ТРИНОМІЯ® – інструкція для медичного застосування

Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці

Інші форми випуску
Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/10 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/2,5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/10 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/2,5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/10 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/40 мг/5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери у картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/10 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці Капсули тверді по 100 мг/20 мг/5 мг по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці

�������ֲ�

��� ��������� ������������ ���������� ������

�����̲�

(TRINOMIA)

�����:

��� ��������:

1 ������� ������ 100 �� ������� ���������������, 20 �� ������������� (� ������ ������������� ������ ���������) �� 2,5 �� ��������;

1 ������� ������ 100 �� ������� ���������������, 20 �� ������������� (� ������ ������������� ������ ���������) �� 5 �� ��������;

1 ������� ������ 100 �� ������� ���������������, 20 �� ������������� (� ������ ������������� ������ ���������) �� 10 �� ��������;

������� ��������:

��� ������ 100 ��/20 ��/2,5 ��:

��� �������� ������� ���������������: �������� ��������������; ����� ��������������� (��� A); �����; Opadry ��� ���� �Y-�-28920;

��� �������� �������������: �������, ���������; �������� ����������������� 1500; ������ ��������; ��������������������; ��������� 80; ���������� ��� �; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; Opadry ������� 06�21881;

��� �������� ��������: ���������� 2910; �������� ��������������, �������� ����������������� 1500; ����� ��������������; Opadry ��� ������ 80W32039;

������ �������: �������; ������ ������ (� 171); ����� �����, ������ (� 172); ������� �����;

��� ������ 100 ��/20 ��/5 ��:

��� �������� ������� ���������������: �������� ��������������; ����� ��������������� (��� A); �����; Opadry ��� ���� �Y-�-28920;

��� �������� �������������: �������, ���������; �������� ����������������� 1500; ������ ��������; ��������������������; ��������� 80; ���������� ��� �; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; Opadry ������� 06�21881;

��� �������� ��������: ���������� 2910; �������� ��������������, �������� ����������������� 1500; ����� ��������������; Opadry ��� ������ 80W32656;

������ �������: �������; ������ ������ (� 171); ����� �����, ������ (� 172); ����� �����, �������� (� 172); ������� �����;

��� ������ 100 ��/20 ��/10 ��:

��� �������� ������� ���������������: �������� ��������������; ����� ��������������� (��� A); �����; Opadry ��� ���� �Y-�-28920;

��� �������� �������������: �������, ���������; �������� ����������������� 1500; ������ ��������; ��������������������; ��������� 80; ���������� ��� �; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; Opadry ������� 06�21881;

��� �������� ��������: ���������� 2910; �������� ��������������, �������� ����������������� 1500; ����� ��������������; Opadry ��� ������ 80W32880;

������ �������: �������; ������ ������ (� 171); ����� �����, �������� (� 172); ������� �����.

˳������� �����. ������� �����.

������ �����-���� ����������:

��� ������ 100 ��/20 ��/2,5 ��:

��������, ����� ��������� ������� ������� ����� 0, � �������� � ��������� �����-����� �������, � ������� �AAR 100/20/2.5�, �� ������ �� �������� ��������������� �������, ����� �������� ���������, ����� ��� ����� ����� ������� � ������������ �AS�, �� �������� �������������, ����� �������� ���������, ����������-������ ������� � ������������ �Aһ � ���� �������� ��������, ������ �������� ���������, ����-������� ������� � ������������ �R2�;

��� ������ 100 ��/20 ��/5 ��:

��������, ����� ��������� ������� ������� ����� 0, � ��������� ����-�������� ������� � �������� �����-����� �������, � ������� �AAR 100/20/5�, �� ������ �� �������� ��������������� �������, ����� �������� ���������, ����� ��� ����� ����� ������� � ������������ �AS�, �� �������� �������������, ����� �������� ���������, ����������-������ ������� � ������������ �Aһ � ���� �������� ��������, ������ �������� ���������, ����-������� ������� � ������������ �R5�.

��� ������ 100 ��/20 ��/10 ��:

��������, ����� ��������� ������� ������� ����� 0, � �������� � ��������� ����-�������� �������, � ������� �AAR 100/20/10�, �� ������ �� �������� ��������������� �������, ����� �������� ���������, ����� ��� ����� ����� ������� � ������������ �AS�, �� �������� �������������, ����� �������� ���������, ����������-������ ������� � ������������ �Aһ � ���� �������� ��������, ������ �������� ���������, ����-������� ������� � ������������ �R1�.

������������������� �����.

������, �� ��������� �� �������-������� �������. ˳������������ ���������, �������. ������������, ��������������� ������� �� �������. ��� ��� C10B X06.

������������ ����������.

��������������.

��������������� �������. ��������������� ������� ���������� ����� �������� ����������. ��� ����� �� ���������� ����������� ������������� ���������������. �� ���������� ����� ������ ����������� �2 (���� �������� �������� ���������� � ������ ����������������� ��) � �����������. ��� ����� � �������� � �������� ����� �������� �񳺿 8-����� ��������� ����� ����������. ��������������� ������� ����� ������� ������ ������������ (��������������, �� ����� �������� ����������, ��� ������ ������������������� ��) � ������������� ������� ����������� �����. ��� ����� �� ���������� ��������. ϳ��� ����, �� ��������������� ������� ���������� � ����, �������� ����������� ������ ����� ��������� ����������� �����������. � ��������� ���� ������ ������ ���� ��������������� ������� (< 100 ��/����) ��������� ���������� ����������� �2 � ����������� ��� �������� ������ �� ������ ������������. ��������������� ������� �������� �� ����� ����������������� ����������� �������������� ������ � ���������������, ����������������� � ��������������� �������������. ������� ����� 䳿 ������ � ������������ ��������� �������� ���������������, �� ������ ������ � ������ ��������������. ���� ����� ���� ��������������� ������� ������������ ��� �������� ������� �� �������� ����, �������� ����������� ���, � ����� ��� �������� ������� � �������� ��������� �����������, ����� �� ����������� ������. ��������������� ��� ��������, �� � ��� ����������� ������������ � �������� ������ ��������������� ������� ��������� ���� ����������� �������� ����������. � ���������, �� ��� ����� ���������� ����� ������� ���������� ���� ���������� 400 �� �� 8 ����� ��� �� 30 ������ �� ������� 81 �� ��������������� ������� (� ������ �������� � �������� �����������), ������������� �������� ������ ��������������� ������� �� ���������� ����������� ��� �������� ����������. ����� � ��� � ����������, ������� ���� ������������� ���� ����������� ��� ����� �� ������ ��������. ���� ���� ���������� �������� ���� ����������� ������������ ����������, � ��� �������� ���������� �������� ������, ���� ���� ��������� ��������� �� ���������� ������������� ����������, ������.

������������. ������������ � ����������� ������������ ��������� ���-���-��������� � ��������, �� ������� �������� ������������ 3-�������-3-�����-��������-�������� � � ���������, �� � ������������ �������, ������� �����������. ����������� �� ���������� � ����� ������������ � �������� ���������� ���� ������ ������� (�����), ��������� �� ������ ���� � ��������������� �� ������������ ������. ˳�������� ������ ������� (����) ����������� � ����� � ������������� ��������� ������ �����䳿 � ������������� ����������� ���� (����-���������). ������������ ����� ����� ����������� � ����� ���� �� ���������� ���������� � �������� ���� ������ ���������� ���-���-���������, � ������ � ��������� ����������� � �����, � ����� ������ ������� ��������� ��������� ���� �� ������� �����, �� ���������� �� ��������� ���������� � ���������� ����. ������������ ����� ��������� ���� � ������� �������� ����. ������������ ������� �������� � ������� ��������� ��������� ��������� ���� � ������� � ����������� ����� ����� ����������� �������� ����. ������������ ��������� ����� ����� ����������� (��) ���� � ������ � ������������ �������� ���������������쳺� (�����, ��� �� ������ ��������� �� ������ ������������� ���������� ��������). ������������ ��������������� �������� �������� ���������� ���������� ����������� (30‒46 %), �� ���� (41‒61 %), ������������� � (34‒50 %) � ����������� (14‒33 %), ��������� ���������� ����� ��������� ����������� �� ���� � ������������� �1 � ��� ����������, � ����� ��������� ������������� ������ ������. ֳ ���������� ������������ � ������ ���� ������ � �������������� �������� ���������������쳺�, ����������� ������� ���������������쳿 �� ������� ��������쳺�, ��������� ������ � ����������������� �������� �������. ���� ��������, �� �������� ���� ���������� �����������, �� ���� � ������������� � ������ ����� �������� �������-�������� ����������� � ��������� �� ��� �����������.

�������. ���������, �������� �������� ������ ��������, ����� ������� ����������-����������������� � (�������: �������������������������� �������; ����� II). � ����� ���� � �������� ��� ������� ������� ������������ ����������� I � ������� �������� ����������������� 䳿 ���������� II, � ����� ������ ��������� �������������� ���������. �������� ��������� ����������� II �� ���������� ������� ��������� ���������� �� ���������� �����. ������� ���������� II ����� �������� ���������� ������������, ��������� ��������� �������� ������ ������������. � ������ �������� ���� (����-����������� ����������), ������ �� ���������� ��������� (�� �������, ������ � �������糺� � ������� ����� �����), ������� ������� �� ���������� ��������� ��������������������������� �������� (���) ���� ������, �� � ������ ���� ������ ���������.

ó��������� ����������. ������������ �������� ��������� ������ �������� ������������� ������������ �����. �������� �������� ��������� �� �������� ���������� ������� �� ���������. ������������ �������� ������� � ����������� �������糺� ��������� �������� ������������ ����� � �������� ������ �� ������ ��� ��������������� ��������� ������� �������� ���������. � ������� ������ ���� ������������ ������� ���������� ���� ���������������� �� ������������ ����� 1‒2 ������, � ������������ ����� � ����� 3�6 ����� �� �������� ����� 24 ������. ��� ���������� ������������ �������� ������������ ����������������� ����� �������� ���������� ����� 3�4 ����. �����������, �� ��� ������������� ����ﳿ ����������������� ����� ����������� �������� 2 ����. ������� ���������� �������� ��������� �� ������� �������� � ��������� ����������� ��������� ������������ �����.

������� ������������. �� ���������� �� ����ﳿ ���������� �� ��������� ���������� ������� ��������������� ���� ����������� � ������ �� �������� ������������ ������������� ����� II�IV ����� � ���������� ���-�������� ����������� ������. �������� ������ ���������� �� �� ������� ����������� (�������� ����� ���������� ����� � ������� ��������, �������� ���������� ������������� ��������� �����, ��������� ��������� ������ �� ���������� ��������� �������). ³� ����� ������ ��������������� ��������.

��������������.

��������������� �������. ��������������� ������� ������������� � �� �������� �������� �������� ��������� ������� ��, �� ��� � ���� �������. ��������� ���������� ��������� �������. ��� ��������� ������� ��������� ����������� ��������������� ������� � ���ʼ���� ������ ��������� ������� (������������ �������), ������������� ��� � �������� ��� ��������� ������� (����������� ��������� �� ���������� ���������), � ����� ����������� �������, �� ����������� ������ ��������� ��������� ������� �� �� ���ʼ����� ������. �������� ��������������� ������� ���� ������������ ������� � �������, ������ �� �������� �� ��������� ���������. ó����� ����������� ������� ��������������� ������� ������ ���� ���������� ��� ���������� ����� ������� �������� ��������-��������� ������. ���������� ���������� � ����� ����������� ����� 10�20 ������ ���� ������� (��������������� �������) ��� ����� 0,3�2 ������ (��������� ��������).

ʳ������ ��������� ��������� ������� ������� ���� �������� �� ����, ������� �������� ������������� ��������� ������� �������� (����� ������������� ���������� �� 2 �� 30 �����).

����� ������������� ��������������� ������� ��������� ������ ������� ������; ����� ������������� ��������� ������� ��������� 2 ������ ���� ������� ���� 0,5 � ��������������� �������, 4 ������ ���� ������� 1 � � ���������� �� 20 ����� ���� ������� ���������� ���� 5 �.

��ʼ�������� � ������ ������ � ������ �������� �� ����������; ���� ����������� �������� � ������� �� 49 % �� ���� �� 70 % (��������������� �������) � �� 66 % �� 98 % (��������� �������). ��������� ������� ����������� � ����� � ���������� ���� ���� ������� ��������������� �������. ��������� ������� ��������� ����� �������� � ������� � ������ ������.

������������.

��������. ������������ ������ ����������� ���� ������������ �������; ����������� ����������� � ����� (Cmax) ���������� �������� 1�2 �����. ������ ������� ������ ���������� ��� �������������. ϳ��� ������������ ������� ������������ ������������� � ���� ��������, ������� ���������, �� � ���� ������������ ������� ��������� 95 % �� 99 % ��������.

��������� ������������ ������������� ������� ��������� 12 %, � �������� ���������� �������� ��������� ������� ���-���-��������� � ��������� 30 %. ������ �������� ���������� ����������� ����������� ��������� � ������� ������� ��� ��/��� ����������� ������� ����������� ����� ������.

�������. ������� ��ʼ�� �������� ������������� ��������� ��������� 381 �. ���������� � ������ ������ ���� ��������� ≥ 98 %.

��������������. ������������ ������������� �� 䳺� ��������� �450 3�4 �� ����- � ������������������� ������� �� ����� �������� ����-���������. ���� ����� ����� ����������, � �������� ��� ��������� �����������. � ������ in vitro ����- � ����������������� ��������� ���������� ���������� ���-���-���������, ����������� �� ���������� ��������������. ���������� ����� ��������� �� ���-���-��������� ����� �� 70 % ����������� ��������� ����������� ���������.

���������. ������������ ���������� ��������� � ����� ���� ���������� ��/��� �������������� ����������. ����� ������������ �� ������ ������ �������� ����������. ������� ����� ������������� ������������� � ������ ���� ������ ��������� ������� 14 �����. ��������� ��������� ��������� ���� ���-���-��������� ��������� ��������� 20�30 ����� ������� �������� �������� ���������.

������������ � ���������� ��������� ������������, ���������� ������������������� ���������� 1B1 (OATP1B1) �� ������������ 1B3 (OATP1B3). ��������� ������������� � ����������� OATP1B1. ������������ ����� ������������� �� �������� ��������� ������������ ���� �������� �������� ������������� 1 (MDR1) �� ���� ������������� ���� ������� ������ (BCRP), �� ���� ���������� �������� � ��������� � ������� ������ �������������.

������ ������� ���. ��� ���������� ��� ���������� ������������� �� ���� �������� ��������� � ����� ���� ������ � �������� ����������� ������� ���, �� � �������� �������� ����������� ��������� ���.

�����. ����������� ������������� � ����� ���� � ���� ����������� �� ���� � ������� (�������� �max ��������� �� 20 % ����� � �������� AUC �� 10 % ������). ֳ �������� �� ���� ������ ��������� � �� ���������� �� ������� ������� ���������� � ����� �� ���� � ������� �� ����.

��������� ����� �����. ��������� ����� ����� �� �� �������� ������ �� ����������� ������������� � ����� ���� ��� �� ���� ������ ����� �� ���� ������ ���������.

��������� ����� ������. ����������� ������������� �� ���� �������� ��������� ���������� (Cmax � ��������� 16-������ � AUC � 11-������) � ������ �� �������� ����������� ������������� ������ (���� � �� ������ ������ � ϒ�).

��������� SLCO1B1. ���������� �������� ������ �������� ���-���-���������, � ���� ���� �������������, ����������� �� ��������� ������������� ���� OATP1B1. � ������ � ����������� SLCO1B1 ���� ����� �������� �������� �������������, �� � ���� ����� ���� ���������� �� ��������� ������ ���������� ���������� (���. ����� ����������� �������������). �������� � ������ ���������� ����, �� ���� OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ���������� � 2,4-������� ���������� �������� ������������� (AUC) �������� � ����� � ������ ��� ������ ������� �������� (c.521TT). � ��� ������ ����� ������� ��������� ��������� ���������� ������������� �������� ������. ���������� ����� �� ����������� ��������.

�������.

��������. ϳ��� ������������ ������� ������� ������ ����������� � ��������-��������� ������: ���������� ���������� �������� � ����� ���� ����������� �������� 1 ������. � ����������� ��������� � ����� ������ ���������� ��������� ���������� 56 % � ������� �� �������� �� �������� �� � ��������-��������� �����. ������������ ��������� ��������� ���������� ���� ������������ ������� 2,5 �� � 5 �� �������� ��������� 45 %.

ϳ��� ������� ���������� ���� ��� ����� ������� AUC �� 26 % � ������� ��� ���������� ����������� ���������� (�max) �������� �� 1,2 ������ �� ����� Cmax ��������� �� 69 %. ����� �� �� AUC � Cmax �������� �� ��������� ������ ��������. ����������� �������� ����������� ����������, ������� ��������� ��������� ��������, ���������� ����� 2�4 ������ ���� ������� ��������. ϳ��� ������������ ��������� ��� �������� 1 ��� �� ���� ��������� ����������� ���������� � ����� ���� ���������� ��������� ����� 4 �� ��������.

�������. ���������� � ������ ������ ���� �������� ��������� ��������� 73 %, � ���������� � ������� 56 %.

���������. ������� ����� ������� ������������� �� ���������� � ������������������� ����, ����������������� �������, � ����� ���������� �������� � ����������.

���������. ��������� ��������� ���������� ��������� ������ ������� �������. �������� ���������� ���������� � ����� ���� � ������������. ����� ������� �������� ��ʼ�������� � ��� � ������� �������� � ������ � ��������� �������a� ��������� ������������ ���������� ���� ��������� ����� ��� ���� ������� ��������� ������������.

���������� ����� ������������� ���������� ���� ������� ��������� ��� 5�10 �� �������� 1 ��� �� ���� ��������� 13�17 ����� � � ������ ��� ����������� ������ ��� (1,25�2,5 ��). ���� ��������� ���, �� �������� �������� �� ���������� � ����������� � �������������.

ϳ��� ������������ ������� ������ ���� � �������, � ���� �������� �� ���������� � �������� �����. ����� �������, ���� ����� �� ������ ��������� ���.

��������� ����� ����� (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������� ���������� ������� ���������� � ������ �� ����������� ����� �����, � �������� ������ ���������� ���������� �������� �� ������� ���������. �� ���������� �� ��������� ��������� ����������� ����������, �� ���������� ��������, �� � ��� �� ���������� ������ �����.

��������� ����� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). � ������ �� ����������� ����� ������ ��������� �������� �� ���������� ������������ ����� ��������� ��������� ��������� ������� � ��������� ���� �������� � ����� ���� ��� ������. ����� ���� ���������� ���������� � ��� ������ �� ����������� �� ���, �� �������������� � ��� �� ���������� ��������� ������.

����� ��������������.

���������.

�������� ����������� ���������� � ���� �������-������� ������� � �������� ������ �� ������ ������, ���� ������������� ���������� �������� ��� ����ﳿ ����������������� �������� � ������������ ������������� �����.

��������������.

- ���������� �� �������� ������� ��� ����� ���������� ���������, ����� ���������, ����������� �������������� ������ (����), ����� �������� ��������������������������� �������� (���) ��� ����������.

- ���������� �� �� ��� ������.

- ����� � ������� ��� ��� ������� �����, ��������� ������������� ��������������� ������� ��� ����� ����������� ����������� / �������������� ������.

- ������ ��� ����������� ������� ������ ��/��� ��������-������ �������� � �������, ��� ��� ���� ��������, ��� �� ���������������� ����������� (���. ����� ����������� �������������).

- ������� �� ��� ��������� ��������� ���� (��������������, ����������� �����).

- ������� �� �������� ������������ ������� ������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

- ������������� �������, �� ����������� �� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).

- ������� ������������ ������� �������, ���������� ��������, ������������ ��������� �����.

- ������ ������������ � ������������� � ��� 15 ��/������� ��� ����� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

- ��������� ������������ ��������� � ���������� ��������, �� ������ �������, ������� �� �������� ������� ��� ����������� ����� ����� (��� < 60 �� /��/ 1,73 �2) (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������� �� ����������� �������������).

- ������� �����, ������� � ������, �� ���������� ��� ������������� ��� ����������� ��������������� �������.

- ������������ ������ ��� ������� ��������� ���� ���������� ��������� ���� �� � 3 ���� �������� � ������, �� �� �� �������� (���. ����� ����������� �������������).

- ����� ��������, ����� ��������� ������. ������������� ����� ��������������� ���, �� �� ������������ �������� ������ ���������� (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).

- ������ ������������ � ����������� ��� ����������, ��� ������������� (����� ����� �������� ����������) (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).

- ��������������� ������ � ������� (���������, ����������� ��� ����������� ������������� �������� ��� ��� ���������� ��������� ����������� ��).

- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).

- ��������� �������� ������ �������� ������ ��� ������ �������� ������ � ���� ����������� ����.

- ������� �� ��� ������������� ������� �� ������������� ��� ������������ ������������ �������.

- ������� �� (�� 18 ����). � ���� ���� �� 16 ���� ��� ������, ���� ��� ������ ��� ���� ����� �������� �������� ���.

- ������������� �������, �� ���������� ���������� ��������� �� �������� � ����������/����������.

- ��������� ������������ �� �����������/�����������. ������ ��������� ������� �� ��� �������� ����� �� ����� 36 ����� ���� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).

������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������.

��������������� �������: �������������� �� �������������� �����䳿.

����� �� ��������������� ������� ��������� ������, �� �������������� ���������.

��� �������� ������� ����������. �������� ������� ����������, ��� �� ��������� � �����������, ������ ��������� ��� ��������� ����.

��� ��������� ����������� /������������ �� �������������� ������. ֳ ��������� ��������� ����� �������� ��������-�������� �������� � �������.

������� �������������� (�� �������� ������������� �� ������ ����ﳿ ��� ������ �������). ������� �������������� ��������� ����� �������� ��������-�������� ������� � ��������.

ij�������. ���� ������ ��������� ������ ������� ������������, �������� � ������ � ����������. � ��� ����������� ������������ ��������� ������� �� �������� ������������� ������������ ������� �������� ������.

��������. �������� ������ ����� �������� ��������-�������� ������� � ��������.

��������� �������� ���������� ���������� ��������� (Ѳ���). Ѳ��� ��������� ����� �������� ��������, ������� ��������-�������, �������� ����������� ������.

����������� ������. ������ ������������ �� ���������� ������� ����� ����� ������, �� �������� ��������� ������ �������, �� ������ ������� ��� ��������������� ������� �������� �������� �� ���������.

��������. ��� ����������� ������ �������� ���� �������� ����� ��������������� ������� �� �������� ����������. ���� �� �������� ��� ������������� � ���������� �������, �� ��������� ����� ���� �������.

����� ��������������� ������� �� ������� ������, �� �������������� ���������.

��������������� �� ������������ ������. ��������������� ������� ������ ����� �������� �������� � ��� ������������ �� ��� �� ��� ��������������� �� ������������ ����ﳿ. ���� ��� ��������� �� ��������, �� ���������� ����������������� �� �������������� ��������, ���� ����� �������� ��� ��������� ��������.

��������. ���� ��������� ����������� ��������� � ����� ����. ��� ����������� ����������� � ���������� ������� ��� ��� ���� ���� ������������� ��������� ��������� ���� ��������� � ����� ����.

������������� ������, ��������� ������. ������ ������������ ��������� ������� � ���������������� ��������, ��������� ������, ������ ������������ ����� ��� ������. ������������� ��������� ��������� ���� ������� � ���� (���. ����� ������� ��������: �������������� �� �������������� �����䳿. ������� ������ ��� ������������).

�����������. ��������� ������ �������� ����������� � ������ � ������ ������ ���� � ���������� ���� �������� ������, �� ���������� �� ��������� ����������� ������������ � �����. ��������� ������������ � ������������� � ��� 15 �� ��� ����� �� ������� ������������� (���. ����� ����������������). � ��� ������� ���� ������������ ����� 15 �� �� ������� ��� ��������� ��������� ����� ����� �� �������� ������ ����, �������� �� ������� ��������.

��������� �������. ��������� ������ �������� ��������� ������� � ������ � ������ ������ ���� � ���������� �� ��������� �������� ��������� �� ��������� �����������.

���������. ��� ���� ������� �����䳿 � ��� �������� ������������ ��������������� ������� �� ����������, ���� ��������� �������� ���, ������, ���� ��� ������ ��������� �������� �������� ������ �� �������� ����������.

��������. �������� ������ �������� ������� ��������� ��������� �������� ����������� ���.

�������� ���. ���� ���� ������� ����������� ��� ��, �� ��������������� ������� ���� �������� ���������� ����� �������� ��� � ������ � ��������� ������� ���������������� ��������������, ���� ���������� �������, �� ��������� ������� � ���������� ��� ������ � ��� ������������ ������� (����� ≥ 325 ��), � �� ������� (����� ≤ 100 ��) ��� ��������������� �������.

�����������. ���� ������ �������� ��������������� ������������ ����� ������, ������������� ��������� ����������������. ������������� ��������� ��������� ��������� ����� �����, �������� � ������ ������� ���.

- ���������. ��������������� ������� ������ ����� ���������� ������������� ����������.

- ���������� α. ��������������� ������� ����� ��������� ����������� α.

- ˳��. ���� �������� ��������� ���, ��������� ���� ������� ���, �� ������ ������� ��������� �������. ������ ������������ ��� �� ���� �� �������������. ���� ������������ ���� ������� ��������, ��� �������� ������������ ������� ���������� ��� �� �������, �� ��� ����������� ���� �� ��� ���� ��������.

- ����������. ��������������� ������� ������ ������� ��� ����������.

- ���������. ��������������� ������� ���� �������� ������� ��� ���������� ������ ������������� ���������� ��������� ���� ���������� ��� ��������������� ���������� ���������� ���������� �������������� ���������� ������.

- ������. ��������������� ������� ���� �������� ������� ��� �������.

- ���������� ����������. ��������������� ������� ���� �������� �� ���������� ����� ������:

- ����: ��������� ���� (��������) ���������� (�������������������� (���) � ����������������������� (���)), ����� ���������, �����, �������, �����������, ������������, ���������, ������� ���������, ������������������ (���), ������������������ ��������, �����������, ������ ������� � ��������� �������; ��������� ���� (��������� ���������) �������, ������������ �� �������� ������� ����; �������� ���� (��������) ������� ���������, �������, �������, ������������� ������� (���), ����������-�������- ������� (���-��), ���������, �����������, �������������, ������ ������� �� ������� ���������; �������� ���� (��������� ���������) ���������� (���), ��������, ����� ���������, �����������, ������������, ������������������ (���) �� �������� ������� ����.

- ����: �������� ���� (��������) �������; �������� ���� (��������� ���������) 5-���������������� �������, 4-�������-3-���������������� �������, �������� ������� ��������� �� �������.

������������: �������������� �� �������������� �����䳿.

����� �� ������������ ��������� ������, �� �������������� ���������.

������������ ������������� �� ��������� ��������� �450 3�4 (CYP3A4) � � ���������� ��������� ������������, ���������� ������������������� ���������� 1B1 (OATP1B1) �� ������������ 1B3 (OATP1B3). ��������� ������������� � ����������� OATP1B1. ������������ ����� ������������� �� �������� ���� �������� �������� ������������� 1 (MDR1) �� ���� ������������� ���� ������� ������ (BCRP), �� ���� ���������� ������� ������������ �� ������� ������ ������������� (���. ����� ���������������). ������ ������������ ��������� ������, �� � ���������� CYP3A4 ��� ������������� ������, ���� ��������� �� ��������� �������� ���������� ������������� � ��������� ������ �������� �����.

����� ����� ���������� � ��� �������� ������������ ������������� � ������ ���������� ��������, �� ������ ��������� ������, ��������� � �������� ������ ������� �� ��������� (���. ����� ���������������� �� ����������� �������������).

�������� CYP3A4. �� �����������, ������ �������� CYP3A4 ���������� ������ ��������� ����������� ������������� (���. ������� 1 �� �������� ��������� �����). ���� �� �������, ��� ������� �������� ������������ ����������� �������� CYP3A4 (��������� ������������, �����������, �������������, ����������, ������������, ������������, ������������, ������������, ������������, ������ ������������ ��������� ��� �������� ²� (��������� ��������/�����������) �� �������� �������� ²�, ��������� ��������, �������, ���������, ��������, �������� � �. �.). � ��� ���� �� ����� �������� �������� ������������ ��� ��������� ������ � ��������������, ��� ���������� ��������� �������� ��������� �� ����������� ���� �������������; ����� ������������� ��������� �������� ������� ��������� ����� ������ (���. ������� 1).

����� �������� CYP3A4 (���������, ����������, ��������, �������� � ����������) ������ ���������� ������� ���������� ������������� (���. ������� 1). ��� �������� ����������� ����������� � ��������� ������������ ��������� ����� �������� �����. ���������� �������, �� � �������� ����� ��������� ��� ��������� �� ������������, �� �����������. �������� �� ��������, �� �����, �������� ��������� CYP3A4, � �� ������ ������������ � �������������� ���� ��������� �� ��������� �������� �������������. ���� ��� �������� ����������� � �������� ���������� CYP3A4 ������������� ��������� ��������� ������� ��������� ����� ������. �������� ������� ��������� ������������� ���� ������� �������� ��� ���� ����������� ���� ��������.

��������� CYP3A4. ������ ������������ ������������� � ����������� ��������� P450 3A (������ �� ��������, ���������, ������ ���������) ���� ��������� ����� �������� ��������� ����������� �������������. ����� ������� ������� ���������� (����������� ��������� P450 3A �� ���������� ���������� ������������ ���������� OATP1B1) ������������� ���������� ������� ������������ ������������� �� ����������, ������� ����������� ������ ������������� ���� ������� ���������� ���������� � ������� ��������� ��������� ����������� �������������. ����� ����� ���������� �� ���������� ������������� � ����������� ��������, ����, � ��� ���� �� ����� �������� �������� ������������, ������������� ��������� ��������� ������� ��������� ����� ����������� � ������.

�������� ������������ ����. �������� ������������ ���� (��������� �����������) ������ ���������� �������� ��������� ������������� (���. ������� 1). ����� ���������� ��������� ������������ ���������� �� ����������� ������������� � ����������� ��������. ���� �� ����� �������� �������� ������������, ������������� ��������� ������� ��������� ����������� (���. ������� 1).

���������� / ����� ������ �������. ������������ ������ �� ��������ﳿ ���� ���������� � ����������� ������ � ���� ������ �������, ��������� ���������. ��� ����������� ����������� ������� ������ ������� �� ������������� ����� ����� ����� ���� ������. ���� �������� ������������ �������� �� �����, ������������� ��������� ������� ��������� ����� ������ (���. ����� ����������� �������������).

�������.

������������ �������� �� ��������ﳿ ���������� � ����������� ������ � ���� ������ �������, ��������� ���������. ��� ����������� ����������� �������� �� ������������� ����� ����� ����� ���� ������. ������������� ��������� �������� ������� ��������� ����� ����� ������.

����������. ��� ����������� ����������� ����������� �� ������������� ������� ���������� ������������� �� ���� �������� ��������� ����������� (��������� �� 25 %). ����� ���� ������ ���� ������� � ��� �������� ������� ������������� �� �����������, �� � ��� ������������ ����-����� ���������� ������ �� ��������ﳿ.

�������� �������. ��� ����������� ���������� ����������� �������� ������� � ��������� ���� ������������ ����� �������� �����, � ���� ���� ����������. ������� � �����䳿 (�� � ���� ���������������� ��� ����������������, �� ���� ���� ���������) ��� �� ��������. � ������, �� ���������� �� �������� ���������, ���� ����������� ������� ���������� (� ���� ���� � ��������� ��������). ���� �������� �������� ������������ �������� �������, ��� ��������� ������������ ������������� �� ���� ����� ������������ �������� ������� (���. ����� ����������� �������������).

�������. ���������� �� ��, �� ��������� �����䳿 �� �������������� �� ��������� �� ���������, ���� ��������� ������� ����� ��� ����������� ������������� ����� � ���������, ���� ��������� ���������� � ��������� �������� � ����������.

����� ������������� �� ������� ������, �� �������������� ���������.

��������. ��� �������� ����������� ������������� ��� ��������� �� 10 �� ������������� ����������� �������� ��������� ���������� ��������� � ����������� ����. ��� ��������� ��������� ��������� ����� ������, �� ��������� ��������.

��������� �������������. ������ ������������ ������������� � ������������ ��������������� ���������� �� ��������� ��������� ����������� ������������� �� ��������������.

��������. ϳ� ��� �������� ���������� � ������, �� ���������� ������� ������ ����������, ������ ������������ ������������� � ��� 80 �� �� ���� �� ��������� ��������� �������� ���������� �������������� ���� ����� �� 1,7 ������� �������� ������ 4 ��� �������, ���� ���������� �� ����� �������� 15 ��� �������� ��������������. ���� ���� ���� ������������ ��� ������� ������ ������� ��������������� �����䳿, �������� ��������� ������������� ��� �� ������� ����ﳿ �������������� � ������, �� ��������� ��������� ��������������, � ������ ����� �� ������� �������� ��� �������� ��������� �������� ��� �������������� ����. ϳ��� ������� ���������� �������������� ���� ����� ��������� ���� ��������� � �����������, ��� �������� ������������� ��� ������, �� ��������� ��������� ��������������. ��� ��������� �������� ���������� ������� ��� ��������� �� ���� ���������. ������ �������������� �� ����������� � ����������� �������� ��� � ������ �������������� ���� � ������, �� �� ��������� ��������������.

������� 1. ����� �������� ������������ ��������� ������ �� �������������� �������������

������ ������������ ��������� ������ �� ����� ���������

������������

���� (��)

���� AUC&

����� ����������#

��������� 500 �� 2 ���� �� ���� / �������� 200 �� 2 ���� �� ���� �������� 8 ��� (� 14-�� �� 21-��)

40 �� � 1-� ����, 10 �� �� 20-� ����

↑ 9,4 ����

������������ ��������� ������� ������������� � ����� ��������.

��������� 750 �� ���� 8 ����� �������� 10 ���

20 �� ������

7,9

����������� 5,2 ��/��/�� ����, �������� ����

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 28 ���

↑ 8,7 ����

������� 400 �� 2 ���� �� ���� / �������� 100 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ���

20 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

↑ 5,9 ����

� ��� ���� �������� ��������� ������������ � ��������������, ������������� �������� ��������� ���� �������������. ��� ���������� ���� ������������� 20 �� ������������� ������� ��������� ����� ������.

������������ 500 �� 2 ���� �� ���� �������� 9 ���

80 �� 1 ��� �� ���� �������� 8 ���

↑ 4,4 ����

�������� 400 �� 2 ���� �� ���� / �������� (300 �� 2 ���� �� ���� � 5-�� �� 7-� ����, ��������� �� 400 �� 2 ���� �� ���� �� 8-� ����) �������� 5�18 ��� ����� 30 ������ ���� �������� �������������

40 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

↑ 3,9 ����

� ��� ���� �������� ��������� ������������ � ��������������, ������������� �������� ��������� ���� �������������. ��� ���������� ���� ������������� 40 �� ������������� ������� ��������� ����� ������.

�������� 300 �� 2 ���� �� ���� / �������� 100 �� 2 ���� �� ���� �������� 9 ���

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

↑ 3,3 ����

����������� 200 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

40 ��, ������ ����

↑ 3,3 ����

������������ 700 �� 2 ���� �� ���� / �������� 100 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ���

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 14 ���

↑ 2,5 ����

������������ 1400 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ���

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

↑ 2,3 ����

�������� 1250 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ���

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 28 ���

↑ 1,7 ����^

���������� ����������� ����.

ѳ� ���������� 240 �� 1 ��� �� ����*

40 ��, ������ ����

↑ 37 %

�������� ������ ������� ���� ���������� ������ � �������� ������������� �� �������������.

�������� 240 �� 1 ��� �� ���� �������� 28 ���

40 ��, ������ ����

↑ 51 %

ϳ��� ������� ������� ��� ���� ����������� ���� ��������� ������������� ��������� ��������� ������� ��������� ����� ������.

���������� 500 �� 4 ���� �� ���� �������� 7 ���

10 ��, ������ ����

↑ 33 %^

������������� ����� ����������� ���� �� ��������� ������� ��������� ����� ������.

�������� 10 ��, ������ ����

80 ��, ������ ����

↑ 18 %

���������� ����������� ����.

��������� 300 �� 4 ���� �� ���� �������� 2 �����

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 �����

↓ ����� �� 1 %

���������� ����������� ����.

��������� �������� ����� �� ������ ��������� 30 �� 4 ���� �� ���� �������� 2 �����

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 �����

↓ 35 %^

���������� ����������� ����.

�������� 600 �� 1 ��� �� ���� �������� 14 ���

10 �� �������� 3 ���

↓ 41 %

���������� ����������� ����.

������� 600 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ��� (������ ������������)

40 ��, ������ ����

↑ 30 %

� ��� ���� �������� ������������ ������������� � ��������� �� ����� ��������, ������������� ��������� ������� ��������� ������.

������� 600 �� 1 ��� �� ���� �������� 5 ��� (����� ����)

40 ��, ������ ����

↓ 80 %

���������� 600 �� 2 ���� �� ���� �������� 7 ���

40 ��, ������ ����

↑ 35 %

������������� ����� ��������� ���� �� ��������� ������� ��������� ����� ������.

��������� 160 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ���

40 ��, ������ ����

↑ 3 %

������������� ������� ��������� ����� ������.

��������� 800 �� ���� �� ���� �������� 7 ���

40 �� ������

↑ 2,3 ����

������������ ���� �������� ���� � ������� ��������� ������. ϳ� ��� ����������� ������������ � ����������� ���� ������������� �� ������� ������������ ������ ���� 20 ��.

���������� 400 �� 1 ��� �� ���� / ���������� 120 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ���

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ���

↑ 8,3 ����

���������� ������ � �����������, �� ������ ���������� ��� ����������, �������������� (���. ����� ����������������).

������� 50 �� 1 ��� �� ���� / ���������� 200 �� 1 ��� �� ���� �������� 13 ���

10 �� ������

↑ 1,95 ����

��� ����������� ����������� � �����������, �� ������ ������� ��� ����������, ���� ������������� �� ������� ������������ 20 �� �� ����.

&���, ����������� � �����, ������� ����� ������ ������������ �� ������� ������������� �� ��������ﳺ� �������������� (����� 1 ��� = ��� ���). ���, ����������� � ��������, ������� ����� �������� ���� ��������ﳿ �������������� (����� 0 % = ��� ���).

#���. ������ ����������������, ����������� �������������, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� ��� ���������� ������ ���������.

*̳����� ���� ��� ����� ����������, �� �������� CYP3A4 � ������ �������� ������� ���������� ��������� ������, �� �������������� �� ��������� CYP3A4. �������� 1 ������� ���� ���������� (240 ��) ����� ��������� �������� ���� �� ������ ������������‒��� ��������� �������������������� �� 20,4 %.

������ ������� ���� ���������� (���� �� 1,2 � �� ���� �������� 5 ���) ���������� ����� �� ������ ������������‒��� ������������� � 2,5 ���� �� ����� ���� ��������� ���������.

^����� ����������� ��������� �������������.

��������� ����������� �� �↑�, ��������� � �� �↓�.

������� 2. ����� ������������� �� �������������� ��������� ������, �� ������ ��������������

���� ������������� �� ����� ���������

˳������ ������, �� ������ ��������������

˳�������� ����/���� (��)

���� AUC&

����� ����������

80 �� 1 ��� �� ���� �������� 10 ���

�������� 0,25 �� 1 ��� �� ���� �������� 20 ���

↑ 15 %

��� ��������� ��������� ������ �� ��������, �� ��������� ��������.

40 �� 1 ��� �� ���� �������� 22 ���

������������ ��� ������������ ������������ 1 ��� �� ���� �������� 2 �����:

- ������������ 1 ��;

- ������������� 35 ���;

↑ 28 %

↑ 19 %

���������� ����������� ����.

80 �� 1 ��� �� ���� �������� 15 ���

*�������, 600 ��, ������ ����

↑ 3,0 %

���������� ����������� ����.

10 �� ������

��������� 500 �� ��� �� ����, �������� 200 �� ��� �� ���� �������� 7 ���

��� ���

���������� ����������� ����.

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

������������ 1400 �� ��� �� ���� �������� 14 ���

↓ 27 %

���������� ����������� ����.

10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ���

������������ 700 �� ��� �� ����, �������� 100 �� ��� �� ���� �������� 14 ���

��� ���

���������� ����������� ����.

&���, ����������� � ��������, ������� ����� �������� ���� ��������ﳿ �������������� (����� 0 % = ��� ���).

*������ ������������ ������������� ��� ������������� �� �������� �������� ��������� ����� ��� ���� ��������� �� ������ ��������.

��������� ����������� �� �↑�, ��������� �� � �↓�.

�������: �������������� �� �������������� �����䳿.

�������, �� ������������.

- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ����������, ��� �� ���� ��� ������������ �� ������������� ������ ������� � ������� ��������� ���������� (��������� ������������������ �������) � ������ ���������� ������ ������� �� ������������� ��������� ��������, ����� ��������� ����� �������� ������ ������������� ������ (���. ����� ����������������). ���� ���� ���������� � ������ �������, ��� ���������� ��������� ������������ ������ ���� �������� ��� ����� ��� ������ ����� ������������ ������.

- ˳������ ������, �� ��������� ����� ������� �����. ��������� ������������ �������� ��� �� �����������/����������� �������������, ������� �� ������ ����� ���������� ������� ����� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).

������� ������ ��� �����������.

������������ ��������, ��볺���� ������ ������� ��� �������� ��� �� ������ ����.

������������ �������� (��� �� ������������, ���������� ��� �������), ������ �������, �� ������ ����, ��� �������� ���, �� ������ ����, ������ ���������� �� �������� ��������� ���� ���� � �������� ����. �������� ����� �������� ���������� ��� ����������� ����������� � ������ ���������� ��������, �� ��������� ����� ���� � �������� ����, ������ �� ����������� � ��-����������� (�����������/����������������), ������� �����, �� ����������� 䳺 �� �������������� �������, ��� ����, �� �������.

���� �� ������������� �������� ��������� ������� � ��������������� ���������� ��������.

���� �������� ��������� ������������ ����� ���������, �������� �������� ��������� � ���������� �� ����� ������������ ����� ���� � �������� ����

�������. ��� ����������� ����������� �������� ��� � ��������� ���� ��������� ������볺��. ������������� �������� ����� ���� � �������� ����.

ó��������� ������ (��������� ��������) �� ��� ��������, �� ������ ������� ����������� ���� (��������� ������, ��������� ��������������, ����������, �������� � ������� �����, ��������, ����������, ����������, ��������, ����������, ���������). ��� �������� ��������� ������ �������� ������糿.

����������� �������������� �� ��� �������� (��������� �������������, ��������, ������, ��������), �� ������ �������� ������������ ����� ��������. ������������� ��������� ��������� ������������ �����.

��� ����������� ��������, �� ������� ������� ���� ������ ������������ ������������ �������� ���, ���������� ��������� ����������� II ��� �������� ���������� � ��������� �������� ���������� ����� ��������� ����, �� ���������� ��������, ������볺�� �� ��������� ����� ����� (� ���� ���� ������ ������� ������������), �������� �� ������������� ���� ������ ������, �� ������ �� ���� (���. ������ ���������������, ���������������� �� ����������� �������������).

����������� �������������� �� ��� �������� (��������� �������������, ��������, ������, ��������), �� ������ �������� ����������������� ����� ��������. ������������� �������� ������������ ����������� ����.

����������, ���������������, ��������������, ���������, ����������� �� ��� ��������, �� ������ ������ ������� ����� ����. ϳ������� ��������� ������������� ������ (���. ����� ����������� �������������).

��� ���. �������� ��� ���� ���� �������� ��� ����������� �������� ���, �� ���� ��������� �� ��������� ���������� ���. ��� ��������� ��������� ���� ���.

������������� ������, ��������� ������. ������� ���������� ������������ ������. ������������� ��������� ��������� ���� ������� � ����.

������� ������, �� ��������� ����� �������� ���������������� �������. ��������� ������������ �������� ��� � ��������������, ���������� ���� ��������� � ������ (mTOR) (��������� ����������, �����������, �������������) ��� ������������ ���� ��������� �� ��������� ������ �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������� �������������).

�����������. ��� ����������� ����������� �������� ��� � ������������� ���� ��������� ������볺��. ������������� �������� ����� ���� � �������� ����.

���������� ������������.

�������� ������� ��� ������������� ���� �� ������ ������ �������, ���� ���� ��������� ������������� �� ��������� ��������������, �� ��������� ��������� � ������������ ������������� �����.

������������ ��� ��������� ���� ������.

������������� ���������� �������� ��������� �������� ������ � ����� ��������:

- ������������� �� ����� �����������/��������������/����������������/���������������� ������ ��� ����� �������� (���. ����� ����������������);

- ������� ����� (��������� ���� �����, ������, ����������), ���������� �����, ������, ������ ������� �������� ���� (������� �������) ��� ��� ������ ������������ �������� ������� (���. ����� ����������������);

- ������� ������� ��� ��������-������� ��������� � ������� (���. ����� ����������������);

- ������� ������ ������ ��/��� ����� (���. ����� ������ ������������ �� ����);

- ����� �������� ���������� ������糿: � ������ � ��������� ��������� ����-����������-�������������� �������, ������������ ��� ��������������� �������� ������������ ���� �������� �������, � ������ � ������� ���������� ������� ��� ����������� ���쳿, � ��� ������ ���������� ������糿 �������� ��������� ��������� ������������ ����� ��� ��������� ������ �������� ������ ���������� �������� ������������ ����� �� ��������� ����� ����� � ������ � �������� �������� ��� (���. ����� ����������������);

- ��������� ��������� (������������ ���������, ������� ������� ������������, ����������, ������ ���������� ���������, ������ ��� ������� ��������� �����������);

- ������ �������-6-������������������;

- ����� ��������� ���� ������ �������;

- �������� �������� � ������� ����� ��/��� ������������ ������ � �������;

- ��������: ��� ������� ��������� �������� ���������� �� � ��� ���������� ��������� ������������� ������ (���. ������ ���������������� �� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).

�������� ��� ������ ����������� ���������� ���������������� ������� � ������ �������� ����, �� � ������ ����� ���.

�� � ��� �������� ���, ������� ���� ���� ����� ����������� ���� �������� ������������ ����� � ������ �������� ���� ����� ������ ��������� ���������� �������糿 � ������������ � ���� � ������� ����� �����.

��������� ��������� ����� ������ �� ��� �������� � ���:

- �������� ������������ �� ������������ ��������������� �������� (����), ����������������, ����������� ���������� ���������� ���������� ���������, ���������������� ��������, ����������������;

- �������� ������������ � �����������;

- �������� ����� ��� �������� �������� ������.

���������� ���������. ˳������� ���������� ������� ��� ��������� ��������� �� ������� ��� �� �������� ������������ ��������� ��� � ��� ���������� ���������� ��������� ��� ���������� �����. � �������� ��������� ��������, ����� �� ��������� ����, ������ ��������� ���� �������� �� ����������� ���� ��������.

�������� ��������� �������� ��������� ��������� ����� ������ �� �������� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). � ����� �������� ��������� ����� �����, �������� � ������ �� �������� �������� ������������ ��� ���� ������������ �����.

�������� ��� ������ ���������� ������볺��, ������� ���� ���������� ���������� ������������. ��� ����� �������� ��������� � ������ � ���������� ������ �����. ����� � ������ � ���������� ����� ����� ��/��� � ������, �� ��������� ������ �������, �� ������ ���� (� ���� ���� �������� ���), ������������ ��������, ��� ���������, �� ��������� ����� ���� � �������� ���� (��������� ����������� ��� ��-�����������, ����� ������ �� �����������/����������������), � �������� ���������� ������������ ��� ���������� ��������� �����������, ���� ��������� ������볺��. �������� ��������� ���������� ��� ����������� �������������� �������� � ���������� ��������� ����������� �������, �� ��������� �������� ���. � ����� ������ ��� ������������ ����� ���� � �������� ���� �� ������ ����� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). �� ����� ������ ���������� ������볺쳿 �������� ������ � �������� ������������, ������ ���� �� 70 ����, ������ � ���������������� �������� �������, ������ � ������������������ ��� ������ � ������ �������, �� ����������, ������ ������� ������������, ����������� ������.

������������ ���� ��������� ������� ������

� ���� ������.

����� �������� �������� �������������� �� ��������� ���� ����� �������� ��������� ����������� ����� ������. ����� ����������� ����� ������ ������� ��������� � ������, � ���� ������������ ����-�� ������ ��� ��������, �� �������� �� �������� ������. � ��� ��������� ���� ���������� ��������� ��������� �� ��������� ����� ��������. ���� ��������� ���� �� � 3 ���� ���� �� ������ ���� ����� ���� �������������������� ��� ����������������������� ��������������, ������������� ��������� ���� ��� ���������� ��������. �������� ������� �������� ������������� � ���������� �������, �� � ������� ��������� �������� ��������, ������� �� ���������� ����� ������ ��/��� �� ������������� ������ � �������.

����������� �������� ������ ����������� �������� ���� ����������� (SPARCL).

��� ����� post-hoc ������ �������� � ������ ��� ��������� ������� �����, �� ��������� ��������� ������� ��� ����������� ������� �����, ������� ������������ �������� ���� ����� � ������, �� ��������� ���������� 80 �� �������������, �������� � ����, ��� ��������� �������. ϳ�������� ����� ��� ����������, �������, � ������ � ����������� ��������� ��� ���������� ��������� � ������� �� ��� ��������� � ����������. ��� ������ �� ����������� ��������� ��� ���������� ��������� � ������� ������ ������ �� ������ �� �������� �������������� � ��� 80 �� ���� �� ������������, ���� ����� �������� �������� �������� �������� ������������� ��������� ��������� ������ �������� ������������ ��������.

� ���� ��������� ����.

������������, �� � ��� �������� ���-���-���������, ���� ���� �������� �� ������� ���� � ��������� �����, ����� � ������, �� ������ ������������ �� ���������� � ��������� ������������ ��� ����� �����, �� ��������������� ������ ��������� ����� ������������ (��) (> 10 ���� �� ������� ��� �����), ������������쳺� �� ����������, �� ������ ��������� �� �������� ������� ������������.

� ���� ������� ������� �� ������ ����.

� ������ �������� ������������, �� ������� ����������� de novo ��� ����������� ��� ������ ������� ����� �� ���� ������� (���. ����� ������ �����). ������������ ��������� ������� ��� ��������� � ��� ��������� ��������. ������������ ��� ��������, ���� (��������) ������� ��� ����� ��� ����� ������.

����� ���������.

������� � ��������� �� ���������� ������������ ��� ���������� � ����������. ����� �������� �������� ��������� ����� ������������ �������� ��������� � ����� ��������:

� ��� �������� ����� �����;

� ��� ���������;

� ��� ��������� ������� ������������� � ���������� ��� �������� �������;

� ��� ������ ���������� �� �� ������������ ������� ��� ������ � �������;

� ��� ����������� ������ � ������� ��/��� ��� ������� ������ ������� ��������;

� � ������ ������� ��� (> 70 ����) ���������� ����� ����� ���������� � ����������� �������� ������� ��������� �� ����������;

� ���� ������� ��������� ���������� ���������� ������ � ����� ����, ���������, �������� �����䳿 � ������ ���������� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������) �� � ������ ���������, ��������� ������ � ���������� ����������� (���. ����� ���������������).

� ����� �������� �������� �������� �����, ��������� � ���������, � ��������� ������� �� ������������� ��������� ������� ��������� ����� ������. ���� �� ����������� ���� ��� ������������ ������ ������� (>5-������ ����������� ������� ��� �����), �������� ����������� �� ���.

���������� ������������.

������������ (��) �� ��� ��������� ���� ������� ����������� ��� ��� �������� ����-��� ������� ������������� ������� ��������� ���� ��, ������� �� ��������� ������������ ���������. ���� �� ������� �������� ����� �� ������ ��������� (> 5 ���� �� ������� ��� �����), �������� �������� 5‒7 ��� �������� ���� �������� ���������� � ����� ������������ ����������.

ϳ� ��� ��������.

- ������ ��� ������������� ��� ���������� ������� ���������� ��� ��� � �����, ������ ��� ��������, �������� ���� ���� ��������������� ����������� ��� ��������.

- ���� ��� �������� ��������� �� ��� �������� �� ������������� �������������, �������� ������� ��� ��. ���� � ��� ����������� ������ ���������� (> 5 ���� �� ������� ��� �����), ��� ��������� ��������.

- ���� �������� � ���� ���� � ������� �� ���������� �������� ����������, ��� ���������� ��������� ���������� ��������, ����� ���� ��� �� �� ����������� ������ ���� ����� ����� �� � 5 ����.

- ���� �������� ��������, � ��� �� ������������ �� �����, ��� ���������� ��������� ���������� ������������ ������������� ��� ������� ��������������� ������� �� ����������� ���������� ����������.

- ������������ ��������� ������� ��� ��������� � ��� ������ ��������� ��������� ���� �� (> 10 ���� �� ������� ��� �����) ��� ������������� �� ����� ������ �� ���������.

������� ���� ����� ����������� ��� ���������� ������������������� ������������ ����� (����) �� ��� ��� ���� �������� ���������, ��������� ������������. ������ ���� ��������������� �������� ���� ������������� ����� �� ���������� ���� ������������ � �������� ����, �� �����������, ���������� �� ���������� �������� ���������.

��������� ������������ � ������ ���������� ��������.

�� � ��� ����������� ����� ��������� ����� �������, ����� ���������� ����������, ���� ������������ ������������� ��������� � ������� ���������� ��������, �� ������ ���������� ����������� ������������� � ����� ���� (������ �� ������ �������� CYP3A4 ��� ������������ ���� (��������� �����������, ����������, ������������, ���������, �����������, �����������, �����������, �����������, �����������, ��������� �� �������� �������� ²�, � ���� ���� ��������, �������, ���������, ��������, ��������, ���������/�������� ����)).

����� �������� ����� ���� ����� ������������ ��� ����������� ����������� ����������� �� ����� ������� ������ �������, ������������ ��������� ��� �������� �������� � (²�) (����������, ����������, ��������/�����������), �����������, ������, ��������. ���� �� �������, ��� ���������� ������������ (�� �� ���������� �� �����䳿) ����� ��������. ���� ��������� � �������������� �������� ������������� � ������� ������, ��� �������� ������� ������� � ������ ����������� ��������. ���� ������ ��������� ������� ������, �� ��������� �������� ����������� �������������, ������������� ����� ����������� ���� �������������. ��� ����, � ��� ������������ �������� �������� CYP3A4 ��� ���������� ����� ��������� ���� ������������� �� ������������� �������� ������ ������������� �� ���� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

�������� ������� �� ����� ������������� ��������� �� ��������� ������������� �������� ������� ��� �������� 7 ��� ���� ���������� �������� ��������� ��������. ˳������� ��������� ������, ��� ���� �������� ������������ �������� ������� ��������� ���������, ��� ����������� �� ���� ����� ������������ �������� �������. � ������, �� ���������� �������� ������� �� ������� � �������, ���� ����������� ������� ���������� (� ���� ���� �������) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ������ ��� ������������� ������� ���������� �� �������� ��������� � ��� ���������� ����-���� �������� ��������, ���� ��� ������ ��������� � �����. ������ ��������� ����� ���������� ����� 7 ��� ���� ��������� �������� ���� �������� �������. �� ���������� ��������, ���� ������� ������������� �������� ������������ �������� �������, ���������, ��� �������� ������ �������, ���������� ����������� ������������ ��������� ������� �� �������� ������� ��� ���������� ����� � �������������� ������� �� ���������� �� ��������� �������� �����

������������� ������������ ������.

� ���������� �������� ��� ����������� �������, �������� ��� ������������ ����ﳿ, ������������ ��� �������� ��������������� ����������� ������ (���. ����� ������ �����). ���������� ������ ������ �������� �������, ����� ������ �� ��������� ���������� ����� ������� (������������, ������ ���� ��� �� ��������� �����������). ���� � ������, �� � ������ ����������� �������������� ������������ ������, �������� ��������� �������� ���������.

�������� �����.

���� ��� ������� ��� ��, �� ������� �� ���� ��������� ����� ������� ���� �� � ������ ������ � ������� ������� �������� ��������� ������ ������ ����������� ����� ��������쳿, ��� ����� �������� �������� �� ��� ��������� �����. ����� ��� ����� ������������ ��������� ��������� ������ �������� ������������ ������� � ���� �� � �������� ��� ���������� �������� ���������.

��� ��������� ������� �� �������� ��������� ����� ������ � ������� �������� ��������� ������ (����� ������� ����� �� 5,6 �� 6,9 �����/�, ������ ���� ��� > 30 ��/�2, ��������� ����� �����������, ���������� ���������) ����� � �������������.

��������������� ������.

������������ ��� �������� ���������������� ������� � ������, �� �������� �������� ���, ��������� ������� (���. ����� ������ �����). � ��� ���������� ���������������� ������� ��� ��������� ������������ ��������� �������.

��� ������� ���������� �������� ������. ����� ������� ���������� �� �������� �������� �������� 12‒24 ����� ��� �� ������� ��������� ��������.

������������ ��� �������� ��������������� ������� � ������, �� �������� �������� ���, ��������� ������� (���. ����� ������ �����). � ��� ������ ������� ��� � ����� (� �������, ��������� ��� ��� �����).

��������� ������������ �������� ��� �� �����������/����������� �������������, ������� �� ������ ����� ���������� ������� �����. ������ ��������� ������� �� ��� �������� ����� �� ����� 36 ����� ���� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).

��������� ������������ �������� ��� � ��������������, ���������� ���� ��������� � ������ (mTOR) (��������� ����������, �����������, �������������) ��� ������������ ���� ��������� �� ��������� ������ �������� ���������������� ������� (��������� ������� ��������� ����� ��� ��������� �������� � ���������� �������, ��� ��� �����) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ���������).

��� ���� ���������� ��� ����������� �������������, �������� mTOR (��������� ���������, ����������, ������������) �� ����������� �������, �� ��� ��������� �������� ���.

������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����).

���� ����������, �� ��������� ������������ �������� ���, ���������� ��������� ����������� II ��� �������� ������ ����� ���������� ������糿, ������볺쳿 �� ��������� ����� ����� (� ���� ���� �������� ������ ������� ������������). � ������ � ��� ������� ������� ���� ������ ������������ ������������ �������� ���, ���������� ��������� ����������� II ��� �������� �� ������������� (���. ������ ��������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� ������ � ������ ���� ������� ������� ����������� �� ��������� ��������, �� ������� ������������� ���� �� �������� ��������� �� �� ����� ������� � ���������� �������� ����� �����, ����� ���������� �� ���� ������������ �����. �������� ��� � ���������� ��������� ����������� II �� ����� ��������� ������������� ������� � ���������� ���������.

����������� ����� �� ��� ������������.

��������� ���������� �� ������� ������������� � ������������� ������, ����������� ������� ����� �� ������ ����������, ����������� ��� ��������� ���. ��� ���������� ��������� ����������� ���������� �������� ���������� ������� �� ���������� ������������.

����������/�������������.

г��� ������������ �������� ��������/��������������, ������������ �� ���쳿. ������������ ��� �������� ���������� �������� ��������� �����. ������������� ��������� ��������� ������� ���������. ���� ������ �������� ��� ��������� �� ������� �������� � ������ � ���������� ����� ������, ������� ����������� (��������� �������� �������� ��� ������������) �� ������, �� ��������� ��� ������� ������, �� ������ �������� �� ������������� ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������ �����).

������.

��� ����������� �������� ��� ������������ ��� ���������� �����. �������� ������ �� ��������������, ������ �������� � ������������ ���� ����� ���������. ������ �������� �������� ��������� ��� �������� ����������� ��� ����������� ��������� �����.

�������� ������� ������ �������. ���� ���� �� ��� ���������� ������� �� ������ �������� ���������� ��������������, �� �������������� ���������, ������ ������� ����� ��� ��������� ������� �������-���������.

��� ��������� ���� ������ ����� 1 ����� (23 ��)/���� �����, ����� ��������� ������ �� �����.

������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.

Ƴ��� ��������������� ���.

Ƴ���� ��������������� ��� ��� ������������� ������� ������������� ������ �� ��� �������� (���. ����� ����������������).

��������.

�������� ������� ������������� ������������� ������� �����.

�� ������������� �������� �������� ��� �������� ������� ��������� �������� (���. ����� ����������� �������������). ������������ �������� ��� ������������� �������� ������� �� �������� ��������� �������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).

����������� ��� ���� ������ ���������� ������������� ������ �������� ������� �������� ��� �� ��� � ��������� �������� �� ��������, ���� ���������� ��������� ������ �� ����� ���������.

���� ����������� ����ﳿ ���������� ��� �� ��������� ���������, ��������, �� �������� ��������, ��� ������� �� ������������� ���������������� ������, ��� �� ������������ ������ ������� ��� ������������ �� ��� ��������. ���� �������� �����������, �������� ���������� ��� ��� ������� ��������� �� � ��� ���������� ��������� ������������� ������.

³����, �� ����� ����ﳿ ��������� ��� / ����������� ��������� ����������� II (AIIRA) �� ��� �� �� ��� ��������� �������� ���������� �� �������������� �� ����������� ����������.

���� ���� �������� ������� ��� �� ��� �� ��������� ��������, ����� ������������� �������� ������������� ���������� ����� ����� �� ����� ������.

������������, ����� ���� �������� �������� ��� � ����� ��������, ����� ����������� �� ��������� �������� ����� ��������� ���������� ���������� ������糿, ����� �� ������볺쳿. �������� ������� �� ������� ��������� �������� ��������������� ������� ��� �������� ���� � ��������, ���� �� ������ ��������. ���������� ������� �������������� ���� ��������� �������� �� �������� ��/��� ������������/����������������� ��������. ����� ��� ������������� ��������� �������� �� ����� ������� �� ��� �������� ����� ����� �� ������������ ���� ������������ �������� ������� �������������� �� ������� ��������. ����� ���������� ������� �� ��������� ���� �� ��������� ����ﳿ.

��������� ����� ������������ ������� ��� 50�150 �� ��������������� ������� �������� ������ � ������� �� �������� �������� �� ������� ����������� ������, �������� ��������� �� �������� ��� ������������ ������������� ���������� �������.

����� ����������� ��� ���� ������� �� � �����������, ����� ��������� ����� ������������ �� ���� ���� ���������� ��� ����������� ��������������� �������.

���������� �� �������� �������� ������������� ���������� ���� ����� ������� ��������������� �������, ������������� �� ��������.

��� ����, �� �������� ��������, ��� ������� � ������� ��� ������� ���������� ���� ���������, �� ������ ��������������� �������, ������� ���� ������� ������, � ��������� �������� � ������� ��������.

ϳ� ��� ��� ��������� �������� �� �������� ������� �������������� ������ �������� �� ��� ����� �����:

- �������-�������� ���������� (�� ����������� ��������� ���������� ������� � ��������� �������糺�);

- ��������� ����� ����� � �������� ��������� ��������� ������� ������������ � ��������������.

�� ���� � ��� �������� �������� �������� ������� �������������� ������ �������� ����� �����:

- ��������� ���������� ���� ��������, ��������������� �����, ���� ���� ��������� ����� ���� ���� ������� ���;

- ����������� ��������� �����, �� ���� ��������� �� �������� ��� ���������� ��������� ������.

�������������� ������� ��������� ������������ ������������� � ������ ������� ���� �� ���������. ��������� �������� ����������� ��� ������� �����볿 ���� ���������������� �������� ���������� ���-���-���������. ���������� �� �������� ���������������� ������������� ���������� ���������.

������������ ������������� ������� ���� �������� � ����� ����� ����������, ���� � ����������� ��������� �����������. ������������ � �������� ��������, � �������� ���������� ������������ ���������������� ��������� ������ � ����� �������� �� ��������� ����� �� �������������� �����, ��������� � ��������� ���������������쳺�.

� ��� ������ �������� ������� �� ��� ������������� �������, � ����� �����, �� ����������� ��������� �� ��������� ��������. ��� ��������� ������������ ��������� �� ���� ����� �������� ��� ���� �� ���� ����������� �� ��������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).

��������� ������.

�������� ������� ��������������� ������� �� �� ��������� ������� � ������ ������.

�������, �� ������������ ��� ���� ��������� ���������� � ������ ������ ������. ��� ����, ���� ��������� �������� ���� ������������ �������� �� ��� ��������� ������.

� ������ � ���, �� ������ ��������� ������ ���������� � ������ ������ ������ � �������� �������� ��������� ������� ������, �����, �� ��������� �������� �������, �� ��� �������� ������� ������ (���. ����� ����������������).

�����������.

� ����������� �� �������� ������������ �� ������� �� ����������� ����� �� ������.

�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

��������������� ������� �� ������������ �� ����� ��� ����� ��������� ����� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

� ������ �� ������ �������� ���� ����� ������ (��������� �������� �������� ������������ �����, ��� �� �������������) ������ ���������� �������� ������ �� ���������� ����� � �������� �����, �� � ����������� � ��� ��������, ���� � ����� ����� �������� ������ �������� (���������, ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������). �� � �������� �������� ��� ������� � �������� ������ ����������� ��� ��� �������� ����. ���� �������� ������ ����� ���� ������������ ��������� ������� �� ������������� �������� ��������������� ��� ������ ����������.

����� ������������ �� ����.

�������� �������, ������� �����, ����������� ��� ������������ ������������. �������� ��� �������� 1 ��� �� ����, ������ ���� ������� ��. ������� ��� ������� ����, ��������� ���������� ������� ����. ������� �� ����� �����������, ����������� � ���������. ������� ������������� ������� ��������� ���������� �������������� ������������ �������� �������.

ϳ� ��� �������� ���������� ������� �� ������������� ������� ������������� ��.

������.

������, � ���� ������������� ���������� �������� ��� ����ﳿ ���������������� ��������, �������������� �� ��������� � ������������ ������������� �����, ������ ������� �� ������ ���������� �������, ��������� ��������.

����������� �������� ��� �� �������� ����� (���. ����� ����������� �������������).

��� ���������� ���������� ���������� � ���� �������-������� ������� ������������� ���� �������� ������� ��������� 10 �� 1 ��� �� ����.

������� ����� ������.

������ � �������� ������������. ��� ����������� �������� ������� ��������� ��� ��������� ������ ���� ��������� ��� ������ �� �������� ������������:

- ���� ������ ��������� ≥ 60 ��/��, ����������� ������ ���� �������� ������� ��������� 10 ��;

- ���� ������ ��������� 30‒60 ��/��, ����������� ������ ���� �������� ������� ��������� 5 ��.

�������� ������� ������������� ������������� �������, �� ����������� �� ��������, ��/��� � ������ �������� ������������ (������ ��������� < 30 ��/��) (���. ����� ����������������).

������ � ��������� ������������. ��� � ���������� ������������� �������� ������� ������� �� ��������� ������������. �������� ��������� ����������� ����� ������ ����� �������� �� ��������� �� ��� �������� ����������. �������, � ���� ������������ �������� ��� ������ �������� ������, ��� �������� ����������� ����� ������. �������� ����������� �� ��������, � ���� ���� �������� ��������� ���� ����������, ���� ��������� �� ������ ������. ���� ��� ���������� � 3 ���� ����������� ������ ���� �����, ��� ������� ������������ ��������� ������� (���. ����� ������ �����).

��� ����, ����������� ������ ���� �������� ��� � ������� ������ ������� ��������� 2,5 �� � �������� ��� ����������� ���� �� ������� �������� �����.

�������� ������� ������������� ������������� ������� �� ������ ��� ������� ��������� ������������ (���. ����� ����������������).

������ ������� ���. ����� ������� ����� �������� ������� ������ ��� � ���������� ����������� �������� ������ ������� ��� �� ���� ������� ������.

��������� ������������ � ������ ���������� ��������.

��� ������, �� ��������� � �������������� ��������� ���������� ��������� ��� �������� �������� �, ��� �� �������/����������, ���� ������������� �� ������� ������������ 20 ��/���� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).

ij��. �������� ������� ������������� ������������� ���� (���� �� 18 ����) (���. ����� ����������������).

�������������.

��������������� �������.

��� ��������� ������������ ���������������� �������� ������� ������������ ����������� � ���� ���������� ������� ������� (���) � ���������, �������������, ���������� �������� ��� ������ (��������). ��� ������ ����������� ���������������� �������� ������� �������� ���� ��������-������� �������. ����� � ����� ������������� ��� ��������� ������� ������� ���������� �� �������� ���������� ��������, ���� ������������ ���������� ������� ������� ������������� ��� �������� ����������� ���� �� ����. ��� ����������� ��������� ��� ���������� �� � ���������� � ����� �� ����, � ����� ����������� ������������� ����������. ���������� ���� ������������ ���� (���2) � ����� ���� ��������� ���� ���� � ����. ����� ���� � �� ����������� ������, ���� �� � �������� ������������� �� ������������ �������, � ����������� �� ����������� ������� � ������ � �������� ��������� ���, ������������ ������, ������� ����� ������� �� ��������� ������� (������ �� �������� �������, � ����� ��������� �������, ������� �������, ����������� ������� �� ���), �� � ����������� ������ �������� ������������ �����. ��� ����, �������������� ������������ ��������� �� ����� ������ ����.

�������� ������ ����������.

��� ��������� ��������-������� ������� �� ����� ���������� (���������, ������ ����), �������쳿, ������� ������ �� ��������-������� ��������, ����������� ��� ����� ��������, � ���� �������������, ��� � �����, ������, ��������, ������ ���� �� �����, �������� ���, ������������� �� ����������. ��� �������� ������������ (����� 400 ���/��) ������������ �����, ������, ������������ �������-�������, ������������, �����������, ��������� �� ����. � ��� �������� ���������� ������ �������� ���������� ��������� ������ ���������� ������.

˳������� ����������.

˳������� ������ ����������, ���������� �������������� ��������������� �������, ����������� �������� ������� �� �������� ���������� ����������. �������� ����������������� ������ � ����� ��������� ������������ ������� ��������, ���������� ������� �� ������������� �������, � ����� ���������� ������� ����������� ��� �� �������. ������ ������ ���� ��������� �� ��������� ������� �������� � ���������� ��������-������� �� ������������� �������. ����� �� ��������� ������� ����� ���������� �� ���� ������� ����������� ��������. г���� �� ��� ������� ���� � ���� ��� ��������� ������� ������ ��������� �������, �� ����� ���������� ����������. ������������� ��������� �������� ��������� ���� (����� ��, ���2, ����������, ����). � ������ �������� ��������� ��������.

� ��� ������ �� ������������� ��� ����������� �� ������� �������� 24 �����, ������� ����� �������� ������������� �� ��������� � ����� ���� ����� ������� �����.

������������.

����������� �������� ������������� �������������� ����. � ��� ������������� ������ ��� ������� ������������� �� �� ���������� ����� �������������� ������. �������� ��������� ����������� ����� ������ �� ��������� ���� ������������ � �������� ����. ����� ������� ������ ���������� ������������� � ������ ������ ���� �� ��� �������� �������� ��������� ������� ������������� �� ��������� ���������.

�������.

��������, ������� �� �������������� ���������� ���, ������ �������� ������� ���������� ������������ ����� (�� ��������� ����������� ������糺�, �����), ����������, ������������ ��������� �� ������� ������������. �� ������� ������� ���������� ��������� ������. ˳������� ������� ���� �������������� � ��������������. ϳ����������� ������ ��������� �������� ����������� (���������� ������, ������ ����������) � ������ � ���������� ������������ ����������, �� ��������� ������������ ������� α1- ��������������� ��� ����������� �� (�������������). ���������, �������� �������� ��������, ��������� ���� ����������� �� ���������� ��������� ������ ���������.

����� �����.

�������� ������� ��� ������������� ���� �� ������ ������ �������, � ���� ���������� ���������� �������� ��� ����������� ������� �������������� � ������������ ������������� �����.

������� ������ �� �������� ���������� ����������� �� ������ ����������: ���� ����� (≥ 10), ����� (≥ 1/100 � < 1/10), ������� (≥ 1/1000 � < 1/100), ���� (≥ 1/10000 � < 1/1000), ���� ���� (< 1/10000), ������� (������� �� ��������� �� �������� ������).

����� �������� ����� ������, �� ������ �������� � ��������� ��������ﳿ ��� � �������� �������.

��������������� �������.

�������������� ���������� ��������, ���������� � ��������� ��������, � ��������� � ���� ��������-��������� ������. ������� �� �������� � �������� �� �������� ����������. ��������� ��������-��������� ������ ��������� ���� ����.

�������� �������� ��������� ����� � ��� ����� ������� � �������� ���� ��� ����������� ������� ������� (������ ������ �������� ��������).

� ���� ���� �� ��������� �������.

г���: ������������ ��� ����� ��������, �� � ������ �������� ������ ���� ������������ ��� �����, ���������, ���������� � �����, �������� � ������ �� ���������������� ��������� ��/��� ��� ������� ����ﳿ ����������������.

������������� ��� ���� �������� �� �������� ����������� ���� ��������� ����: �����, ���� ��������, �������� � ����, �������� �������������� ������ (���. ����� ����������� �������������). ��� ����� ���� ������� �� 4 �� 8 ��� ���� �������.

� ���� �������� ������.

���� �����: ������� � ���� ��������-��������� ������, ��� �� ����, ������, ��������, ��� � ������ �� �����. ������� ����������� � ��������-��������� ����� (�������������).

�������: ������� �������, ��������-������ ��������, ������������� ����� � ������ �� ���������� ���������� � ��������-��������� ����� ���� �������������� �������, ������� ������� ��������-��������� ������.

���� ����: ��������� �������� �������. ��� ������� ��������� ����� � ������� ������ ��� �������� � ����ʼ� (������ ������ �������� ��������).

� ���� ������ �������.

�����: ��������������� �����������, ������ �������, ����, ����������� ����.

� ���� ������� �������. �������� ���, �������������, ��������� ����� ��� ��� � ����� (������) �� ���������� �������� ������ ���� ���������� ������������� (���. ����� ���������������).

� ���� ���� � �������� ������.

�������: ���� �����.

���� ����: ������������ �������.

� ���� ������ �������.

��: ����� ������������� ����, ��������� �����, ��������-��������� ������, �������-������� �������, �������� � ������ � ������ (� ������ ��������� ����������: �������� ������������ �����, �������, ����, ����������� ����, ������������� ���, ������ �����).

� ���� ������ �� ������������ �����.

���� ����: ��������� ��������� ������������� ���� ������.

� ���� ����� �� ����������� �������.

���� ����: ������� ������������.

��������� �� ��������� ����������.

���� ����: ���������. ��������������� ������� � ������� ����� ����� ��������� ������ �������. � ������������� ������ �� ���� ���������� ������ �������.

������������.

̳���� (��� � �����, ����� ������, ������� �������) � ��������� ������� ������� ��� ������� ���������. ̳����� �� ��������� �������������� ���� (����� 1 ������� �� 1000). ��������� �� ��� ���������� �� ������� ����� ����� ������ �� ������ ��������� ����� �� �� ����������� ��� (> 5 ���� ���� �����). ϳ� ��� �������-�������������� ������� ��������� �� ������������� ������������� �� ������ 16066 ������ (8755 �������� ������������, 7311 � �������), �� ��������� � ���������� �������� 53 �����, 5,2 % ������, �� �������� ������������, ��������� �������� ����� �������� ������� ������ �������� � 4 % ������ �������-�����. �� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-���������, ������������ ��� ��������� ���� ���������� ��������� ���� � ������, �� �������� ������������. ֳ ���� ���� ��������� �������, �������������� �� �� �������� ���������� ��������. ������ ������� ��������� ���� ���������� ��������� (> 3 ��� �� ������ ���� �����) �������� � 0,8 % ������, �� �������� ������������. ���� ��������� ���� ������������ �� ��������� � ��� ������. ϳ�������� ���� ������������ ���� �� � 3 ���� �� ������ ���� ����� �������� ������������� � 2,5 % ������, �� �������� ������������, �� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-��������� �� ��� ������� ���������. ϳ�������� ���� � ����� 10 ���� �� ������ ���� ����� ������������� � 0,4 % ������, �� �������� ������������ (���. ����� ����������� �������������).

������������ ��� �������� ����� ������� ������ ��� ����������� ������ �������:

- ������� ���������;

- �������;

- �������� ������� �������� ��������������� ����������� ������, �������� ��� �������������� ������� (���. ����� ����������� �������������);

- �������� �����: ������� ������ ����� �������� �� �������� ��� ��������� ������� ������ (����� ������� ����� ≥ 5,6 �����/�, ������ ���� ��� > 30 ��/�2, ��������� ����� �����������, ��������� � �������).

�������� �� ���������� ������������.

�����: �����������.

� ���� ���� �� ��������� �������.

��: ��������������.

� ���� ������ �������.

�����: ������� �����.

���� ����: ���������.

��������� �� ��������� ����������.

�����: ����������.

�������: ���������, ��������� ���� ���, ��������.

� ���� ������.

�������: ������� ���������, ��������.

� ���� ������� �������.

�����: �������� ���.

�������: �������������, ���������, ��������, ��������, ������.

��: ����������� ���������.

�������: �������.

� ���� ������ ����.

�������: ����������� ����.

��: ��������� ����.

�������: ���� �������.

� ���� ������ �����.

�������: ��� � �����.

���� ����: ������ �����.

� ���� ������ �������.

�����: �������������������� ���, ������ ���������.

� ���� �������� ������.

�����: �����, ���������, ��������, ������, �����.

�������: ��������, ��� � ������ �� ����� ������ ������, �������, ����������.

� ���� ������ �� ������������ �����.

�������: �������.

��: ��������.

���� ����: �������� ������������.

� ���� ���� � �������� ������.

�������: ����������, �����, ������, �������.

г���: ��������������� ������, ��������� ��������, ��������� ������������ �������, ������� ������� ‒ �������� �� ��������� ������������ �������.

� ���� �������-������ ������� �� �������� �������.

�����: �����, ��������, ��� � �������, ����� ������, ������ �������, ��� � ����.

�������: ��� � ��, ������ �����.

��: ������, �����, ���������, ����������� (������ ���������� �������� ���������).

���� ����: ���������� �������.

�������: ������������������� ������������ ������ (���. ����� ����������� �������������).

� ���� ������������� ������� �� �������� �����.

���� ����: ����������.

������� �������.

�������: ����������, ������, ��� � ������, ���������� �������, ������������, ������.

���������� ���������.

�����: ��������� ������������� ���� ������, ��������� ���� ������������ � ����.

�������: �������� ��������� � ���.

�������.

ϳ� ��� ������������ �������� ������ �������� �������� ����� ������ �� ����� �����, ������� � ����������� ������糺�. �� ��������� ������� ������ ��������: ��������������� ������, ������볺��, ������� ��� �������� ������������, ����������, ���� ���� ����� �� ����������/�������������.

� ���� ������� �������.

�������: ����� �������, ��������� ���������� ��� ������� �������, ��������, ������, ���������� ����������, ������������ ������.

� ���� ���� �� ��������� �������.

�������: ���������.

��: ��������� ������� ��������� (��������� ���������� ��� �������������), ��������� ������� ����������, ����������, ���������� (��������������).

�������: �������� ��������� �����, �����������, ���������� �����.

� ���� ������� �������.

�����: �������� ���, �������������.

�������: �������, ���������, ������, ��������.

��: ������, ��������� ��������.

�������: ����������� �����, ��������� �������� ������� � ���������� ������ ������, ��������� ������������� �������, ������� ������, �������.

� ���� ������ ����.

�������: ��������� ����, ��������� ����������� ����.

��: ����������.

� ���� ������ �����.

��: ��������� �����, ��� � �����.

� ���� �������� �������.

�����: �������������� ��������������� ������, ������, �������, �������.

�������: �����������, ��������� ����������� �����, ����������� ����.

� ���� �������� ������.

�����: ��������� ��������-��������� ������, ������� ���������, ������� ����������� � �����, ��������, �����, ������, ��������.

�������: ���������� (� ���������� �������� ��� ����������� �������� ��� ������������ ��� ������� �������), ��������� ���� �������� ���������� ������, ��������������� ������ ������� ���������, ��� � ������ ������ ������, ��������� �������, �����, ������ � ���. ��: ������.

�������: �������� ��������.

� ���� ����� �� ����������� �������.

�������: ��������� � ���� �����, � ���� ���� ������ ������� ������������, ��������� ������������ ���, ��������� ������ ��������, ��������� ���� �������� � ����, ��������� ���� ��������� � ����.

� ���� ���� �� �������� ������.

�����: ���������, ������� ������-���������.

�������: ��������������� ������; � ���������� �������� �������� �������� ��������� ����� ������������� ������� �������; ������, ���������.

��: ������������� ��������, ����������, ��������.

���� ����: ����� ��������������.

�������: ��������� ������������ �������, ������� ������� ‒ ��������, ������������ �������, ����������, ������ � �������������, �������������� ��������, ��������� ��� �������� ��������� ��� ��������, �������.

� ���� �������-������ ������� �� �������� �������.

�����: ������ ����, �����.

�������: ��������.

��������� �� ��������� ����������.

�����: ��������� ���� ���� � ����.

�������: ��������, �������� �������.

�������: �������� ���� ����� � ����.

� ���� ������� �������.

�����: ���������� ��������, ������������ �������� ������������ �����, ������������. �������: ��������.

��: ����������� ������, ����������, �������.

�������: ������� �����.

������� �������.

�����: ��� � ������, ������������.

�������: ������.

��: ������.

� ���� ������ �������.

�������: ����������� ��� ����������� �����, ��������� ���� �������������� ������.

� ���� ������ �� ������������ �����.

�������: ��������� ������� ��������� �������� ��/��� ������������ �������.

��: ������������ ���������, �������������� ���������.

�������: ������ �������� ������������, ������������� ��� ����������� ������� (� ���������� �������� ������������� ������� �������).

� ���� ������������� ������� �� �������� �����.

�������: ��������� ���������� ���������, ��������� ����.

�������: ����������.

� ���� ������.

�������: ����������� ������, ����������, ����������, ������������, ��������� ���, ��������� ��������.

��: ���������� ��������.

�������: ��������� �����.

����� ����������. 3 ����.

����� ���������. �� ������� ��������� ���� ���������. �������� � ������������ ��� ���� ���!

��������. �� 7 ������ � ������; �� 4 ������� � �������� ������.

�������� �������. �� ��������.

��������.

������ �������������, �.�., ������ / Ferrer Internacional, S.A., Spain.

̳�������������� ��������� �� ���� ������ ���� ����������� ��������.

����� ��������, 1-9, ����-�����-����-������, 08173 ���������, ������ / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.