò����� ������� ������������ �������� ��������� �������� 119 % (AUC0-∞) �� 104 % (Cmax) � 111 % (AUC0-∞) �� 105 % (Cmax). ����� �����, ������������� ������������� ������ �������� P-gp (��������� ��������, ����������� �, �����������, �����������, ����������, ��������, �����, ���������, ��������, �������� � ��������) � ������������ ���������� �� ������, ������ − 6 ��� 12 ����� �� �� ���� ������� ��������� ò����� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

����� ��������� P-gp �� �������

��������� ������ ���������� � ��������� ��������� P-gp − �� 600 �� ���� ��� �� ���� �������� 7 ��� ���� ������������ ������ ���� 40 �� ��������� ò����� ��������� ���� �������� � ����� ���� �� 34 % (AUC0-∞) �� 22 % (Cmax). ������ ��������� P-gp (��������� ���������, �����������, ������, ����������� ��� ������ (Hypericum perforatum)) ������ ���������� ����������� �������� (���. ����� ����������� �������������).

����� �������� �� ��������� P-gp

��� ��������� in vitro �������� �� ��, �� ������� � ������� ��������� P-gp. �����, � ������ �� ����� ���, ��������� ������������, �� �������� ���������� ��� ���������� �� ��� ����������� ����� ��������� P-gp � ����� ����.

������� � �����

��� ��������� in vitro �������� �� ��, �� ������� � ���������� �� ��������� ������������� �����. ������� ���� ���������� ������������ ��������� �����, �� ��������� ��������� (��������� ������������ �� �������������).

����� �� �� �������

���������� ������ �������� ���������� � ������� ������ ���� �� ��������� ò����� ��������� �� �������� �������� �������� ��������: ��������� �� 50 % ������� Cmax � �� 39 % ������� AUC0-∞. ��� ��������� ���� �� ������������� �������� ����� � ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����, ������������� ����������).

���������� ������������.

����� ������� ����� EGFR

��� ���� ������� ����� EGFR ������ ������� ������� ����� ��������� � ������ ��������, ��� �������� ���������� ���������� ��� ���������� ���������� ���������.

ij����

������������ ��� ������� ����, ��������� ����� �����, ��� ������� ���������� ��� (���. ����� ������ �����). ij���� ���� ���������� �� ��������� � ���������� ����� ����� ��� ��� �����; � ���������� �������� �� ���������� �� �����. ij���� �������� �������� �������� ������ 2 ����� ��������. ij���� 3-�� ������� ������� ��������� �������� �������� ������ 6 ����� ��������.

������������ �������� ����, ��������� ������� ���������� ������ ���� ��������� � ��������� ������������ ������������� ������, �� ������� ��������, �������� � ���� 6 ����� ����ﳿ, � ������� ������������� ��� ���� ������ ����� ����. ˳������� ������ � ����������� ������������� ��������� ������ (��������� ���������), ���� ���� ��� ���������� ��� ���������� �� ����������� �������������. ����������� ������� ������ ������ ���� ������������ ��� ������, �������� ���� ���� ��������� ��� ������ ������� ���� � ������� �� ��������� ����� ���� �������� 12 �����. ������� � ������ ����� ���� ���� ������� ����������� ��������, ��������� ���� ��� ���������� ����ﳿ ���������� ò����� (���. ����� ������ ������������ �� ����). � ��� �������� ����������� �������� ���� ��������� ������� � ���������������� ������� ���������� � �����.

���� �����

� ������, �� ��������� �������� ��� ��������� �������, ���������� ������� ������/���� (���. ����� ������ �����). �������� ����� ������������ �� ������ ��� �������, ������������� �� �������� � ���� �������� ��� ������������ �� 䳺� �������� �������. �������, �� ������� ����������� �� ����, ������������� ������ ������������� ���� �� ��������������� ������������� ����. �������� ��������� ��� �������������� ������� (���������, ������������ ������, ����������) ���� ���� ����� ���������� �������� ���������� ò�����. ������� � ���������� ������� �������� ������ ����� ���� ������ ��������� ����������� ����ﳿ, ��������� ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����), �������� ����������� ������ � ����������� ���������, �� �� ����� �������� ������� �������������� ������.

����� ������������ ��� ��������� �����, ����� �� ����������� ����, ��������� �������� �������, �� �������� �� ������� ������� � �������� �� ��������� ������������ �������. � ��� �������� � ������ ���������� ���������� ������, ������ ��� ������������� ��� �������� ��� ��������� ������� ������� ��������� ��� ��������� (���. ����� ������ �����).

Ƴ���� �����, ������ ���� ��� � ������ ��������� ����� �����

� ����, ������ � ���� ������� ����� ��� � ������ �� �������� ����������� ����� ����� ������������� �������� ��������� �������� (���. ����� ������������� ����������). �� ����� ���������� �� ���� �������� ������ �������� ������� ������, ������� ����, ���������/��������� ��������� �� ���������. �� �������� ��� ������� ������ ������������� ���������� �������� ����� ������.

�������������� ������������ ������ (���).

������������ ��� �������� ��� ��� ���-������� ����� (����� �� �������� ����������, ��������, ������� ������������ �������-�������, ��������� ��������), � �. �. � ��������� ��������, � ������, �� �������� �������� ò����� ��� �������� ����. ��������� � ���������� ���-����� ������� ����� ������������� � 0,7 % ������, �� �������� ò�����, �� ��� ��� ������� ��������� (��������� 0,5 % ������ � ���-������� ��������� ������ ≥ 3 ������� ������� �� CTCAE). �������� ������ � ��� � ������� �� ���������.

��� ������� � ������� �������� ��/��� � ����������� ���������� ��������� �������� (�������, ������, ���������) ������� ��������� �������� ���������� ��� ���������� ���. �� ���������� ����� ���������� ������ ��������� ������� ���������. ���� ������ ��� �������������, ��� ��� �������. �� ���������� ������� ���������� �������� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

���� ��������� ����� ������

ϳ� ��� �������� ��� ��������� ������� ���������� ������� �������� ������������, � �. �. �������, � ���� �� 1 % ������. � ����� ������ ������ ������� ������ �������� ������������ ������ � ������� ��/��� ������ ������㳿, ������� �� �������������� ��������� ���������� �������. ������� �� �������������� ������ � ������� ������������� ��������� �������� ����� ������. � ������� ����������� ��������� ��������� �������������������� (���) �� ����������������������� (���), ��������� ��� ��������� ����� ������ 3-�� ������� �������, ������������� � 2,4 % (LUX-Lung-3) �� 1,6 % (LUX-Lung 8) ������ � ����������� �������� �������������� ������� ������, �� ���������� ��������� ���� � ��� 40 ��/����. � ��������� LUX-Lung-3 ��������� ���� ���/���, ��������� ��� ��������� ����� ������ 3-�� ������� �������, ������������� � 3,5 ���� ������ � ������ � �������� �������������� ������� ������, �� �������� �� ��� �����. � ��������� LUX-Lung 8 ��������� ���� ���/���, ��������� ��� ��������� ����� ������ 3-�� ������� �������, � ������ � �������� �������������� ������� ������, �� �������� �� ��� �����, �� ������������� (���. ����� ������ �����). � ��� ��������� ����� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����) ���� ���� ������� ����������� �������� ����������. ������� � ������� ����������� ����� ������ �������� ���������� ò����� ������� ���������.

��������� ��������-��������� ������

ϳ� ��� �������� ���������� ò����� � 0,2 % ������ �� ��� ���������� ��� ������������� �������������� ������� ��������� ������������ ��� ��������� ��������-��������� ������, � �. �. ��������. � ������� ������� ��������� ��������-��������� ������ ���� �������� � ������ ������� ��������� ������, ������� � ������������� ������� ���������, ����� �� ��������������, ��������� ������������ ������� ������ (����) ��� ������������ ������, ������� ��������� ������� ��������-��������� ������ � �������, ������� �������������� ������� � �������, �� ������ ��� ��������� � ��������� �� ������� ��������. �������, � ���� ����������� ��������� ��������-��������� ������ �� ��� ������� ���������� ������ ò�����, ������������ ����� ��������� ��� �������� ���������.

�������

� ��� ���������� ��� ��������� ��������, ����� �� ��������� ����, ����������, �����������, �������� ����, ��� � ���� ��/��� ����������� ����, ����� ������� ������� ������������������ � �������������. ���� ������ ����������� �������� �������������, �������� ���������� ������� ��������� ��� ���������. � ��� ������������� �������� �������� �������� ������� ������� � ������ ����������� ��������. ������� � ���������, ���������� ��������� ��� ��������� ������ ���� � ������� ��� ��������� ���� ��� ������������� � ����������. �������� ������ ���������� �������� � ������� ������ ����� � ������������ ���������� ��� (���. ����� ������ �����).

������ ����� �������� �����

���������� ��������� HER2 ���� ���������� �� �������� ����� ��������. �� ����� ����� ������� ����������� �� ���� �������� ������ ����, �� ��� ��������� ���� ������ �������� �� �� ������ ����������. ����� � ������ � ����������� ����� ������ ����� �������� (����) ��� ������ �� ���������� �������� �������������� ����� ��� ��������� ���� �� ��������. � ������ � ��������� ������ ����������� ����� � ��������������, �� ������ ���������� ����, ����� ������������ ��������� � �� ��� �������� ������������� �������� ����. � ��� �������� �� ��� �������� �������� �������� ����� ��� ��������� ��������� ����� �����, ��������� ����� ����.

���� �������� ����� ������ ����� �������� ����������� ����� ������ ��� �����, ����������� � �� ������� �������, ������������� ����������� ��������� � ������� ������� ��� ����������� ��� ���������� �������� ����������.

�����䳿 � P-������������ (P-gp)

��������� �������� �������� ����������� P-gp ���� ������� ����������� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

�������

��� ��������� ���� ������ �������. ������� � �������� ���������� ������� �������������� ���������, �������� ������������ ��� �������-���������� ����������� �� ��� �������� ��� ��������� ����.

1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 20 �� ������ 118 �� ������� (� ������ ����������).

1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 30 �� ������ 176 �� ������� (� ������ ����������).

1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 40 �� ������ 235 �� ������� (� ������ ����������).

1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 50 �� ������ 294 �� ������� (� ������ ����������).

������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.

Ƴ��� ��������������� ���

Ƴ���� ��������������� ��� �� ��� �������� ���������� ò����� ��� ������� ��������� ������ ��� ��������� ��������. ϳ� ��� ����ﳿ �� �������� �������� 1 ����� ���� ������� �������� ���� ��� ��������������� �������� ������ ����������.

��������

� ������ �� ������� 䳿, �� ������� ������, �� ��������� �� EGFR, ��������� ������ ���������� �� ���������� ��� �������� �����.

���������� �������� �� �������� �� ���������������� ����� ��� �������������� ������������� ����������. � ����������� �� �������� �� ���� �������� ����� ������������� ��� ������ ���������� ������ � �����, �� ���� ���������� ��� ������������� ��������. ������� ���� ������������� �������� ��� ������� ��������������� ��� ���������. ����� �������� ���������, �� ���������� � ������, ���� � �����, ���������� ���, �� ������������� � ������, ��� ������.

���� �������� ������� ����� ���� ������������ ����� ���������� ������ ������� �����. ����� �����, ����� ��� ������ ��������. ���� �������� ������������� �� ��� �������� ��� ���� ������� ���� �� ��� ��� ���� �������� ���������� ���, �� ��� ������������ ��� ��������� ��������� ��� �����.

��������� ������

����� ��� ��� �������������� � ������ �������� �������� �������� � ������ ������. � ������ �� ��, ����� �������, �� ������� ������������ � ������ ������ ������. ����� ��� ������, ��� ������� ������, �� ���� ���� ����������. Ƴ���� ��� ������������� �� �������� ������ �� ��� ������� ����� ���������� ������.

�����������

���������� ����������� �� ������ ������ � ��� ������������ �������� �� �����������. ����� ��� �������� ���������㳿 �������� ����� �� ������������ ������ ��� ���� ������� �����. ���� ��������� ����� ����� ���������� ������ �� ����������� ������ �� ���� ���� ����������.

�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

ò����� �� ��������� ����� �� �������� �������� ������������ ������� ��� ������ ����������. ϳ� ��� �������� ���� ������ ���������� ��� ����� ����� � ���� ������ ����, ��� �� ����������, ������ ����, ������� (���. ����� ������ �����), �� ������ ��������� �������� �� �������� ������ �������� ������������ ������� ��� ������ ����������.

����� ������������ �� ����.

˳������� ���������� ò����� ��� ����������� �� ��������� �� �������� �����, ���� �� ����� �������� ����������� �����������.

����� �������� �������� ���������� ��� ������� ���������� ������ ����� EGFR (���. ����� ����������� �������������).

����

������������� ���� ��������� ��������� 40 �� ���� ��� �� ����.

��� ��������� ���� �� ��������� �� ��� ���. ��� �� ��� ������� �� 3 ������ �� � �������� �������� 1 ������ ���� ������� ����� ���������� ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������, ������������� ����������).

˳������� ���������� ò����� ��� ������������ �� ������������� ������������ ��� �������� �������������� ��������� ������� (���. ����. 1).

ϳ�������� ����

� ��� ������������ ��������� ��� � ��������� ��� 40 ��/���� �������� ������� ����� �������� (21 ���� ��� ���� � ���������� ����������� ����� �� ����� EGFR �� 28 ��� ��� ��������������� ����), ����� � ��� ��������� ����, ������� ������, ��������� � ����� ������� ������ (������ ������� >1 �� ���������� CTCAE (���� ����������� ������ ������� ������)), ���������� ����������, ���� ��������� ����� �������� �� 50 ��/����. ���� �� ��� ���������� ��� �������, ���� ����� ���� ����������. ����������� ���� ��������� ��������� 50 �� �� ����.

������� ���� ��� ������� �������

������������ ����� ����� (��������� �����/����������� ����� ��� ����� ����� � ���� ����) ����� ������ ���������� ������ ������� � ������� �� ��������� ���� ��������� ��� ���������� �������� ���������� ���, �� ������� � ������ 1 (���. ������ ����������� �������������, ������ �����).

������� 1. ������� ���� ��� ������� �������

������ ������ �������� �� ��������� CTCAE

���������� ���� ���������

1 �� 2 ������ �������

������� �� �������b

��������� �� ���������

2 ������ ������� (������ ��� ����������� �����) ��� > 3 ������ �������

������� ��

�������� ������� ������� �� 0/1b

³��������� ��������� ���� �� 10 ��d

a ������ ����� ������� ������� ������� ������ ������� ���� ������������ ��������� ���������� ����.

b � ��� ���� ��� ������� ������������� ����������� ������� ������ (��������� ��������) � ������������ �� ���������� ����.

c > 48 ����� ���� ��/��� > 7 ��� ���������.

d ���� ����� �� ���������� ���� 20 ��/����, ��� ���������� ������� ��� ����� ���������� �������� ���������� ���.

���� � ������ ������������ ����� ��� ����������� ������ ���������� ��������, ��� ����� �� ����� ��������� �������� ���������������� ������������ ������ (���). ���� �������� ��� �������������, �������� ���������� ��� ��� ������� � �� ���������� ��������� �������� �������� (���. ����� ����������� �������������).

��������� ����

��������� ���� ��� �������� � ��� �� ����, �� ����� ����� ����� ��� ��. ����� ���� �������� ���� �������� �������� � ������� 8 �����, ��������� ���� �������� �� ���.

������ �������� �-����������� (P-gp)

���� ������ �������� ������������� �������� P-gp, ��������� ��� �������� � ����������� ���������, ����� ���� �������� �-gp ��� �������� ����� ��������� �������� �������� ���� ������� ��������� ���, ����� ��������� ����� 6 ����� (��� �������� P-gp 2 ���� �� ����) ��� 12 ����� (��� �������� P-gp 1 ��� �� ����) ���� ������� ��������� ��� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

������ � �������� ������������

���� �������� ��������� ��������� �������� � ������ � ������� ��� ������ �������� ������������ (���. ����� ���������������). ������� ��������� ���� �� ������� ��� ������ � ������ (eGFR 60�89 ��/��/1,73 �²), ������� (eGFR 30�59 ��/��/1,73 �²) ��� ������ (eGFR 15�29 ��/��/1,73 �²) �������� ������������. � ��� �������������� ��������� ��������� ������ � ������ �������� ������������ (eGFR 15�29 ��/��/1,73 �²) �� ������� ���� ��������� ò�����.

ò����� �� �������������� ������� � eGFR <15 ��/��/1,73 �² ��� �� ����.

������ � ��������� ������������

����������� �������� ������� �� �������� � ������ � ������ (���� � �� ������� � ϒ�) ��� ������� (���� B �� ������� � ϒ�) ��������� ������������ (���. ����� ������������� ����������). ������� ��������� ���� �� ������� ��� ������ � ������ ��� ������� ��������� ������������. ��� ��������� ���� �� �������� � ������ � ������ (���� C �� ������� � ϒ�) ��������� ������������, ���� ����� ������� ������������ ��������� ò����� �� ������������� (���. ����� ����������� �������������).

����� ������������

��� ��������� ���� ����������� ��� ������������ ������������. �������� ��� ������� �����, ��������� �����. ���� ������ ���� �������� ��������� ����������, �� ����� ������������ ��������� � 100 �� ���������� ����� ����. ��� ����� ��� ����� �� ����������������. �������� ��� �������� � ����, �� ����������, � ��������� ���������� �������� �������� 15 ������ ����, ���� �������� �� ����������� �� ���� ���� ������. �������� �������� ������� ������ �������. ������� ��� ����������� ��������� 100 �� ����, ��� ����� ������� ������. �������� ����� ����� ������ ����� ��������� ����.

ij��.

��� �� ������������ � ���������� ������� �� ���������� ����.

˳������� ���� ���������� ò����� �� ���� ����������� �������� ������������, ����������� �� ������ ������ �������� ��� � ������ �������������� (���. �������� ��������������� �� ���������������). ������� �� ����������� �� ���� ����������.

� ������ �� �� �������� ���� ��� ��������� ������� �� �������������.

�������������.

��������

������ ���� ��������, �� ������������� �������� ������� ������ �� ��� ������� ��������� ���� I, ��������� 160 �� ���� ��� �� ���� �������� 3 ��� �� 100 �� ���� ��� �� ���� �������� 2 �����. �������� ��������, �� ������������� ��� ����� �����, ���� ������������ (�����/ �������� �����) �� ��������-������ (���������� �����). ������������� � 2 �������� ������ �������� ������������� �� 360 �� �������� (����� � ������ ���������� ��������) ���������� ��� ����� �����, ��� �� ������, ��������, ������, �������������, �������� ���, ��� � ����� �� ��������� ���� ������ (� < 1,5 ���� ���� ���). � ���� �������� ������� ����� ���� ������ ������.

˳�������

����������� �������� ��� ������������ ����� ���������� ������ �� ����. ��� ����� �� ������������� ��� ��������� ������ ��������� ��� � ������ ���������� ������.

���� ��������, ��������� ��������������� �������� ������� ������ ���������� �������� ��� ���������� ������.

����� �����.

�������� ���� ������ �������

����� ����� �� ��������� ���� ����, �� �������, ������� � ��������� 䳺� �������� �� EGFR. � ������ 2 �������� ���������� ��� ��� �� ����� �����. ����������� �������� �������� ���� ����� �� ����� ����� � ���� ���� (���. ����� ����������� �������������), � ����� �������� � ������� (���. ����� ������ 3, 4 �� 5). ������� �������� ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����) ���������� �� ���������� ������� ��������� ������� ����.

� ��� ������������ ��������� ò����� � ��� 40 �� � ������ �� ������� ������ ���� ��������� 57 % ������ � ������ ���������� LUX-Lung 3 � 25 % ������ � ������ ���������� LUX-Lung 8. ³������ ������, �� ��������� ������ ���������� ������ � ������ � ������ �������� ��������, �� ����� �� �����/����, ����� 1,3 % � 0 % � ������ ���������� LUX-Lung 3 �� 3,8 % � 2,0 % � ������ ���������� LUX-Lung 8 ��������.

���-����� ����� ����� ������������� � 0,7 % ������, �� �������� �������. ��������� ����������� ��� ������� ������, ����� �� ����������� ���� ����, ��������� �������� �������, �� ��������� �� ������� ������� � �������� �� ��������� ������������ �������, ���� � ����� ����� ����� ���� ���� ������� (���. ����� ����������� �������������).

������ ������� ������

� ������ 2 ������ ����� ����� �� �������� ���������� �������� �� ���������� ��� ��������� ���� �� ������������������ ������ ������������ ��������� ò����� � ������� ����� 40 �� ��� 50 �� �� ��������ﳿ.

���������� ������� ���������� ������� ������: ���� ���� (> 1/10); ���� (> 1/100 �� < 1/10); ������ (> 1/1 000 �� < 1/100); �������� (> 1/10 000 �� < 1/1 000); ����� (< 1/10 000). � ����� ����� ����� �� �������� ����� ����� ������������ � ������� ��������� ����� ����������.

������� 2. ������ ��� ���� ������� ������ �� ����� �������

���� ������ ������

���� ���� (≥ 1/10)

����

(≥ 1/100 � < 1/10)

������

(≥ 1/1000 �

< 1/100)

��������

(> 1/10 000 ��

< 1/1000)

������ �� ����糿

�������1

������

��������� ��������� � ��������� ����������

�������� �������

�����������

ó����볺��

� ���� ������� �������

��������� ������� ���������

� ���� ������ ����

����������

������ ����

�������

� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������

��������� � ����

�������

�������������� ������������ ������

� ���� ������ �������

ij����

��������2

������

��������

��������

�����

����������, ��������� ��������- ��������� ������

� ���� ������������ �������

ϳ�������� ���� ��������������������

ϳ�������� ���� �������������������-����

� ���� ���� �� ������� ���������

������3

����������� ��������4

������5

������ ����6

�������-��������� ������� (���������������), �������� ����8

������� ������� � ��������7 ��������� ������������ �������7

� ���� ��������-������ ������� � �������� �������

������ ����

� ���� ����� � ����������� �����

��������� ����� �����/ ������� ������������

������� �������

ϳ�����

���������, ������� ��� �����������

�������� ���� ���

1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.

2 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ��������� ������� � ������ ��������, ����� �������� �������� ������ ���������, ����� �������� ��������, ������� �������� ��������.

3 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.

4 ������ ����, ���������� �����, ����������� ��������.

5 ������ ������, �������������� ������.

6 ������ ������ ����, ��������� ����� �� ���.

7 ��������� �� ������������������ �����.

8 ������ �������� ����, ������, ���������� ����, ���������, ��������� ����, ������� ���������, ���������, ���� ����������� ����, �������� ����, ���������� ���� �� ����������.

���� ������� ������� ������

���� ���� ����� �����, �� ������������� � ��������� LUX-Lung 3 �� LUX‑Lung 7 � ���������� 10 % ������, �� ��������� ���������� ò�����, ����������� � ������ 3 �� 4 �� �������� ������� �������� �� ������ ������������� ������� ������� ������ ������������ ��������� ���� (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

������� 3. ���� ���� ����� ����� � ��������� LUX-Lung 3

����� ����� �� ������� ������ ������

���

(40 ��/����)

N = 229

�����������/

���������

N = 111

������ �� NCI-CTC

�� ������, %

3, %

4, %

�� ������, %

3, %

4, %

������ �� ����糿

�������1

57,6

11,4

0

0

0

0

��������� ��������� � ��������� ����������

�������� �������

20,5

3,1

0

53,2

2,7

0

� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������

��������� � ����

13,1

0

0

0,9

0,9

0

� ���� ������ �������

ij����

95,2

14,4

0

15,3

0

0

��������2

69,9

8,3

0,4

13,5

0,9

0

�����

12,2

0

0

0,9

0

0

� ���� ���� � �������� ������

������3

70,3

14

0

6,3

0

0

����������� ��������4

34,9

2,6

0

0

0

0

������ ����5

29,7

0,4

0

1,8

0

0

������6

19,2

0,4

0

0,9

0

0

���������, ������� ��� �����������

�������� ���� ���

10,5

0

0

9,0

0

0

1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.

2 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ��������� ������� � ������ ��������, ����� �������� �������� ������ ���������, ����� �������� ��������, ������� �������� ��������.

3 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.

4 ������ ����, ���������� �����, ����������� ��������.

5 ������ ������ ����, ��������� ����� �� ���.

6 ������ ������, �������������� ������.

������� 4. ���� ���� �� � ��������� LUX-Lung 7

����� ����� �� ������� ������ ������

���

(40 ��/����)

N=160

�������

N=159

������ �� NCI-CTC

�� ������, %

3, %

4, %

�� ������, %

3, %

4, %

������ �� ����糿

�������1

57,5

1,9

0

17,0

0,6

0

������2

11,3

1,3

0

7,5

1,3

0,6

��������� ��������� � ��������� ����������

�������� �������

27,5

1,3

0

24,5

1,9

0

ó����볺��3

10,6

2,5

1,3

5,7

1,3

0

� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� �����������

�������4

19,4

0

0

7,5

0

0

��������� � ����

18,1

0

0

8,8

0

0

� ���� ������ �������

ij����

90,6

13,8

0,6

64,2

3,1

0

��������5

64,4

4,4

0

27,0

0

0

������

25,6

1,3

0

27,7

1,3

0

��������

19,4

0,6

0

13,8

2,5

0

��������

10,0

0

0

8,2

0

0

� ���� ������������ �������

ϳ�������� ���� ��������������������

11,3

0

0

27,7

8,8

0,6

� ���� ���� � �������� ������

������6

80,0

7,5

0

67,9

3,1

0

������ ����

32,5

0

0

39,6

0

0

������7

25,6

0

0

25,2

0

0

����������� ��������8

23,8

1,9

0

32,1

0,6

0

������� �������

ϳ�����

13,8

0

0

6,3

0

0

���������, ������� ��� �����������

�������� ���� ���

10,0

0,6

0

5,7

0,6

0

1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.

2 ������ ������, ������ ����������� �����.

3 ������ �����볺��, �������� ���� ���� � ����.

4 ������ �������, ��������� �������� �������� ����.

5 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ���������� ��������, ����� �������� ��������.

6 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.

7 ������ ������, �������������� ������.

8 ������ ����������� ��������, ����.

³�������� � ������������� ������ ������

� ������, �� �������� �������� ò����� � ��� 40 ��, ������������� ��������� � ������������� ������ ������ (� ���� ���� ��������� ��� � ���). ��� ��������� � ������� ������� ���� ����������� � �� ���������� ��� ���������� ��������. ϳ�������� ��� �� ������� 2 (����������� ������� ��� ����� (���) �� 2,5 �� 5,0 ����) ������������� � < 8 % ������, �� ���������� ��� ��������� ����. ϳ�������� �� ������� 3 (����������� ��� �� 5,00 �� 20,0 ����) ������������� � < 4 % ������, �� ���������� ò����� (���. ����� ����������� �������������).

���� ������� ������� ������

���� ���� ����� �����, �� ������������� � ��������� LUX-Lung 8 ���������� � 10 % ������, �� ��������� ���������� ���, ����������� � ������ 5 �� �������� ������� �������� �� ������ ������������� ������� ��� ��������� ���� ������������ ��������� ���� (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

������� 5. ���� ���� ����� ����� � ��������� LUX-Lung 8*

����� ����� �� ������� ������ ������

���

(40 ��/����)

N = 392

��������

N = 395

������ �� NCI-CTC

�� ������, %

3, %

4, %

�� ������, %

3, %

4, %

������ �� ����糿

�������1

11,0

0,5

0

5,1

0,3

0

��������� ��������� � ��������� ����������

�������� �������

24,7

3,1

0

26,1

2,0

0

� ���� ��������-��������� ������

ij����

74,7

9,9

0,8

41,3

3,0

0,3

��������2

30,1

4,1

0

10,6

0,5

0

�����

20,7

1,5

0

16,2

1,0

0,3

� ���� ���� � �������� ������

������3

60,7

5,4

0

56,7

8,1

0

����������� ��������4

14,0

1,3

0

18,0

2,5

0

* ������� ������� ������� ������ � �������� �������� � ����-���� ��������-���������� �������.

1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.

2 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ��������� ������� � ������ ��������, ����� �������� �������� ������ ���������, ����� �������� ��������, ������� �������� ��������.

3 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.

4 ������ ����, ���������� �����, ����������� ��������.

³�������� � ������������� ������ ������

� ������, �� �������� �������� ò����� � ��� 40 ��, ������������� ��������� � ������������� ������ ������ (� ���� ���� ��������� ��� � ���). ��� ��������� � ������� ������� ���� ����������� � �� ���������� �� ���������� ��������. ϳ�������� ��� �� ������� 2 ������������� � 1 % ������, � ��������� �� ������� 3 − � 0,8 % ������, �� ���������� ò����� (���. ����� ����������� �������������).

����������� ��� ��������� ����� �����

����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� ���� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua

����� ����������. 3 ����.

����� ���������.

�������� � ���������� ������� � ������������ ��� ���� ��� ��� ���������� �� ���� 25 ��.

��������.

�� 7 �������� � ������������� ������; ����� ������ � ����������� �������� ���� � ������� ���������; �� 4 ������� ���� � �������� ������.

�������� �������.

�� ��������.

��������.

������� ���������� ����� ���� � ��. ��/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.

̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.

����� ������� 173, 55216, ���������� �� ����, ͳ�������/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.