ГІОТРИФ® – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою по 40 мг, по 7 таблеток у перфорованому блістері; по 1 блістеру в ламінованому алюмінієвому саше з пакетом десиканту; по 4 алюмінієвих саше у картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
����
(GIOTRIF�)
�����:
���� ��������: �������;
1 �������� ������ 20 ��, 30 ��, 40 �� ��� 50 �� �������� (� ������ ���������);
������� ��������: �������, ���������; �������� ��������������; ������ ������ �������� ���������; ����������; ����� �������;
����� ������� �������� �������� �� 20 ��: ���������� 2910, �������� 400, ������ ������ (� 171), �����, ��������� 80;
����� ������� �������� �������� �� 30 ��, 40 �� �� 50 ��: ���������� 2910, �������� 400, ������ ������ (� 171), �����, ��������� 80, ����������� ������� ��� 11�14 % (� 132).
˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������:
���, ��������, ����� �������� ���������, �� 20 ��
����� �������� � ��������� ������ ��������, ����� �������� ��������� �� ����� �� ������ ����������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T20� �� ���� ������.
���, ��������, ����� �������� ���������, �� 30 ��
����� �������� � ��������� ������ ��������, ����� �������� ��������� ������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T30� �� ���� ������.
���, ��������, ����� �������� ���������, �� 40 ��
����� �������� � ��������� ������ ��������, ����� �������� ��������� �������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T40� �� ���� ������.
���, ��������, ����� �������� ���������, �� 50 ��
������ �������� ��������, ����� �������� ��������� ������� �������, � ����������� ������� ����� �Boehringer Ingelheim� �� ���� ������ �� �T50� �� ���� ������.
������������������� �����. ��������������� ������. �������� �����������.
��� AT� L01� B03.
������������ ����������.
��������������.
������� 䳿
������� � ��������, �����������, ����������� ���������� ������������������ ��������� �������� ErbB (��������� ������������� ������� �����). ������� ���������� ��������� � ���������� ����� �������� ������� �� ��� ����- � ������������, ��������� ������� �������� ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), Erb�3 �� Erb�4).
�������������� ������
��������� �������� ������� ErbB, ��� ���������� �������� ��������� ��/��� ���������, ��/��� �������� �������� ������ ���������, ������ �������� ���������� ��������. ������ EGFR ������� ��� �� ����� ������������ ����� ���� ������.
�� ��������� ������� ������, �� ����������� ������ �������� ������� ������� ErbB, �������, ���� ������������� �� ������������, ��������� ����� �������� ������� ���������� ErbB � ���������� �� ���������� ����� ������� ��� �� ������� �������. � ��������� �� ������� ����������� �������� ��������� �� �������� ��������� ������� ������� ���������������� ���� ����� (����) � ������� ����������� �������� EGFR (Del 19, L858R) �� ������� ���� ���������� �������� EGFR � ������� 18 (G719X) �� 21 (L861Q). �������� �������� ��/��� ������ ��������� ������������� ���� ������ ���� � ����������� �������� � ����� 20.
����� �������� ����� T790M � �������� ��������� ������ ������������� �� ��������, � ��������� ����, �� ������ T790M, ������� � �������� ������������� in vitro. ����� �790� ��������� ��������� � 50 % ������ ������ ���� ������������� ������������ ��� ������� ���������. � ��� �������� EGFR-�������� ������������, �������� �� �790�, ����� ���������� �� �������� ��� ��������. � ��� ��������� ��������� ����� ���������� ��� �������� �������� ������������� �� ��������, ��������� ���� ��� ����������� ������.
������ ����������� �� �������
����� ����������� ������������ ���������� ������ ��� �������, �� �� ���������� EGFR-�������� ������������ �� � ����� ������������ ������� � ���� ���������� �������� EGFR (LUX-Lung 2, 3 � 6)
� ����� ������� ����������� ��������� ��� �� ������ ������ � ������������� ��������� ������� (���� 3� ���������� LUX-Lung 3 � 6, � ����� ���� 2 ���������� LUX-Lung 2 � ��� ������) ���� ������� ������������� ��� 75 ������, �� �� ����������� �������� ������������ �� � ���� ������������� �������������� ������ (����� IIIb�IV) � ���� ���������� �������� EGFR, �� ���� �������� �� �� �����, ����� �� ������ Del 19 � L858R. ������� ���������� ��� 40 �� (�� ��� ������������) ��� 50 �� (LUX-Lung 2) ���������� ���� ��� �� ����.
� ������ � ���������, �� ������ ����� G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ��� ����� ����� S768I (N = 8), ����������� ������� ������� �� ��������� ��������� 72,2 %, 56,3 %, 75,0 % ��������, � ������ ��������� ������ � 13,2 �����, 12,9 ����� � 26,3 ����� ��������.
� ������ � ���������, �� ������ ������� 20 ������ (N = 23), ����������� ������� ������� �� �������� ��������� 8,7 %, � ������� ��������� ������ � 7,1 �����. � ������ � ���������, �� ����� �������� T790M ������ (N = 14), ����������� ������� ������� �� �������� ��������� 14,3 %, � ������ ��������� ������ � 8,3 �����.
����������� ���������� ������ �������� ������ � ���������� ����������� ����� �� ����� EGFR �� ���������������.
���������� ��������
����������� ������ � ����� ��������� ������ ������� ����������� ������������ ���������� ��������� ����� ���������� ������ � ��� �������� ���������� ������� ��� ���� (���. ������� �ij�� ��� ��������� �������� ���� ������������ � ������). ����� ��������� ���������� ����������� �� ������ ������ �������� ��� � ������ ��������������.
� ��������� ���������������� ��������� ���� I/II � ���������� ���� �������� ������� �� ����������� ������������ ��������� ò����� ���� ���� �� 2 �� 18 ���� � �������������/������������� �������������������� ���������, ��������������� ��/��� ������ �������� ��������� � ������ ���������� ��������� ����� ErbB ��������� �� ������㳿 �������. ������� 17 ������ ���������� �������� � ������ ���������� � ������ ����. � ������ ���������� ����������� ���������� ���� (MTD) 39 ������, �������� �� ����������� ��������� ����� ErbB, ���������� ò����� � ��� 18 ��/�²/����. � �� ��������� ������ ���������� �ᒺ������ ������ �� ������������� � 38 ������, ��������� 6 ������ � ������������ ������ �������� ������� (HGG), 4 ������ � �������� ���������� ��������� ������ (DIPG), 8 ������ � ����������� �� 20 ������ � ������ ����������. � ������ ������ � ������������� �������� ��������� ����� � ������� ���� CLIP2-EGFR ���� ����������� �������� ������� (���. ������� �ij�� ��� ��������� �������� ���� ������������ � ������). ������ ������� ������ �� �������� ò����� � ������ �������� ��� �������� ������ �������, �� ������������ � ��������.
��������������.
��������
ϳ��� ������������ ������������ ��������� ò����� Cmax �������� ���������� ��������� ����� 2�5 �����. �������� Cmax �� AUC0-∞ ������������ ����� ����� �� ���������� ��� � ������� �� 20 �� �� 50 �� ��������� ò�����. �������� ����������� �������� ����������� �� 50 % (Cmax) �� 39 % (AUC0-∞) ��� ����������� ������ � ���� � ������� ������ ���� �������� � ������ ����������� ��� ������ �����. �� ����� ����� ���������� ��������������, ��������� � ��� ������� ����������� � ������ ������ ������, ������������� ������ �������� �� 26 % ������� AUCτ,ss ��� ������ �� �������� 3 ����� �� ��� 1 ������ ���� ������������ ��������� ò�����. ����, ��� �� ��� ������� �������� �� ����� 3 ����� �� � �������� 1 ������ ���� ������� ��������� (���. ������ ������ ������������ �� ����, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
�������
� ������� in vitro ���������� �������� � ������ ������ ������ ��������� ��������� 95 %. ������� ��������� � ������ �� ������������ (��������� ���������� ����), ��� � ����������.
��������������
��������� �����, �� ������������ ����������, ��������� ��������� ����� �� ������� � ������� in vivo. ��������� ������������ ����������� �������� � �������� ������������ ������ � ������.
���������
� ������ ������� ����������, � ����� �����, � ��������. ϳ��� ������� ������� ��� ������������ ������������, �� ����� 15 �� ��������, 85,4 % � ���� ���� �������� � ������� � 4,3 % � ���. ��������� ������� ������� 88 % ����, �� ����������. ʳ������ ����� ������������� �������� �������� ��������� 37 �����. ����� �����, ��������� ����������� �������� � ����� ���������� �������� 8 ��� ���� ���� �������������� ������������, �� ���������� �� 2,77-�������� (AUC0-∞) �� 2,11-�������� (Cmax) ����������� ��������. � ������, �� ��������� ��������� ����� 6 �����, ������� ����� ������������� �������� 344 ������.
������� ����� ������
������� ������������
����� 5 % ���������� ���� �������� ���������� �������. ��������� �������� ���� ���������� � ������ � �������� ������������ �� �������� �����������, �� ������������� 40 �� ��������� ò����� ����������. � ������ � ������� �������� ������������ (n = 8; eGFR 30�59 ��/��/1,73 �², �������� �� ������� �������� 䳺�� ��� ������������� ����� (����)) ��������� �������� 101 % (Cmax) �� 122 % (AUC0-tz) �������� � ��������� �������������. � ������ � ������ �������� ������������ (n = 8; eGFR 15�29 ��/��/1,73�², �������� �� ������� ����) ��������� �������� 122 % (Cmax) �� 150 % (AUC0-tz) �������� � ��������� �������������. �� ����� ����� ���������� �� ���������� �������������� �����, ��������� � ����������� � ������ ������ ������, ���� �������� ��������, �� ���� ��������� ���� ��� ������ � ������ (eGFR 60�89 ��/��/1,73 �²), ������� (eGFR 30�59 ��/��/1,73�²) ��� ������ (eGFR 15�29 ��/��/1,73�²) �������� ������������ �� ��������, ��� ��� ������������ ���� ������ � ������ �������� ������������ (���. ������ ���������� �������������� � ��������� ������ ������ ����� � ����� ������ ������������ �� ����). �� ����������� ������������ ��������� ò����� ������� � eGFR < 15 ��/��/1,73�² ��� �� ����.
�������� ������������
������� ����������, � ���������, � �����/��������. � ������ � ������ (���� � �� ������� � ϒ�) ��� ������� (���� B �� ������� � ϒ�) ��������� ������������ ����������� ��������� ���� ������� �� ���� � �������� ����������� ���� ������� 50 �� ��������� ò�����. �� ����������� � ������ ���������� ��������������, ���������� � ��� ������� ����������� � ������ ������ ������ (���. ������ ���������� �������������� � ��������� ������ ������). ���� ���������� �� ������ ��������� ���� ��� ������ � ������ �� ������� ��������� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������������� �������� �� ��������� � ������ � ������ (���� C �� ������� � ϒ�) ��������� ������������ (���. ����� ����������� �������������).
����� ���������� �������������� � ��������� ���� ������
����� ���������� �������������� ���������� �� ������ 927 ������, ������ �� ��� (764 � ����), �� ���������� ���������� ���������� ���. ����������� ��������� ���� �� ��������� ���������� ��� ����-��� � ��������������� ����.
³�
�������� ������ ��� ������ �� �������������� �������� �� ������������� (�������: 28�87 ����).
���� ���
����������� ��������� � ����� ���� (AUCτ,ss) ���� ������ �� 26 % � ������ � ����� ��� 42 �� (2,5 ����������) � ������ �� 22 % � ������, ���� ��� ����� 95 �� (97,5 ����������), � �������� � ��������� ���������� � ������ � ����� ��� 62 �� (������� ���� ��� ������ � �������� �������).
�����
� ������ ����� ���� ����������� ��������� � ����� ���� ���� �� 15 % ����� (AUCτ,ss, � ��������� �� ���� ���), �� � ������ ������� ����.
����
������ ������������ �� �������� �� �������������� ��������, � ������ �� ��� ������ ���������� �������������� � ������ ����������, ���������� �� �������� ���. ��� �������� ������ �������� ���� �������.
������� ������������
����������� �������� ������ �������� � ��������� ������� ��������� (CrCL, ��������� �� �������� �������� � �����), ����� ��� ������ � CrCL 60 ��/�� �� 30 ��/�� ����������� (AUCτ,ss) �������� �������� �� 13 % �� 42 % �������� � ������������ �� 6 % �� 20 % ��� ������ � CrCL 90 ��/�� �� 120 ��/�� ��������, �������� � ����� ���������� � ������ � CrCL 79 ��/�� (������ CrCL ������ � ����������� ����).
�������� ������������
������ � ������ �� ������� ��������� ������������, ������������ �� ������������ ��������� ����, �� �������� ����� ������� ��� � ���������� ��������. ��� ���� ������ � ������� �� ������ ��������� ������������ �������.
��� ��������������/���������� ������
������ ���������� ����������������/�������������, �� ��������� �� ����������� ��������, ����: �������� ���������� ����� ������ �� ������ ECOG, ��� ������������������, ��� ����� ��������� �� ��������� ����. ����� ������ ������ ��� �������� ���� ������ ������, �� �� ����� �������� ��������. ������ �� �������� �������� (������� ���) � ������� ��� �������� ��������� � ����� �� ���� ��������� ������ �� �������������� ��������.
���������� ��������
ϳ��� ������� 18 ��/�2 �������� ��������� � ����������� ���� (AUC �� Cmax) � ���� ���� �� 2 �� 18 ���� ���� ���������� � ����� � ��������, �� ���������� 40�50 �� �������� (���. ����� ������� �ij��� ���� �������� ��� ������������ � ������).
��� ������� ��� ������� �����䳿.
�����䳿 � ��������� ���������� ��������� ������
��� ��������� in vitro ��������, �� ������� �����䳿 �������� ����� ���������� ������������ OAT�1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 �� OCT3 ���������� �������������.
�����䳿 � ���������� ������� ��������� P450 (CYP)
���� ��������, �� � ������� ������ ��������� �����, �� ������������ ����������, �������� �������� ���� � ��������� ��������. ��������� 2 % ���� �������� ���� ������������� �� ��������� FMO3, � CYP3A4-������� N-������������� ���� ������� �������, ��� ���� ����� ���� ��������� �������. ������� �� � ��������� ��� ���������� CYP-��������. ����� �����, ��� ��������� ���� ������ �� ���� ��������� � ������ ���������� ��������, �� �������� ��������� ��� �������������� CYP-����������.
����� ���������� ���-����������������������� 1A1 (UGT1A1) �� �������
��� ��������� in vitro ��������, �� ������� �����䳿 �������� �������� ���������� UGT1A1 ���������� �������������.
����� ��������������.
���������.
�� ���������� ��� ��������:
� ���������������� ��� �������������� ���������������� ���� ������ (����) � ������ (��������) ��������� ������������� ������� ����� (EGFR) � ������, �� ����� �� ���������� �������� ������������ EGFR;
� ���������������� ��� �������������� ��������������� ���� � �������� ������ � �������������� ������������ �� ��� ��� ���� �������ﳿ �� ����� ��������� ������� (���. ����� ������������� ����������).
��������������.
���������� �� �������� ��� ����-��� �������� �������� ���������.
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
������� � ���������� ������������� ���������
����� �������� P-gp �� ���� ������������� ���� ������� ������ (�����) �� �������.
���������� in vitro ����������������, �� ������� � ���������� P-gp �� �����. ��� ����������� ��������� � ��������� �������� P-gp �� ����� − �� 200 �� ��� �� ���� �������� 3 ��� �� 1 ������ �� ������ ���� 20 �� ��������� ò����� ��������� �������� ���������� �� 48 % (����� �� ������ (AUC0-∞)) � 39 % (����������� ����������� � ����� ���� (Cmax)). ����� � ��� ��� ����������� ��������� ��������� ��� ����� 6 ����� ���� ������� 40 �� ��������� ò����� ������� ������������ �������� ��������� �������� 119 % (AUC0-∞) �� 104 % (Cmax) � 111 % (AUC0-∞) �� 105 % (Cmax). ����� �����, ������������� ������������� ������ �������� P-gp (��������� ��������, ����������� �, �����������, �����������, ����������, ��������, �����, ���������, ��������, �������� � ��������) � ������������ ���������� �� ������, ������ − 6 ��� 12 ����� �� �� ���� ������� ��������� ò����� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
����� ��������� P-gp �� ��������
��������� ������ ���������� � ��������� ��������� P-gp − �� 600 �� ���� ��� �� ���� �������� 7 ��� ���� ������������ ������ ���� 40 �� ��������� ò����� ��������� ���� �������� � ����� ���� �� 34 % (AUC0-∞) �� 22 % (Cmax). ������ ��������� P-gp (��������� ���������, �����������, ������, ����������� ��� ������ (Hypericum perforatum)) ������ ���������� ����������� �������� (���. ����� ����������� �������������).
����� �������� �� ��������� P-gp
��� ��������� in vitro �������� �� ��, �� ������� � ������� ��������� P-gp. �����, � ������ �� ����� ���, ��������� ������������, �� �������� ���������� ��� ���������� �� ��� ����������� ����� ��������� P-gp � ����� ����.
������� � �����
��� ��������� in vitro �������� �� ��, �� ������� � ���������� �� ��������� ������������� �����. ������� ���� ���������� ������������ ��������� �����, �� ��������� ��������� (��������� ������������ �� �������������).
����� �� �� �������
���������� ������ �������� ���������� � ������� ������ ���� �� ��������� ò����� ��������� �� �������� �������� �������� ��������: ��������� �� 50 % ������� Cmax � �� 39 % ������� AUC0-∞. ��� ��������� ���� �� ������������� �������� ����� � ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����, ������������� ����������).
���������� ������������.
����� ������� ����� EGFR
��� ���� ������� ����� EGFR ������ ������� ������� ����� ��������� � ������ ��������, ��� �������� ���������� ���������� ��� ���������� ���������� ���������.
ij����
������������ ��� ������� ����, ��������� ����� �����, ��� ������� ���������� ��� (���. ����� ������ �����). ij���� ���� ���������� �� ��������� � ���������� ����� ����� ��� ��� �����; � ���������� �������� �� ���������� �� �����. ij���� �������� �������� �������� ������ 2 ����� ��������. ij���� 3-�� ������� ������� ��������� �������� �������� ������ 6 ����� ��������.
������������ �������� ����, ��������� ������� ���������� ������ ���� ��������� � ��������� ������������ ������������� ������, �� ������� ��������, �������� � ���� 6 ����� ����ﳿ, � ������� ������������� ��� ���� ������ ����� ����. ˳������� ������ � ����������� ������������� ��������� ������ (��������� ���������), ���� ���� ��� ���������� ��� ���������� �� ����������� �������������. ����������� ������� ������ ������ ���� ������������ ��� ������, �������� ���� ���� ��������� ��� ������ ������� ���� � ������� �� ��������� ����� ���� �������� 12 �����. ������� � ������ ����� ���� ���� ������� ����������� ��������, ��������� ���� ��� ���������� ����ﳿ ���������� ò����� (���. ����� ������ ������������ �� ����). � ��� �������� ����������� �������� ���� ��������� ������� � ���������������� ������� ���������� � �����.
���� �����
� ������, �� ��������� �������� ��� ��������� �������, ���������� ������� ������/���� (���. ����� ������ �����). �������� ����� ������������ �� ������ ��� �������, ������������� �� �������� � ���� �������� ��� ������������ �� 䳺� �������� �������. �������, �� ������� ����������� �� ����, ������������� ������ ������������� ���� �� ��������������� ������������� ����. �������� ��������� ��� �������������� ������� (���������, ������������ ������, ����������) ���� ���� ����� ���������� �������� ���������� ò�����. ������� � ���������� ������� �������� ������ ����� ���� ������ ��������� ����������� ����ﳿ, ��������� ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����), �������� ����������� ������ � ����������� ���������, �� �� ����� �������� ������� �������������� ������.
����� ������������ ��� ��������� �����, ����� �� ����������� ����, ��������� �������� �������, �� �������� �� ������� ������� � �������� �� ��������� ������������ �������. � ��� �������� � ������ ���������� ���������� ������, ������ ��� ������������� ��� �������� ��� ��������� ������� ������� ��������� ��� ��������� (���. ����� ������ �����).
Ƴ���� �����, ������ ���� ��� � ������ ��������� ����� �����
� ����, ������ � ���� ������� ����� ��� � ������ �� �������� ����������� ����� ����� ������������� �������� ��������� �������� (���. ����� ������������� ����������). �� ����� ���������� �� ���� �������� ������ �������� ������� ������, ������� ����, ���������/��������� ��������� �� ���������. �� �������� ��� ������� ������ ������������� ���������� �������� ����� ������.
�������������� ������������ ������ (���).
������������ ��� �������� ��� ��� ���-������� ����� (����� �� �������� ����������, ��������, ������� ������������ �������-�������, ��������� ��������), � �. �. � ��������� ��������, � ������, �� �������� �������� ò����� ��� �������� ����. ��������� � ���������� ���-����� ������� ����� ������������� � 0,7 % ������, �� �������� ò�����, �� ��� ��� ������� ��������� (��������� 0,5 % ������ � ���-������� ��������� ������ ≥ 3 ������� ������� �� CTCAE). �������� ������ � ��� � ������� �� ���������.�
��� ������� � ������� �������� ��/��� � ����������� ���������� ��������� �������� (�������, ������, ���������) ������� ��������� �������� ���������� ��� ���������� ���. �� ���������� ����� ���������� ������ ��������� ������� ���������. ���� ������ ��� �������������, ��� ��� �������. �� ���������� ������� ���������� �������� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
���� ��������� ����� ������
ϳ� ��� �������� ��� ��������� ������� ���������� ������� �������� ������������, � �. �. �������, � ���� �� 1 % ������. � ����� ������ ������ ������� ������ �������� ������������ ������ � ������� ��/��� ������ ������㳿, ������� �� �������������� ��������� ���������� �������. ������� �� �������������� ������ � ������� ������������� ��������� �������� ����� ������. � ������� ����������� ��������� ��������� �������������������� (���) �� ����������������������� (���), ��������� ��� ��������� ����� ������ 3-�� ������� �������, ������������� � 2,4 % (LUX-Lung-3) �� 1,6 % (LUX-Lung 8) ������ � ����������� �������� �������������� ������� ������, �� ���������� ��������� ���� � ��� 40 ��/����. � ��������� LUX-Lung-3 ��������� ���� ���/���, ��������� ��� ��������� ����� ������ 3-�� ������� �������, ������������� � 3,5 ���� ������ � ������ � �������� �������������� ������� ������, �� �������� �� ��� �����. � ��������� LUX-Lung 8 ��������� ���� ���/���, ��������� ��� ��������� ����� ������ 3-�� ������� �������, � ������ � �������� �������������� ������� ������, �� �������� �� ��� �����, �� ������������� (���. ����� ������ �����). � ��� ��������� ����� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����) ���� ���� ������� ����������� �������� ����������. ������� � ������� ����������� ����� ������ �������� ���������� ò����� ������� ���������.
��������� ��������-��������� ������
ϳ� ��� �������� ���������� ò����� � 0,2 % ������ �� ��� ���������� ��� ������������� �������������� ������� ��������� ������������ ��� ��������� ��������-��������� ������, �� �. �. ��������. � ������� ������� ��������� ��������-��������� ������ ���� �������� � ������ ������� ��������� ������, �������� � ������������� ������� ���������, ����� �� ��������������, ��������� ������������ ������� ������ (����) ��� ������������ ������, ������� ��������� ������� ��������-��������� ������ � �������, ������� �������������� ������� � �������, �� ������ ��� ��������� � ��������� �� ������� ��������. �������, � ���� ����������� ��������� ��������-��������� ������ �� ��� ������� ���������� ������ ò�����, ������������ ����� ��������� ��� �������� ���������.
�������
� ��� ���������� ��� ��������� ��������, ����� �� ��������� ����, ����������, �����������, �������� ����, ��� � ���� ��/��� ����������� ����, ����� ������� ������� ������������������ � �������������. ���� ������ ����������� �������� �������������, �������� ���������� ������� ��������� ��� ���������. � ��� ������������� �������� �������� �������� ������� ������� � ������ ����������� ��������. ������� � ���������, ���������� ��������� ��� ��������� ������ ���� � ������� ��� ��������� ���� ��� ������������� � ����������. �������� ������ ���������� �������� � ������� ������ ����� � ������������ ���������� ��� (���. ����� ������ �����).
������ ����� �������� �����
���������� ��������� HER2 ���� ���������� �� �������� ����� ��������. �� ����� ����� ������� ����������� �� ���� �������� ������ ����, �� ��� ��������� ���� ������ �������� �� �� ������ ����������. ����� � ������ � ����������� ����� ������ ����� �������� (����) ��� ������ �� ���������� �������� �������������� ����� ��� ��������� ���� �� ��������. � ������ � ��������� ������ ����������� ����� � ��������������, �� ������ ���������� ����, ����� ������������ ��������� � �� ��� �������� ������������� �������� ����. � ��� �������� �� ��� �������� �������� �������� ����� ��� ��������� ��������� ����� �����, ��������� ����� ����.
���� �������� ����� ������ ����� �������� ����������� ����� ������ ��� �����, ����������� � �� ������� �������, ������������� ����������� ��������� � ������� ������� ��� ����������� ��� ���������� �������� ����������.
�����䳿 � P-������������ (P-gp)
��������� �������� �������� ����������� P-gp ���� ������� ����������� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
�������
��� ��������� ���� ������ �������. ������� � �������� ���������� ������� �������������� ���������, �������� ������������ ��� �������-���������� ����������� �� ��� �������� ��� ��������� ����.
1 ��������, ������ �������� ���������, ���� �� 20 �� ������ 118 �� ������� (� ������ ����������).
1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 30 �� ������ 176 �� ������� (� ������ ����������).
1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 40 �� ������ 235 �� ������� (� ������ ����������).
1 ��������, ������ �������� ���������, ��� �� 50 �� ������ 294 �� ������� (� ������ ����������).
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
Ƴ��� ��������������� ���
Ƴ���� ��������������� ��� �� ��� �������� ���������� ò����� ��� ������� ��������� ������ ��� ��������� ��������. ϳ� ��� ����ﳿ �� �������� �������� 1 ����� ���� ������� �������� ���� ��� ��������������� �������� ������ ����������.
��������
� ������ �� ������� 䳿, �� ������� ������, �� ��������� �� EGFR, ��������� ������ ���������� �� ���������� ��� �������� �����.
���������� �������� �� �������� �� ���������������� ����� ��� �������������� ������������� ����������. � ����������� �� �������� �� ���� �������� ����� ������������� ��� ������ ���������� ������ � �����, �� ���� ���������� ��� ������������� ��������. ������� ���� ������������� �������� ��� ������� ��������������� ��� ���������. ����� �������� ���������, �� ���������� � ������, ���� � �����, ���������� ���, �� ������������� � ������, ��� ������.
���� �������� ������� ����� ���� ������������ ����� ���������� ������ ������� �����. ����� �����, ����� ��� ������ ��������. ���� �������� ������������� �� ��� �������� ��� ���� ������� ���� �� ��� ��� ���� �������� ���������� ���, �� ��� ������������ ��� ��������� ��������� ��� �����.
��������� ������
����� ��� ��� �������������� � ������ �������� �������� �������� � ������ ������. � ������ �� ��, ����� �������, �� ������� ������������ � ������ ������ ������. ����� ��� ������, ��� ������� ������, �� ���� ���� ����������. Ƴ���� ��� ������������� �� �������� ������ �� ��� ������� ����� ���������� ������.
�����������
���������� ����������� �� ������ ������ � ��� ������������ �������� �� �����������. ����� ��� �������� ���������㳿 �������� ����� �� ������������ ������ ��� ���� ������� �����. ���� ��������� ����� ����� ���������� ������ �� ����������� ������ �� ���� ���� ����������.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
ò����� �� ��������� ����� �� �������� �������� ������������ ������� ��� ������ ����������. ϳ� ��� �������� ���� ������ ���������� ��� ����� ����� � ���� ������ ����, ��� �� ����������, ������ ����, ������� (���. ����� ������ �����), �� ������ ��������� �������� �� �������� ������ �������� ������������ ������� ��� ������ ����������.
����� ������������ �� ����.
˳������� ���������� ò����� ��� ����������� �� ��������� �� �������� �����, ���� �� ����� �������� ����������� �����������.
����� �������� �������� ���������� ��� ������� ���������� ������ ����� EGFR (���. ����� ����������� �������������).
����
������������� ���� ��������� ��������� 40 �� ���� ��� �� ����.
��� ��������� ���� �� ��������� �� ��� ���. ��� �� ��� ������� �� 3 ������ �� � �������� �������� 1 ������ ���� ������� ����� ���������� ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������, ������������� ����������).
˳������� ���������� ò����� ��� ������������ �� ������������� ������������ ��� �������� �������������� ��������� ������� (���. ����. 1).
ϳ�������� ����
� ��� ������������ ��������� ��� � ��������� ��� 40 ��/���� �������� ������� ����� �������� (21 ���� ��� ���� � ���������� ����������� ����� �� ����� EGFR �� 28 ��� ��� ��������������� ����), ����� � ��� ��������� ����, ������� ������, ��������� � ����� ������� ������ (������ ������� >1 �� ���������� CTCAE (���� ����������� ������ ������� ������)), ���������� ����������, ���� ��������� ����� �������� �� 50 ��/����. ���� �� ��� ���������� ��� �������, ���� ����� ���� ����������. ����������� ���� ��������� ��������� 50 �� �� ����.
������� ���� ��� ������� �������
������������ ����� ����� (��������� �����/����������� ����� ��� ����� ����� � ���� ����) ����� ������ ���������� ������ ������� � ������� �� ��������� ���� ��������� ��� ���������� �������� ���������� ���, �� ������� � ������ 1 (���. ������ ����������� �������������, ������ �����).
�
������� 1. ������� ���� ��� ������� �������
|
������ ������ �������� �� ��������� CTCAE� |
���������� ���� ��������� |
|
|
1 �� 2 ������ ������� |
������� �� �������b |
��������� �� ��������� |
|
2 ������ ������� (������� ��� ����������� �����) ��� > 3 ������ ������� |
������� �� �������� ������� ������� �� 0/1b |
³��������� � ��������� ���� �� 10 ��d |
a ������ ����� ������� ������� ������� ������ ������� ���� ������������ ��������� ���������� ����.
b � ��� ���� ��� ������� ������������� ����������� ������� ������ (��������� ��������)� � ������������ �� ���������� ����.
c > 48 ����� ���� ��/��� > 7 ��� ���������.
d ���� ����� �� ���������� ���� 20 ��/����, ��� ���������� ������� ��� ����� ���������� �������� ���������� ���.
���� � ������ ������������ ����� ��� ����������� ������ ���������� ��������, ��� ����� �� ����� ��������� �������� ���������������� ������������ ������ (���). ���� �������� ��� �������������, �������� ���������� ��� ��� ������� � �� ���������� ��������� �������� �������� (���. ����� ����������� �������������).
��������� ����
��������� ���� ��� �������� � ��� �� ����, �� ����� ����� ����� ��� ��. ����� ���� �������� ���� �������� �������� � ������� 8 �����, ��������� ���� �������� �� ���.
������ �������� �-����������� (P-gp)
���� ������ �������� ������������� �������� P-gp, ��������� ��� �������� � ����������� ���������, ����� ���� �������� �-gp ��� �������� ����� ��������� �������� �������� ���� ������� ��������� ���, ����� ��������� ����� 6 ����� (��� �������� P-gp 2 ���� �� ����) ��� 12 ����� (��� �������� P-gp 1 ��� �� ����) ���� ������� ��������� ��� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������ � �������� ������������
���� �������� ��������� ��������� �������� � ������ � ������� ��� ������ �������� ������������ (���. ����� ���������������). ������� ��������� ���� �� ������� ��� ������ � ������ (eGFR 60�89 ��/��/1,73 �²), ������� (eGFR 30�59 ��/��/1,73 �²) ��� ������ (eGFR 15�29 ��/��/1,73 �²) �������� ������������. � ��� �������������� ��������� ��������� ������ � ������ �������� ������������ (eGFR 15�29 ��/��/1,73 �²) �� ������� ���� ��������� ò�����.
ò����� �� �������������� ������� � eGFR <15 ��/��/1,73 �² ��� �� ����.
������ � ��������� ������������
����������� �������� ������� �� �������� � ������ � ������ (���� � �� ������� � ϒ�) ��� ������� (���� B �� ������� � ϒ�) ��������� ������������ (���. ����� ������������� ����������). ������� ��������� ���� �� ������� ��� ������ � ������ ��� ������� ��������� ������������. ��� ��������� ���� �� �������� � ������ � ������ (���� C �� ������� � ϒ�) ��������� ������������, ���� ����� ������� ������������ ��������� ò����� �� ������������� (���. ����� ����������� �������������).
����� ������������
��� ��������� ���� ����������� ��� ������������ ������������. �������� ��� ������� �����, ��������� �����. ���� ������ ���� �������� ��������� ����������, �� ����� ������������ ��������� � 100 �� ���������� ����� ����. ��� ����� ��� ����� �� ����������������. �������� ��� �������� � ����, �� ����������, � ��������� ���������� �������� �������� 15 ������ ����, ���� �������� �� ����������� �� ���� ���� ������. �������� �������� ������� ������ �������. ������� ��� ����������� ��������� 100 �� ����, ��� ����� ������� ������. �������� ����� ����� ������ ����� ��������� ����.
ij��.
��� �� ������������ � ���������� ������� �� ���������� ����.
˳������� ���� ���������� ò����� �� ���� ����������� �������� ������������, ����������� �� ������ ������ �������� ��� � ������ �������������� (���. �������� ��������������� �� ���������������). ������� �� ����������� �� ���� ����������.
� ������ �� �� �������� ���� ��� ��������� ������� �� �������������.
�������������.
��������
������ ���� ��������, �� ������������� �������� ������� ������ �� ��� ������� ��������� ���� I, ��������� 160 �� ���� ��� �� ���� �������� 3 ��� �� 100 �� ���� ��� �� ���� �������� 2 �����. �������� ��������, �� ������������� ��� ����� �����, ���� ������������ (�����/ �������� �����) �� ��������-������ (���������� �����). ������������� � 2 �������� ������ �������� ������������� �� 360 �� �������� (����� � ������ ���������� ��������) ���������� ��� ����� �����, ��� �� ������, ��������, ������, �������������, �������� ���, ��� � ����� �� ��������� ���� ������ (� < 1,5 ���� ���� ���). � ���� �������� ������� ����� ���� ������ ������.
˳�������
����������� �������� ��� ������������ ����� ���������� ������ �� ����. ��� ����� �� ������������� ��� ��������� ������ ��������� ��� � ������ ���������� ������.
���� ��������, ��������� ��������������� �������� ������� ������ ���������� �������� ��� ���������� ������.
�
����� �����.
�������� ���� ������ �������
����� ����� �� ��������� ���� ����, �� �������, ������� � ��������� 䳺� �������� �� EGFR. � ������ 2 �������� ���������� ��� ��� �� ����� �����. ����������� �������� �������� ���� ����� �� ����� ����� � ���� ���� (���. ����� ����������� �������������), � ����� �������� � ������� (���. ����� ������ 3, 4 �� 5). ������� �������� ���� (���. ����� ������ ������������ �� ����) ���������� �� ���������� ������� ��������� ������� ����.
� ��� ������������ ��������� ò����� � ��� 40 �� � ������ �� ������� ������ ���� ��������� 57 % ������ � ������ ���������� LUX-Lung 3 � 25 % ������ � ������ ���������� LUX-Lung 8. ³������ ������, �� ��������� ������ ���������� ������ � ������ � ������ �������� ��������, �� ����� �� �����/����, ����� 1,3 % � 0 % � ������ ���������� LUX-Lung 3 �� 3,8 % � 2,0 % � ������ ���������� LUX-Lung 8 ��������.
���-����� ����� ����� ������������� � 0,7 % ������, �� �������� �������. ��������� ����������� ��� ������� ������, ����� �� ����������� ���� ����, ��������� �������� �������, �� ��������� �� ������� ������� � �������� �� ��������� ������������ �������, ���� � ����� ����� ����� ���� ���� ������� (���. ����� ����������� �������������).
������ ������� ������
� ������ 2 ������ ����� ����� �� �������� ���������� �������� �� ���������� ��� ��������� ���� �� ������������������ ������ ������������ ��������� ò����� � ������� ����� 40 �� ��� 50 �� �� ��������ﳿ.
���������� ������� ���������� ������� ������: ���� ���� (> 1/10); ���� (> 1/100 �� < 1/10); ������ (> 1/1 000 �� < 1/100); �������� (> 1/10 000 �� < 1/1 000); ����� (< 1/10 000). � ����� ����� ����� �� �������� ����� ����� ������������ � ������� ��������� ����� ����������.
������� 2. ������ ��� ���� ������� ������ �� ����� �������
|
���� ������ ������ |
���� ���� (≥ 1/10) |
���� (≥ 1/100 � < 1/10) |
������ (≥ 1/1000 � < 1/100) |
�������� (> 1/10 000 �� < 1/1000) |
|
������ �� ����糿 |
�������1 |
������ |
|
|
|
��������� ��������� � ��������� ���������� |
�������� ������� |
����������� ó����볺�� |
|
|
|
� ���� ������� ������� |
|
��������� ������� ��������� |
|
|
|
� ���� ������ ���� |
|
���������� ������ ���� |
������� |
|
|
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� ����������� |
��������� � ���� |
������� |
�������������� ������������ ������ |
|
|
� ���� ������ ������� |
ij���� ��������2 ������ �������� |
�������� ����� |
����������, ��������� ��������- ��������� ������ |
|
|
� ���� ������������ ������� |
|
ϳ�������� ���� �������������������� ϳ�������� ���� �������������������-���� |
|
|
|
� ���� ���� �� ������� ��������� |
������3 ����������� ��������4 ������5 ������ ����6 |
�������-��������� ������� (���������������), �������� ����8 |
|
������� ������� �� ��������7 ��������� ������������ �������7 |
|
� ���� ��������-������ ������� � �������� ������� |
|
������ ���� |
|
|
|
� ���� ����� � ����������� ����� |
|
��������� ����� �����/ ������� ������������ |
|
|
|
������� ������� |
|
ϳ����� |
|
|
|
���������, ������� ��� ����������� |
|
�������� ���� ��� |
|
|
1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.
2 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ��������� ������� � ������ ��������, ����� �������� �������� ������ ���������, ����� �������� ��������, ������� �������� ��������.
3 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.
4 ������ ����, ���������� �����, ����������� ��������.
5 ������ ������, �������������� ������.
6 ������ ������ ����, ��������� ����� �� ���.
7 ��������� �� ������������������ �����.
8 ������ �������� ����, ������, ���������� ����, ���������, ��������� ����, ������� ���������, ���������, ���� ����������� ����, �������� ����, ���������� ���� �� ����������.
���� ������� ������� ������
���� ���� ����� �����, �� ������������� � ��������� LUX-Lung 3 �� LUX‑Lung 7 � ���������� 10 % ������, �� ��������� ���������� ò�����, ����������� � ������ 3 �� 4 �� �������� ������� �������� �� ������ ������������� ������� ������� ������ ������������ ��������� ���� (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).
�
������� 3. ���� ���� ����� ����� � ��������� LUX-Lung 3
|
����� ����� �� ������� ������ ������ |
��� (40 ��/����) N = 229 |
�����������/ ��������� N = 111 |
||||
|
������ �� NCI-CTC |
�� ������, % |
3, % |
4, % |
�� ������, % |
3, % |
4, % |
|
������ �� ����糿 |
||||||
|
�������1 |
57,6 |
11,4 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
��������� ��������� � ��������� ���������� |
||||||
|
�������� ������� |
20,5 |
3,1 |
0 |
53,2 |
2,7 |
0 |
|
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� ����������� |
||||||
|
��������� � ���� |
13,1 |
0 |
0 |
0,9 |
0,9 |
0 |
|
� ���� ������ ������� |
||||||
|
ij���� |
95,2 |
14,4 |
0 |
15,3 |
0 |
0 |
|
��������2 |
69,9 |
8,3 |
0,4 |
13,5 |
0,9 |
0 |
|
����� |
12,2 |
0 |
0 |
0,9 |
0 |
0 |
|
� ���� ���� � �������� ������ |
||||||
|
������3 |
70,3 |
14 |
0 |
6,3 |
0 |
0 |
|
����������� ��������4 |
34,9 |
2,6 |
0 |
0 |
0 |
0 |
|
������ ����5 |
29,7 |
0,4 |
0 |
1,8 |
0 |
0 |
|
������6 |
19,2 |
0,4 |
0 |
0,9 |
0 |
0 |
|
���������, ������� ��� ����������� |
||||||
|
�������� ���� ��� |
10,5 |
0 |
0 |
9,0 |
0 |
0 |
1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.
2 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ��������� ������� � ������ ��������, ����� �������� �������� ������ ���������, ����� �������� ��������, ������� �������� ��������.
3 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.
4 ������ ����, ���������� �����, ����������� ��������.
5 ������ ������ ����, ��������� ����� �� ���.
6 ������ ������, �������������� ������.
������� 4. ���� ���� �� � ��������� LUX-Lung 7
|
����� ����� �� ������� ������ ������ |
��� (40 ��/����) N=160 |
�������
N=159 |
||||
|
������ �� NCI-CTC |
�� ������, % |
3, % |
4, % |
�� ������, % |
3, % |
4, % |
|
������ �� ����糿 |
|
|||||
|
�������1 |
57,5 |
1,9 |
0 |
17,0 |
0,6 |
0 |
|
������2 |
11,3 |
1,3 |
0 |
7,5 |
1,3 |
0,6 |
|
��������� ��������� � ��������� ���������� |
||||||
|
�������� ������� |
27,5 |
1,3 |
0 |
24,5 |
1,9 |
0 |
|
ó����볺��3 |
10,6 |
2,5 |
1,3 |
5,7 |
1,3 |
0 |
|
� ���� �������� �������, ������ ������ ����� �� ����������� |
||||||
|
�������4 |
19,4 |
0 |
0 |
7,5 |
0 |
0 |
|
��������� � ���� |
18,1 |
0 |
0 |
8,8 |
0 |
0 |
|
� ���� ������ ������� |
||||||
|
ij���� |
90,6 |
13,8 |
0,6 |
64,2 |
3,1 |
0 |
|
��������5 |
64,4 |
4,4 |
0 |
27,0 |
0 |
0 |
|
������ |
25,6 |
1,3 |
0 |
27,7 |
1,3 |
0 |
|
�������� |
19,4 |
0,6 |
0 |
13,8 |
2,5 |
0 |
|
�������� |
10,0 |
0 |
0 |
8,2 |
0 |
0 |
|
� ���� ������������ ������� |
||||||
|
ϳ�������� ���� �������������������� |
11,3 |
0 |
0 |
27,7 |
8,8 |
0,6 |
|
� ���� ���� � �������� ������ |
||||||
|
������6 |
80,0 |
7,5 |
0 |
67,9 |
3,1 |
0 |
|
������ ���� |
32,5 |
0 |
0 |
39,6 |
0 |
0 |
|
������7 |
25,6 |
0 |
0 |
25,2 |
0 |
0 |
|
����������� ��������8 |
23,8 |
1,9 |
0 |
32,1 |
0,6 |
0 |
|
������� ������� |
||||||
|
ϳ����� |
13,8 |
0 |
0 |
6,3 |
0 |
0 |
|
���������, ������� ��� ����������� |
||||||
|
�������� ���� ��� |
10,0 |
0,6 |
0 |
5,7 |
0,6 |
0 |
1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.
2 ������ ������, ������ ����������� �����.
3 ������ �����볺��, �������� ���� ���� � ����.
4 ������ �������, ��������� �������� �������� ����.
5 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ���������� ��������, ����� �������� ��������.
6 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.
7 ������ ������, �������������� ������.
8 ������ ����������� ��������, ����.
³�������� � ������������� ������ ������
� ������, �� �������� �������� ò����� � ��� 40 ��, ������������� ��������� � ������������� ������ ������ (� ���� ���� ��������� ��� � ���). ��� ��������� � ������� ������� ���� ����������� � �� ���������� ��� ���������� ��������. ϳ�������� ��� �� ������� 2 (����������� ������� ��� ����� (���) �� 2,5 �� 5,0 ����) ������������� � < 8 % ������, �� ���������� ��� ��������� ����. ϳ�������� �� ������� 3 (����������� ��� �� 5,00 �� 20,0 ����) ������������� � < 4 % ������, �� ���������� ò����� (���. ����� ����������� �������������).
���� ������� ������� ������
���� ���� ����� �����, �� ������������� � ��������� LUX-Lung 8 ���������� � 10 % ������, �� ��������� ���������� ���, ����������� � ������ 5 �� �������� ������� �������� �� ������ ������������� ������� ��� ��������� ���� ������������ ��������� ���� (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).
������� 5. ���� ���� ����� ����� � ��������� LUX-Lung 8*
|
����� ����� �� ������� ������ ������ |
��� (40 ��/����) N = 392 |
�������� N = 395 |
||||
|
������ �� NCI-CTC |
�� ������, % |
3, % |
4, % |
�� ������, % |
3, % |
4, % |
|
������ �� ����糿 |
||||||
|
�������1 |
11,0 |
0,5 |
0 |
5,1 |
0,3 |
0 |
|
��������� ��������� � ��������� ���������� |
||||||
|
�������� ������� |
24,7 |
3,1 |
0 |
26,1 |
2,0 |
0 |
|
� ���� ��������-��������� ������ |
||||||
|
ij���� |
74,7 |
9,9 |
0,8 |
41,3 |
3,0 |
0,3 |
|
��������2 |
30,1 |
4,1 |
0 |
10,6 |
0,5 |
0 |
|
����� |
20,7 |
1,5 |
0 |
16,2 |
1,0 |
0,3 |
|
� ���� ���� � �������� ������ |
||||||
|
������3 |
60,7 |
5,4 |
0 |
56,7 |
8,1 |
0 |
|
����������� ��������4 |
14,0 |
1,3 |
0 |
18,0 |
2,5 |
0 |
* ������� ������� ������� ������ � �������� �������� � ����-���� ��������-���������� �������.
1 ������ �������, ������� ����, ������� ��������� ����.
2 ������ ��������, �������� ��������, ��������� �������� ��������, ��������� ������� � ������ ��������, ����� �������� �������� ������ ���������, ����� �������� ��������, ������� �������� ��������.
3 ������ ����� ������ ����������� ������, ����� ������������ ������.
4 ������ ����, ���������� �����, ����������� ��������.
³�������� � ������������� ������ ������
� ������, �� �������� �������� ò����� � ��� 40 ��, ������������� ��������� � ������������� ������ ������ (� ���� ���� ��������� ��� � ���). ��� ��������� � ������� ������� ���� ����������� � �� ���������� �� ���������� ��������. ϳ�������� ��� �� ������� 2 ������������� � 1 % ������, � ��������� �� ������� 3 − � 0,8 % ������, �� ���������� ò����� (���. ����� ����������� �������������).
����������� ��� ��������� ����� �����
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ �� ������� ��������. �� �� ����� ��������� ��������� ������������ �������/����� ��� ����������� ����� ���������� ������. �������� �� �������������� ����������, � ����� ������� ��� ���� �������� ������������� ��� ���������� ��� �� ������� ����������� ������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ������ ����� �������������� ����������� ������� � �������������� �� ����������: https://aisf.dec.gov.ua
����� ����������. 3 ����.
����� ���������.
�������� � ���������� ������� � ������������ ��� ���� ��� ��� ���������� �� ���� 25 ��.
��������.
�� 7 �������� � ������������� ������; ����� ������ � ����������� �������� ���� � ������� ���������; �� 4 ������� ���� � �������� ������.
�������� �������.
�� ��������.
��������.
������� ���������� ����� ���� � ��. ��/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
����� ������� 173, 55216, ���������� �� ����, ͳ�������/
Binger Strasse 173, 55216, Ingelheim am Rhein, Germany.