ТРИНОМІЯ® – інструкція для медичного застосування
Капсули тверді по 100 мг/20 мг/2,5 мг; по 7 капсул у блістері; по 4 блістери в картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
�����̲��
(TRINOMIA�)
�����:
��� ��������:
1 ������� ������ 100 �� ������� ���������������, 20 �� ������������� (� ������ ������������� ������ ���������) �� 2,5 �� ��������;
1 ������� ������ 100 �� ������� ���������������, 20 �� ������������� (� ������ ������������� ������ ���������) �� 5 �� ��������;
1 ������� ������ 100 �� ������� ���������������, 20 �� ������������� (� ������ ������������� ������ ���������) �� 10 �� ��������;
������� ��������:
��� ������ 100 ��/20 ��/2,5 ��:
��� �������� ������� ���������������: �������� ��������������; ����� ��������������� (��� A); �����; Opadry ��� ���� �Y-�-28920;
��� �������� �������������: �������, ���������; �������� ����������������� 1500; ������ ��������; ��������������������; ��������� 80; ���������� ��� �; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; Opadry ������� 06�21881;
��� �������� ��������: ���������� 2910; �������� ��������������, �������� ����������������� 1500; ����� ��������������; Opadry ��� ������ 80W32039;
������ �������: �������; ������ ������ (� 171); ����� �����, ������ (� 172); ������� �����;
��� ������ 100 ��/20 ��/5 ��:
��� �������� ������� ���������������: �������� ��������������; ����� ��������������� (��� A); �����; Opadry ��� ���� �Y-�-28920;
��� �������� �������������: �������, ���������; �������� ����������������� 1500; ������ ��������; ��������������������; ��������� 80; ���������� ��� �; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; Opadry ������� 06�21881;
��� �������� ��������: ���������� 2910; �������� ��������������, �������� ����������������� 1500; ����� ��������������; Opadry ��� ������ 80W32656;
������ �������: �������; ������ ������ (� 171); ����� �����, ������ (� 172); ����� �����, �������� (� 172); ������� �����;
��� ������ 100 ��/20 ��/10 ��:
��� �������� ������� ���������������: �������� ��������������; ����� ��������������� (��� A); �����; Opadry ��� ���� �Y-�-28920;
��� �������� �������������: �������, ���������; �������� ����������������� 1500; ������ ��������; ��������������������; ��������� 80; ���������� ��� �; ������ ������ �������� ���������; ����� �������; Opadry ������� 06�21881;
��� �������� ��������: ���������� 2910; �������� ��������������, �������� ����������������� 1500; ����� ��������������; Opadry ��� ������ 80W32880;
������ �������: �������; ������ ������ (� 171); ����� �����, �������� (� 172); ������� �����.
˳������� �����. ������� �����.
������ �����-���� ����������:
��� ������ 100 ��/20 ��/2,5 ��:
��������, ����� ��������� ������� ������� ����� 0, � �������� � ��������� �����-����� �������, � ������� �AAR 100/20/2.5�, �� ������ �� �������� ��������������� �������, ����� �������� ���������, ����� ��� ����� ����� ������� � ������������ �AS�, �� �������� �������������, ����� �������� ���������, ����������-������ ������� � ������������ �Aһ � ���� �������� ��������, ������ �������� ���������, ����-������� ������� � ������������ �R2�;
��� ������ 100 ��/20 ��/5 ��:
��������, ����� ��������� ������� ������� ����� 0, � ��������� ����-�������� ������� � �������� �����-����� �������, � ������� �AAR 100/20/5�, �� ������ �� �������� ��������������� �������, ����� �������� ���������, ����� ��� ����� ����� ������� � ������������ �AS�, �� �������� �������������, ����� �������� ���������, ����������-������ ������� � ������������ �Aһ � ���� �������� ��������, ������ �������� ���������, ����-������� ������� � ������������ �R5�.
��� ������ 100 ��/20 ��/10 ��:
��������, ����� ��������� ������� ������� ����� 0, � �������� � ��������� ����-�������� �������, � ������� �AAR 100/20/10�, �� ������ �� �������� ��������������� �������, ����� �������� ���������, ����� ��� ����� ����� ������� � ������������ �AS�, �� �������� �������������, ����� �������� ���������, ����������-������ ������� � ������������ �Aһ � ���� �������� ��������, ������ �������� ���������, ����-������� ������� � ������������ �R1�.
������������������� �����.
������, �� ��������� �� �������-������� �������. ˳������������ ���������, �������. ������������, ��������������� ������� �� �������. ��� ��� C10B X06.
������������ ����������.
��������������.
��������������� �������. ��������������� ������� ���������� ����� �������� ����������. ��� ����� �� ���������� ����������� ������������� ���������������. �� ���������� ����� ������ ����������� �2 (���� �������� �������� ���������� � ������ ����������������� ��) � �����������. ��� ����� � �������� � �������� ����� �������� � 8-����� ��������� ����� ����������. ��������������� ������� ����� ������� ������ ������������ (��������������, �� ����� �������� ����������, ��� ������ ������������������� ��) � ������������� ������� ����������� �����. ��� ����� �� ���������� ��������. ϳ��� ����, �� ��������������� ������� ���������� � ����, �������� ����������� ������ ����� ��������� ����������� �����������. � ��������� ���� ������ ������ ���� ��������������� ������� (< 100 ��/����) ��������� ���������� ����������� �2 � ����������� ��� �������� ������ �� ������ ������������. ��������������� ������� �������� �� ����� ����������������� ����������� �������������� ������ � ���������������, ����������������� � ��������������� �������������. ������� ����� 䳿 ������ � ������������ ��������� �������� ���������������, �� ������ ������ � ������ ��������������. ���� ����� ���� ��������������� ������� ������������ ��� �������� ������� �� �������� ����, �������� ����������� ���, � ����� ��� �������� ������� � �������� ��������� �����������, ����� �� ����������� ������. ��������������� ��� ��������, �� � ��� ����������� ������������ � �������� ������ ��������������� ������� ��������� ���� ����������� �������� ����������. � ���������, �� ��� ����� ���������� ����� ������� ���������� ���� ���������� 400 �� �� 8 ����� ��� �� 30 ������ �� ������� 81 �� ��������������� ������� (� ������ �������� � �������� �����������), ������������� �������� ������ ��������������� ������� �� ���������� ����������� ��� �������� ����������. ����� � ��� � ����������, ������� ���� ������������� ���� ����������� ��� ����� �� ������ ��������. ���� ���� ���������� �������� ���� ����������� ������������ ����������, � ��� �������� ���������� �������� ������, ���� ���� ��������� ��������� �� ���������� ������������� ����������, ������.
������������. ������������ � ����������� ������������ ��������� ���-���-��������� � ��������, �� ������� �������� ������������ 3-�������-3-�����-��������-�������� � � ���������, �� � ������������ �������, ������� �����������. ����������� �� ���������� � ����� ������������ � �������� ���������� ���� ������ ������� (�����), ��������� �� ������ ���� � ��������������� �� ������������ ������. ˳�������� ������ ������� (����) ����������� � ����� � ������������� ��������� ������ �����䳿 � ������������� ����������� ���� (����-���������). ������������ ����� ����� ����������� � ����� ���� �� ���������� ���������� � �������� ���� ������ ���������� ���-���-���������, � ������ � ��������� ����������� � �����, � ����� ������ ������� ��������� ��������� ���� �� ������� �����, �� ���������� �� ��������� ���������� � ���������� ����. ������������ ����� ��������� ���� � ������� �������� ����. ������������ ������� �������� � ������� ��������� ��������� ��������� ���� � ������� � ����������� ����� ����� ����������� �������� ����. ������������ ��������� ����� ����� ����������� (��) ���� � ������ � ������������ �������� ���������������쳺� (�����, ��� �� ������ ��������� �� ������ ������������� ���������� ��������). ������������ ��������������� �������� �������� ���������� ���������� ����������� (30‒46 %), �� ���� (41‒61 %), ������������� � (34‒50 %) � ����������� (14‒33 %), ��������� ���������� ����� ��������� ����������� �� ���� � ������������� �1 � ��� ����������, � ����� ��������� ������������� ������ ������. ֳ ���������� ������������ � ������ ���� ������ � �������������� �������� ���������������쳺�, ����������� ������� ���������������쳿 �� ������� ��������쳺�, ��������� ������ � ����������������� �������� �������. ���� ��������, �� �������� ���� ���������� �����������, �� ���� � ������������� � ������ ����� �������� �������-�������� ����������� � ��������� �� ��� �����������.
�������. ���������, �������� �������� ������ ��������, ����� ������� ����������-����������������� � (�������: �������������������������� �������; ����� II). � ����� ���� � �������� ��� ������� ������� ������������ ����������� I � ������� �������� ����������������� 䳿 ���������� II, � ����� ������ ��������� �������������� ���������. �������� ��������� ����������� II �� ���������� ������� ��������� ���������� �� ���������� �����. ������� ���������� II ����� �������� ���������� ������������, ��������� ��������� �������� ������ ������������. � ������ �������� ���� (����-����������� ����������), ������ �� ���������� ��������� (�� �������, ������ � �������糺� � ������� ����� �����), ������� ������� �� ���������� ��������� ��������������������������� �������� (���) ���� ������, �� � ������ ���� ������ ���������.
ó��������� ����������. ������������ �������� ��������� ������ �������� ������������� ������������ �����. �������� �������� ��������� �� �������� ���������� ������� �� ���������. ������������ �������� ������� � ����������� �������糺� ��������� �������� ������������ ����� � �������� ������ �� ������ ��� ��������������� ��������� ������� �������� ���������. � ������� ������ ���� ������������ ������� ���������� ���� ���������������� �� ������������ ����� 1‒2 ������, � ������������ ����� � ����� 3�6 ����� �� �������� ����� 24 ������. ��� ���������� ������������ �������� ������������ ����������������� ����� �������� ���������� ����� 3�4 ����. �����������, �� ��� ������������� ����ﳿ ����������������� ����� ����������� �������� 2 ����. ������� ���������� �������� ��������� �� ������� �������� � ��������� ����������� ��������� ������������ �����.
������� ������������. �� ���������� �� ����ﳿ ���������� �� ��������� ���������� ������� ��������������� ���� ����������� � ������ �� �������� ������������ ������������� ����� II�IV ����� � ���������� ���-�������� ����������� ������. �������� ������ ���������� �� �� ������� ����������� (�������� ����� ���������� ����� � ������� ��������, �������� ���������� ������������� ��������� �����, ��������� ��������� ������ �� ���������� ��������� �������). ³� ����� ������ ��������������� ��������.
��������������.
��������������� �������. ��������������� ������� ������������� � �� �������� �������� �������� ��������� ������� ��, �� ��� � ���� �������. ��������� ���������� ��������� �������. ��� ��������� ������� ��������� ����������� ��������������� ������� � ���ʼ���� ������ ��������� ������� (������������ �������), ������������� ��� � �������� ��� ��������� ������� (����������� ��������� �� ���������� ���������), � ����� ����������� �������, �� ����������� ������ ��������� ��������� ������� �� �� ���ʼ����� ������. �������� ��������������� ������� ���� ������������ ������� � �������, ������ �� �������� �� ��������� ���������. ó����� ����������� ������� ��������������� ������� ������ ���� ���������� ��� ���������� ����� ������� �������� ��������-��������� ������. ���������� ���������� � ����� ����������� ����� 10�20 ������ ���� ������� (��������������� �������) ��� ����� 0,3�2 ������ (��������� ��������).
ʳ������ ��������� ��������� ������� ������� ���� �������� �� ����, ������� �������� ������������� ��������� ������� �������� (����� ������������� ���������� �� 2 �� 30 �����).
����� ������������� ��������������� ������� ��������� ������ ������� ������; ����� ������������� ��������� ������� ��������� 2 ������ ���� ������� ���� 0,5 � ��������������� �������, 4 ������ ���� ������� 1 � � ���������� �� 20 ����� ���� ������� ���������� ���� 5 �.
��ʼ�������� � ������ ������ � ������ �������� �� ����������; ���� ����������� �������� � ������� �� 49 % �� ���� �� 70 % (��������������� �������) � �� 66 % �� 98 % (��������� �������). ��������� ������� ����������� � ����� � ���������� ���� ���� ������� ��������������� �������. ��������� ������� ��������� ����� �������� � ������� � ������ ������.
������������.
��������. ������������ ������ ����������� ���� ������������ �������; ����������� ����������� � ����� (Cmax) ���������� �������� 1�2 �����. ������ ������� ������ ���������� ��� �������������. ϳ��� ������������ ������� ������������ ������������� � ���� ��������, ������� ���������, �� � ���� ������������ ������� ��������� 95 % �� 99 % ��������.
��������� ������������ ������������� ������� ��������� 12 %, � �������� ���������� �������� ��������� ������� ���-���-��������� � ��������� 30 %. ������ �������� ���������� ����������� ����������� ��������� � ������� ������� ��� ��/��� ����������� ������� ����������� ����� ������.
�������. ������� ��ʼ�� �������� ������������� ��������� ��������� 381 �. ���������� � ������ ������ ���� ��������� ≥ 98 %.
��������������. ������������ ������������� �� 䳺� ��������� �450 3�4 �� ����- � ������������������� ������� �� ����� �������� ����-���������. ���� ����� ����� ����������, � �������� ��� ��������� �����������. � ������ in vitro ����- � ����������������� ��������� ���������� ���������� ���-���-���������, ����������� �� ���������� ��������������. ���������� ����� ��������� �� ���-���-��������� ����� �� 70 % ����������� ��������� ����������� ���������.
���������. ������������ ���������� ��������� � ����� ���� ���������� ��/��� �������������� ����������. ����� ������������ �� ������ ������ �������� ����������. ������� ����� ������������� ������������� � ������ ���� ������ ��������� ������� 14 �����. ��������� ��������� ��������� ���� ���-���-��������� ��������� ��������� 20�30 ����� ������� �������� �������� ���������.
������������ � ���������� ��������� ������������, ���������� ������������������� ���������� 1B1 (OATP1B1) �� ������������ 1B3 (OATP1B3). ��������� ������������� � ����������� OATP1B1. ������������ ����� ������������� �� �������� ��������� ������������ ���� �������� �������� ������������� 1 (MDR1) �� ���� ������������� ���� ������� ������ (BCRP), �� ���� ���������� �������� � ��������� � ������� ������ �������������.
������ ������� ���. ��� ���������� ��� ���������� ������������� �� ���� �������� ��������� � ����� ���� ������ � �������� ����������� ������� ���, �� � �������� �������� ����������� ��������� ���.
�����. ����������� ������������� � ����� ���� � ���� ����������� �� ���� � ������� (�������� �max ��������� �� 20 % ����� � �������� AUC �� 10 % ������). ֳ �������� �� ���� ������ ��������� � �� ���������� �� ������� ������� ���������� � ����� �� ���� � ������� �� ����.
��������� ����� �����. ��������� ����� ����� �� �� �������� ������ �� ����������� ������������� � ����� ���� ��� �� ���� ������ ����� �� ���� ������ ���������.
��������� ����� ������. ����������� ������������� �� ���� �������� ��������� ���������� (Cmax � ��������� 16-������ � AUC � 11-������) � ������ �� �������� ����������� ������������� ������ (���� � �� ������ ������ � ϒ�).
��������� SLCO1B1. ���������� �������� ������ �������� ���-���-���������, � ���� ���� �������������, ����������� �� ��������� ������������� ���� OATP1B1. � ������ � ����������� SLCO1B1 ���� ����� �������� �������� �������������, �� � ���� ����� ���� ���������� �� ��������� ������ ���������� ���������� (���. ����� ����������� �������������). �������� � ������ ���������� ����, �� ���� OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), ���������� � 2,4-������� ���������� �������� ������������� (AUC) �������� � ����� � ������ ��� ������ ������� �������� (c.521TT). � ��� ������ ����� ������� ��������� ��������� ���������� ������������� �������� ������. ���������� ����� �� ����������� ��������.
�������.
��������. ϳ��� ������������ ������� ������� ������ ����������� � ��������-��������� ������: ���������� ���������� �������� � ����� ���� ����������� �������� 1 ������. � ����������� ��������� � ����� ������ ���������� ��������� ���������� 56 % � ������� �� �������� �� �������� �� � ��������-��������� �����. ������������ ��������� ��������� ���������� ���� ������������ ������� 2,5 �� � 5 �� �������� ��������� 45 %.
ϳ��� ������� ���������� ���� ��� ����� ������� AUC �� 26 % � ������� ��� ���������� ����������� ���������� (�max) �������� �� 1,2 ������ �� ����� Cmax ��������� �� 69 %. ����� �� �� AUC � Cmax �������� �� ��������� ������ ��������. ����������� �������� ����������� ����������, ������� ��������� ��������� ��������, ���������� ����� 2�4 ������ ���� ������� ��������. ϳ��� ������������ ��������� ��� �������� 1 ��� �� ���� ��������� ����������� ���������� � ����� ���� ���������� ��������� ����� 4 �� ��������.
�������. ���������� � ������ ������ ���� �������� ��������� ��������� 73 %, � ���������� � ������� 56 %.
���������. ������� ����� ������� ������������� �� ���������� � ������������������� ����, ����������������� �������, � ����� ���������� �������� � ����������.
���������. ��������� ��������� ���������� ��������� ������ ������� �������. �������� ���������� ���������� � ����� ���� � ������������. ����� ������� �������� ��ʼ�������� � ��� � ������� �������� � ������ � ��������� �������a� ��������� ������������ ���������� ���� ��������� ����� ��� ���� ������� ��������� ������������.
���������� ����� ������������� ���������� ���� ������� ��������� ��� 5�10 �� �������� 1 ��� �� ���� ��������� 13�17 ����� � � ������ ��� ����������� ������ ��� (1,25�2,5 ��). ���� ��������� ���, �� �������� �������� �� ���������� � ����������� � �������������.
ϳ��� ������������ ������� ������ ���� � �������, � ���� �������� �� ���������� � �������� �����. ����� �������, ���� ����� �� ������ ��������� ���.
��������� ����� ����� (���. ����� ������ ������������ �� ����). �������� ���������� ������� ���������� � ������ �� ����������� ����� �����, � �������� ������ ���������� ���������� �������� �� ������� ���������. �� ���������� �� ��������� ��������� ����������� ����������, �� ���������� ��������, �� � ��� �� ���������� ������ �����.
��������� ����� ������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). � ������ �� ����������� ����� ������ ��������� �������� �� ���������� ������������ ����� ��������� ��������� ��������� ������� � ��������� ���� �������� � ����� ���� ��� ������. ����� ���� ���������� ���������� � ��� ������ �� ����������� �� ���, �� �������������� � ��� �� ���������� ��������� ������.
����� ��������������.
���������.
�������� ����������� ���������� � ���� �������-������� ������� � �������� ������ �� ������ ������, ���� ������������� ���������� �������� ��� ����ﳿ ����������������� �������� � ������������ ������������� �����.
��������������.
- ���������� �� �������� ������� ��� ����� ���������� ���������, ����� ���������, ����������� �������������� ������ (����), ����� �������� ��������������������������� �������� (���) ��� ����������.
- ���������� �� �� ��� ������.
- ����� � ������� ��� ��� ������� �����, ��������� ������������� ��������������� ������� ��� ����� ����������� ����������� / �������������� ������.
- ������ ��� ����������� ������� ������ ��/��� ��������-������ �������� � �������, ��� ��� ���� ��������, ��� �� ���������������� ����������� (���. ����� ����������� �������������).
- ������� �� ��� ��������� ��������� ���� (��������������, ����������� �����).
- ������� �� �������� ������������ ������� ������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
- ������������� �������, �� ����������� �� �������� (���. ����� ������ ������������ �� ����).
- ������� ������������ ������� �������, ���������� ��������, ������������ ��������� �����.
- ������ ������������ � ������������� � ��� 15 ��/������� ��� ����� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
- ��������� ������������ ��������� � ���������� ��������, �� ������ �������, ������� �� �������� ������� ��� ����������� ����� ����� (��� < 60 �� /��/ 1,73 �2) (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������� �� ����������� �������������).
- ������� �����, ������� � ������, �� ���������� ��� ������������� ��� ����������� ��������������� �������.
- ������������ ������ ��� ������� ��������� ���� ���������� ��������� ���� �� � 3 ���� �������� � ������, �� �� �� �������� (���. ����� ����������� �������������).
- ����� ��������, ����� ��������� ������. ������������� ����� ��������������� ���, �� �� ������������ �������� ������ ���������� (���. ����� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).
- ������ ������������ � ����������� ��� ����������, ��� ������������� (����� ����� �������� ����������) (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).
- ��������������� ������ � ������� (���������, ����������� ��� ����������� ������������� �������� ��� ��� ���������� ��������� ����������� ��).
- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ���������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).
- ��������� �������� ������ �������� ������ ��� ������ �������� ������ � ���� ����������� ����.
- ������� �� ��� ������������� ������� �� ������������� ��� ������������ ������������ �������.
- ������� �� (�� 18 ����). � ���� ���� �� 16 ���� ��� ������, ���� ��� ������ ��� ���� ����� �������� �������� ���.
- ������������� �������, �� ���������� ���������� ��������� �� �������� � ����������/����������.
- ��������� ������������ �� �����������/�����������. ������ ��������� �������� �� ��� �������� ����� �� ����� 36 ����� ���� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������.
��������������� �������: �������������� �� �������������� �����䳿.
����� �� ��������������� ������� ��������� ������, �� �������������� ���������.
��� �������� ������� ����������. �������� ������� ����������, ��� �� ��������� � �����������, ������ ��������� ��� ��������� ����.
��� ��������� ����������� /������������ �� �������������� ������. ֳ ��������� ��������� ����� �������� ��������-�������� �������� � �������.
������� �������������� (�� �������� ������������� �� ������ ����ﳿ ��� ������ �������). ������� �������������� ��������� ����� �������� ��������-�������� ������� � ��������.
ij�������. ���� ������ ��������� ������ ������� ������������, �������� � ������ � ����������. � ��� ����������� ������������ ��������� �������� �� �������� ������������� ������������ ������� �������� ������.
��������. �������� ������ ����� �������� ��������-�������� ������� � ��������.
��������� �������� ���������� ���������� ��������� (Ѳ���). Ѳ��� ��������� ����� �������� ��������, ������� ��������-�������, �������� ����������� ������.
����������� ������. ������ ������������ �� ���������� �������� ����� ����� ������, �� �������� ��������� ������ �������, �� ������ ������� ��� ��������������� ������� �������� �������� �� ���������.
��������. ��� ����������� ������ �������� ���� �������� ����� ��������������� ������� �� �������� ����������. ���� �� �������� ��� ������������� � ���������� �������, �� ��������� ����� ���� �������.
����� ��������������� ������� �� ������� ������, �� �������������� ���������.
��������������� �� ������������ ������. ��������������� ������� ������ ����� �������� �������� � ��� ������������ �� ��� �� ��� ��������������� �� ������������ ����ﳿ. ���� ��� ��������� �� ��������, �� ���������� ����������������� �� �������������� ��������, ���� ����� �������� ��� ��������� ��������.
��������. ���� ��������� ����������� ��������� � ����� ����. ��� ����������� ����������� � ���������� �������� ��� ��� ���� ���� ������������� ��������� ��������� ���� ��������� � ����� ����.
������������� ������, ��������� ������. ������ ������������ ��������� �������� � ���������������� ��������, ��������� ������, ������ ������������ ����� ��� ������. ������������� ��������� ��������� ���� ������� � ���� (���. ����� ������� ��������: �������������� �� �������������� �����䳿. ������� ������ ��� ������������).
�����������. ��������� ������ �������� ����������� � ������ � ������ ������ ���� � ���������� ���� �������� ������, �� ���������� �� ��������� ����������� ������������ � �����. ��������� ������������ � ������������� � ��� 15 �� ��� ����� �� ������� ������������� (���. ����� ����������������). � ��� ������� ���� ������������ ����� 15 �� �� ������� ��� ��������� ��������� ����� ����� �� �������� ������ ����, �������� �� ������� ��������.
��������� �������. ��������� ������ �������� ��������� ������� � ������ � ������ ������ ���� � ���������� �� ��������� �������� ��������� �� ��������� �����������.
���������. ��� ���� ������� �����䳿 � ��� �������� ������������ ��������������� ������� �� ����������, ���� ��������� �������� ���, ������, ���� ��� ������ ��������� �������� �������� ������ �� �������� ����������.
��������. �������� ������ �������� ������� ��������� ��������� �������� ����������� ���.
�������� ���. ���� ���� ������� ����������� ��� ��, �� ��������������� ������� ���� �������� ���������� ����� �������� ��� � ������ � ��������� ������� ���������������� ��������������, ���� ���������� �������, �� ��������� ������� � ���������� ��� ������ � ��� ������������ ������� (����� ≥ 325 ��), � �� ������� (����� ≤ 100 ��) ��� ��������������� �������.
�����������. ���� ������ �������� ��������������� ������������ ����� ������, ������������� ��������� ����������������. ������������� ��������� ��������� ��������� ����� �����, �������� � ������ ������� ���.
- ���������. ��������������� ������� ������ ����� ���������� ������������� ����������.
- ���������� α. ��������������� ������� ����� ��������� ����������� α.
- ˳��. ���� �������� ��������� ���, ��������� ���� ������� ���, �� ������ ������� ��������� �������. ������ ������������ ��� �� ���� �� �������������. ���� ������������ ���� ������� ��������, ��� �������� ������������ ������� ���������� ��� �� �������, �� ��� ����������� ���� �� ��� ���� ��������.
- ����������. ��������������� ������� ������ ������� ��� ����������.
- ���������. ��������������� ������� ���� �������� ������� ��� ���������� ������ ������������� ���������� ��������� ���� ���������� ��� ��������������� ���������� ���������� ���������� �������������� ���������� ������.
- ������. ��������������� ������� ���� �������� ������� ��� �������.
- ���������� ����������. ��������������� ������� ���� �������� �� ���������� ����� ������:
- ����: ��������� ���� (��������) ���������� (�������������������� (���) � ����������������������� (���)), ����� ���������, �����, �������, �����������, ������������, ���������, ������� ���������, ������������������ (���), ������������������ ��������, �����������, ������ ������� � ��������� �������; ��������� ���� (��������� ���������) �������, ������������ �� �������� ������� ����; �������� ���� (��������) ������� ���������, �������, �������, ������������� ������� (���), ����������-�������- ������� (���-��), ���������, �����������, �������������, ������ ������� �� ������� ���������; �������� ���� (��������� ���������) ���������� (���), ��������, ����� ���������, �����������, ������������, ������������������ (���) �� �������� ������� ����.
- ����: �������� ���� (��������) �������; �������� ���� (��������� ���������) 5-���������������� �������, 4-�������-3-���������������� �������, �������� ������� ��������� �� �������.
������������: �������������� �� �������������� �����䳿.
����� �� ������������ ��������� ������, �� �������������� ���������.
������������ ������������� �� ��������� ��������� �450 3�4 (CYP3A4) � � ���������� ��������� ������������, ���������� ������������������� ���������� 1B1 (OATP1B1) �� ������������ 1B3 (OATP1B3). ��������� ������������� � ����������� OATP1B1. ������������ ����� ������������� �� �������� ���� �������� �������� ������������� 1 (MDR1) �� ���� ������������� ���� ������� ������ (BCRP), �� ���� ���������� ������� ������������ �� ������� ������ ������������� (���. ����� ���������������). ������ ������������ ��������� ������, �� � ���������� CYP3A4 ��� ������������� ������, ���� ��������� �� ��������� �������� ���������� ������������� � ��������� ������ �������� �����.
����� ����� ���������� � ��� �������� ������������ ������������� � ������ ���������� ��������, �� ������ ��������� ������, ��������� � �������� ������ ������� �� ��������� (���. ����� ���������������� �� ����������� �������������).
�������� CYP3A4. �� �����������, ������ �������� CYP3A4 ���������� ������ ��������� ����������� ������������� (���. ������� 1 �� �������� ��������� �����). ���� �� �������, ��� ������� �������� ������������ ����������� �������� CYP3A4 (��������� ������������, �����������, �������������, ����������, ������������, ������������, ������������, ������������, ������������, ������ ������������ ��������� ��� �������� ²� (��������� ��������/�����������) �� �������� �������� ²�, ��������� ��������, �������, ���������, ��������, �������� � �. �.). � ��� ���� �� ����� �������� �������� ������������ ��� ��������� ������ � ��������������, ��� ���������� ��������� �������� ��������� �� ����������� ���� �������������; ����� ������������� ��������� �������� ������� ��������� ����� ������ (���. ������� 1).
����� �������� CYP3A4 (���������, ����������, ��������, �������� � ����������) ������ ���������� ������� ���������� ������������� (���. ������� 1). ��� �������� ����������� ����������� � ��������� ������������ ��������� ����� �������� �����. ���������� �������, �� � �������� ����� ��������� ��� ��������� �� ������������, �� �����������. �������� �� ��������, �� �����, �������� ��������� CYP3A4, � �� ������ ������������ � �������������� ���� ��������� �� ��������� �������� �������������. ���� ��� �������� ����������� � �������� ���������� CYP3A4 ������������� ��������� ��������� ������� ��������� ����� ������. �������� ������� ��������� ������������� ���� ������� �������� ��� ���� ����������� ���� ��������.
��������� CYP3A4. ������ ������������ ������������� � ����������� ��������� P450 3A (������ �� ��������, ���������, ������ ���������) ���� ��������� ����� �������� ��������� ����������� �������������. ����� ������� ������� ���������� (����������� ��������� P450 3A �� ���������� ���������� ������������ ���������� OATP1B1) ������������� ���������� ������� ������������ ������������� �� ����������, ������� ����������� ������ ������������� ���� ������� ���������� ���������� � ������� ��������� ��������� ����������� �������������. ����� ����� ���������� �� ���������� ������������� � ����������� ��������, ����, � ��� ���� �� ����� �������� �������� ������������, ������������� ��������� ��������� ������� ��������� ����� ����������� � ������.
�������� ������������ ����. �������� ������������ ���� (��������� �����������) ������ ���������� �������� ��������� ������������� (���. ������� 1). ����� ���������� ��������� ������������ ���������� �� ����������� ������������� � ����������� ��������. ���� �� ����� �������� �������� ������������, ������������� ��������� ������� ��������� ����������� (���. ������� 1).
���������� / ����� ������ �������. ������������ ������ �� ��������ﳿ ���� ���������� � ����������� ������ � ���� ������ �������, ��������� ���������. ��� ����������� ����������� ������� ������ ������� �� ������������� ����� ����� ����� ���� ������. ���� �������� ������������ �������� �� �����, ������������� ��������� ������� ��������� ����� ������ (���. ����� ����������� �������������).
�������.
������������ �������� �� ��������ﳿ ���������� � ����������� ������ � ���� ������ �������, ��������� ���������. ��� ����������� ����������� �������� �� ������������� ����� ����� ����� ���� ������. ������������� ��������� �������� ������� ��������� ����� ����� ������.
����������. ��� ����������� ����������� ����������� �� ������������� ������� ���������� ������������� �� ���� �������� ��������� ����������� (��������� �� 25 %). ����� ���� ������ ���� ������� � ��� �������� ������� ������������� �� �����������, �� � ��� ������������ ����-����� ���������� ������ �� ��������ﳿ.
�������� �������. ��� ����������� ���������� ����������� �������� ������� � ��������� ���� ������������ ����� �������� �����, � ���� ���� ����������. ������� � �����䳿 (�� � ���� ���������������� ��� ����������������, �� ���� ���� ���������) ��� �� ��������. � ������, �� ���������� �� �������� ���������, ���� ����������� ������� ���������� (� ���� ���� � ��������� ��������). ���� �������� �������� ������������ �������� �������, ��� ��������� ������������ ������������� �� ���� ����� ������������ �������� ������� (���. ����� ����������� �������������).
�������. ���������� �� ��, �� ��������� �����䳿 �� �������������� �� ��������� �� ���������, ���� ��������� ������� ����� ��� ����������� ������������� ����� � ���������, ���� ��������� ���������� � ��������� �������� � ����������.
����� ������������� �� ������� ������, �� �������������� ���������.
��������. ��� �������� ����������� ������������� ��� ��������� �� 10 �� ������������� ����������� �������� ��������� ���������� ��������� � ����������� ����. ��� ��������� ��������� ��������� ����� ������, �� ��������� ��������.
��������� �������������. ������ ������������ ������������� � ������������ ��������������� ���������� �� ��������� ��������� ����������� ������������� �� ��������������.
��������. ϳ� ��� �������� ���������� � ������, �� ���������� ������� ������ ����������, ������ ������������ ������������� � ��� 80 �� �� ���� �� ��������� ��������� �������� ���������� �������������� ���� ����� �� 1,7 ������� �������� ������ 4 ��� �������, ���� ���������� �� ����� �������� 15 ��� �������� ��������������. ���� ���� ���� ������������ ��� ������� ������ ������� ��������������� �����䳿, �������� ��������� ������������� ��� �� ������� ����ﳿ �������������� � ������, �� ��������� ��������� ��������������, � ������ ����� �� ������� �������� ��� �������� ��������� �������� ��� �������������� ����. ϳ��� ������� ���������� �������������� ���� ����� ��������� ���� ��������� � �����������, ��� �������� ������������� ��� ������, �� ��������� ��������� ��������������. ��� ��������� �������� ���������� �������� ��� ��������� �� ���� ���������. ������ �������������� �� ����������� � ����������� �������� ��� � ������ �������������� ���� � ������, �� �� ��������� ��������������.
������� 1. ����� �������� ������������ ��������� ������ �� �������������� �������������
|
������ ������������ ��������� ������ �� ����� ���������
|
������������ |
||
|
���� (��) |
���� AUC& |
����� ����������# |
|
|
��������� 500 �� 2 ���� �� ���� / �������� 200 �� 2 ���� �� ���� �������� 8 ��� (� 14-�� �� 21-��) |
40 �� � 1-� ����, 10 �� �� 20-� ���� |
↑ 9,4 ���� |
������������ ��������� �������� ������������� � ����� ��������. |
|
��������� 750 �� ���� 8 ����� �������� 10 ��� |
20 �� ������ |
↑ 7,9 |
|
|
����������� 5,2 ��/��/�� ����, �������� ���� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 28 ��� |
↑ 8,7 ���� |
|
|
������� 400 �� 2 ���� �� ���� / �������� 100 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ��� |
20 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
↑ 5,9 ���� |
� ��� ���� �������� ��������� ������������ � ��������������, ������������� �������� ��������� ���� �������������. ��� ���������� ���� ������������� 20 �� ������������� ������� ��������� ����� ������. |
|
������������ 500 �� 2 ���� �� ���� �������� 9 ��� |
80 �� 1 ��� �� ���� �������� 8 ��� |
↑ 4,4 ���� |
|
|
�������� 400 �� 2 ���� �� ���� / �������� (300 �� 2 ���� �� ���� � 5-�� �� 7-� ����, ��������� �� 400 �� 2 ���� �� ���� �� 8-� ����) �������� 5�18 ��� ����� 30 ������ ���� �������� ������������� |
40 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
↑ 3,9 ���� |
� ��� ���� �������� ��������� ������������ � ��������������, ������������� �������� ��������� ���� �������������. ��� ���������� ���� ������������� 40 �� ������������� ������� ��������� ����� ������.
|
|
�������� 300 �� 2 ���� �� ���� / �������� 100 �� 2 ���� �� ���� �������� 9 ��� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
↑ 3,3 ���� |
|
|
����������� 200 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
40 ��, ������ ���� |
↑ 3,3 ���� |
|
|
������������ 700 �� 2 ���� �� ���� / �������� 100 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ��� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 14 ��� |
↑ 2,5 ���� |
|
|
������������ 1400 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ��� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
↑ 2,3 ���� |
|
|
�������� 1250 �� 2 ���� �� ���� �������� 14 ��� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 28 ��� |
↑ 1,7 ����^ |
���������� ����������� ����. |
|
ѳ� ���������� 240 �� 1 ��� �� ����* |
40 ��, ������ ���� |
↑ 37 % |
�������� ������ ������� ���� ���������� ������ � �������� ������������� �� �������������. |
|
�������� 240 �� 1 ��� �� ���� �������� 28 ��� |
40 ��, ������ ���� |
↑ 51 % |
ϳ��� ������� ������� ��� ���� ����������� ���� ��������� ������������� ��������� ��������� ������� ��������� ����� ������. |
|
���������� 500 �� 4 ���� �� ���� �������� 7 ��� |
10 ��, ������ ���� |
↑ 33 %^ |
������������� ����� ����������� ���� �� ��������� ������� ��������� ����� ������. |
|
�������� 10 ��, ������ ���� |
80 ��, ������ ���� |
↑ 18 % |
���������� ����������� ����. |
|
��������� 300 �� 4 ���� �� ���� �������� 2 ����� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ����� |
↓ ����� �� 1 % |
���������� ����������� ����. |
|
��������� �������� ����� �� ������ ��������� 30 �� 4 ���� �� ���� �������� 2 ����� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ����� |
↓ 35 %^ |
���������� ����������� ����. |
|
�������� 600 �� 1 ��� �� ���� �������� 14 ��� |
10 �� �������� 3 ��� |
↓ 41 % |
���������� ����������� ����. |
|
������� 600 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ��� (������ ������������) |
40 ��, ������ ���� |
↑ 30 % |
� ��� ���� �������� ������������ ������������� � ��������� �� ����� ��������, ������������� ��������� ������� ��������� ������. |
|
������� 600 �� 1 ��� �� ���� �������� 5 ��� (����� ����) |
40 ��, ������ ���� |
↓ 80 % |
|
|
���������� 600 �� 2 ���� �� ���� �������� 7 ��� |
40 ��, ������ ���� |
↑ 35 % |
������������� ����� ��������� ���� �� ��������� ������� ��������� ����� ������. |
|
��������� 160 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ��� |
40 ��, ������ ���� |
↑ 3 % |
������������� ������� ��������� ����� ������. |
|
��������� 800 �� ���� �� ���� �������� 7 ��� |
40 �� ������ |
↑ 2,3 ���� |
������������ ���� �������� ���� � ������� ��������� ������. ϳ� ��� ����������� ������������ � ����������� ���� ������������� �� ������� ������������ ������ ���� 20 ��. |
|
���������� 400 �� 1 ��� �� ���� / ���������� 120 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ��� |
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 7 ��� |
↑ 8,3 ���� |
���������� ������ � �����������, �� ������ ���������� ��� ����������, �������������� (���. ����� ����������������). |
|
������� 50 �� 1 ��� �� ���� / ���������� 200 �� 1 ��� �� ���� �������� 13 ��� |
10 �� ������ |
↑ 1,95 ���� |
��� ����������� ����������� � �����������, �� ������ ������� ��� ����������, ���� ������������� �� ������� ������������ 20 �� �� ����. |
&���, ����������� � �����, ������� ����� ������ ������������ �� ������� ������������� �� ��������ﳺ� �������������� (����� 1 ��� = ��� ���). ���, ����������� � ��������, ������� ����� �������� ���� ��������ﳿ �������������� (����� 0 % = ��� ���).
#���. ������ ����������������, ����������� �������������, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� ��� ���������� ������ ���������.
*̳����� ���� ��� ����� ����������, �� �������� CYP3A4 � ������ �������� ������� ���������� ��������� ������, �� �������������� �� ��������� CYP3A4. �������� 1 ������� ���� ���������� (240 ��) ����� ��������� �������� ���� �� ������ ������������‒��� ��������� �������������������� �� 20,4 %.
������ ������� ���� ���������� (���� �� 1,2 � �� ���� �������� 5 ���) ���������� ����� �� ������ ������������‒��� ������������� � 2,5 ���� �� ����� ���� ��������� ���������.
^����� ����������� ��������� �������������.
��������� ����������� �� �↑�, ��������� � �� �↓�.
������� 2. ����� ������������� �� �������������� ��������� ������, �� ������ ��������������
|
���� ������������� �� ����� ��������� |
˳������ ������, �� ������ �������������� |
||
|
˳�������� ����/���� (��) |
���� AUC& |
����� ���������� |
|
|
80 �� 1 ��� �� ���� �������� 10 ��� |
�������� 0,25 �� 1 ��� �� ���� �������� 20 ��� |
↑ 15 % |
��� ��������� ��������� ������ �� ��������, �� ��������� ��������. |
|
40 �� 1 ��� �� ���� �������� 22 ��� |
������������ ��� ������������ ������������ 1 ��� �� ���� �������� 2 �����: - ������������ 1 ��; - ������������� 35 ���; |
↑ 28 % ↑ 19 % |
���������� ����������� ����. |
|
80 �� 1 ��� �� ���� �������� 15 ��� |
*�������, 600 ��, ������ ���� |
↑ 3,0 % |
���������� ����������� ����. |
|
10 �� ������ |
��������� 500 �� ��� �� ����, �������� 200 �� ��� �� ���� �������� 7 ��� |
��� ��� |
���������� ����������� ����. |
|
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
������������ 1400 �� ��� �� ���� �������� 14 ��� |
↓ 27 % |
���������� ����������� ����. |
|
10 �� 1 ��� �� ���� �������� 4 ��� |
������������ 700 �� ��� �� ����, �������� 100 �� ��� �� ���� �������� 14 ��� |
��� ��� |
���������� ����������� ����. |
&���, ����������� � ��������, ������� ����� �������� ���� ��������ﳿ �������������� (����� 0 % = ��� ���).
*������ ������������ ������������� ��� ������������� �� �������� �������� ��������� ����� ��� ���� ��������� �� ������ ��������.
��������� ����������� �� �↑�, ��������� �� � �↓�.
�������: �������������� �� �������������� �����䳿.
�������, �� ������������.
- ���������������� ������ ��������, �� ���������� �� �������� ���� � ��������� ����������� ����������, ��� �� ���� ��� ������������ �� ������������� ������ ������� � ������� ��������� ���������� (��������� ������������������ �������) � ������ ���������� ������ ������� �� ������������� ��������� ��������, ����� ��������� ����� �������� ������ ������������� ������ (���. ����� ����������������). ���� ���� ���������� � ������ �������, ��� ���������� ��������� ������������ ������ ���� �������� ��� ����� ��� ������ ����� ������������ ������.
- ˳������ ������, �� ��������� ����� ������� �����. ��������� ������������ �������� ��� �� �����������/����������� �������������, ������� �� ������ ����� ���������� ������� ����� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
������� ������ ��� �����������.
������������ ��������, ��볺���� ������ ������� ��� �������� ��� �� ������ ����.
������������ �������� (��� �� ������������, ���������� ��� �������), ������ �������, �� ������ ����, ��� �������� ���, �� ������ ����, ������ ���������� �� �������� ��������� ���� ���� � �������� ����. �������� ����� �������� ���������� ��� ����������� ����������� � ������ ���������� ��������, �� ��������� ����� ���� � �������� ����, ������ �� ����������� � ��-����������� (�����������/����������������), ������� �����, �� ����������� 䳺 �� �������������� �������, ��� ����, �� �������.
���� �� ������������� �������� ��������� �������� � ��������������� ���������� ��������.
���� �������� ��������� ������������ ����� ���������, �������� �������� ��������� � ���������� �� ����� ������������ ����� ���� � �������� ����
�������. ��� ����������� ����������� �������� ��� � ��������� ���� ��������� ������볺��. ������������� �������� ����� ���� � �������� ����.
ó��������� ������ (��������� ��������) �� ��� ��������, �� ������ ������� ����������� ���� (��������� ������, ��������� ��������������, ����������, �������� � ������� �����, ��������, ����������, ����������, ��������, ����������, ���������). ��� �������� ��������� ������ �������� ������糿.
����������� �������������� �� ��� �������� (��������� �������������, ��������, ������, ��������), �� ������ �������� ������������ ����� ��������. ������������� ��������� ��������� ������������ �����.
��� ����������� ��������, �� ������� ������� ���� ������ ������������ ������������ �������� ���, ���������� ��������� ����������� II ��� �������� ���������� � ��������� �������� ���������� ����� ��������� ����, �� ���������� ��������, ������볺�� �� ��������� ����� ����� (� ���� ���� ������ ������� ������������), �������� �� ������������� ���� ������ ������, �� ������ �� ���� (���. ������ ���������������, ���������������� �� ����������� �������������).
����������� �������������� �� ��� �������� (��������� �������������, ��������, ������, ��������), �� ������ �������� ����������������� ����� ��������. ������������� �������� ������������ ����������� ����.
����������, ���������������, ��������������, ���������, ����������� �� ��� ��������, �� ������ ������ ������� ����� ����. ϳ������� ��������� ������������� ������ (���. ����� ����������� �������������).
��� ���. �������� ��� ���� ���� �������� ��� ����������� �������� ���, �� ���� ��������� �� ��������� ���������� ���. ��� ��������� ��������� ���� ���.
������������� ������, ��������� ������. ������� ���������� ������������ ������. ������������� ��������� ��������� ���� ������� � ����.
�������� ������, �� ��������� ����� �������� ���������������� �������. ��������� ������������ �������� ��� � ��������������, ���������� ���� ��������� � ������ (mTOR) (��������� ����������, �����������, �������������) ��� ������������ ���� ��������� �� ��������� ������ �������� ���������������� ������� (���. ����� ����������� �������������).
�����������. ��� ����������� ����������� �������� ��� � ������������� ���� ��������� ������볺��. ������������� �������� ����� ���� � �������� ����.
���������� ������������.
�������� �������� ��� ������������� ���� �� ������ ������ �������, ���� ���� ��������� ������������� �� ��������� ��������������, �� ��������� ��������� � ������������ ������������� �����.
������������ ��� ��������� ���� ������.
������������� ���������� �������� ��������� �������� ������ � ����� ��������:
- ������������� �� ����� �����������/��������������/����������������/���������������� ������ ��� ����� �������� (���. ����� ����������������);
- ������� ����� (��������� ���� �����, ������, ����������), ���������� �����, ������, ������ ������� �������� ���� (������� �������) ��� ��� ������ ������������ �������� ������� (���. ����� ����������������);
- ������� ������� ��� ��������-������� ��������� � ������� (���. ����� ����������������);
- ������� ������ ������ ��/��� ����� (���. ����� ������ ������������ �� ����);
- ����� �������� ���������� ������糿: � ������ � ��������� ��������� ����-����������-�������������� �������, ������������ ��� ��������������� �������� ������������ ���� �������� �������, � ������ � ������� ���������� ������� ��� ����������� ���쳿, � ��� ������ ���������� ������糿 �������� ��������� ��������� ������������ ����� ��� ��������� ������ �������� ������ ���������� �������� ������������ ����� �� ��������� ����� ����� � ������ � �������� �������� ��� (���. ����� ����������������);
- ��������� ��������� (������������ ���������, ������� ������� ������������, ����������, ������ ���������� ���������, ������ ��� ������� ��������� �����������);
- ������ �������-6-������������������;
- ����� ��������� ���� ������ �������;
- �������� �������� � ������� ����� ��/��� ������������ ������ � �������;
- ��������: ��� ������� ��������� �������� ���������� �� � ��� ���������� ��������� ������������� ������ (���. ������ ���������������� �� ������������� � ����� �������� ��� ��������� �������).
�������� ��� ������ ����������� ���������� ���������������� ������� � ������ �������� ����, �� � ������ ����� ���.
�� � ��� �������� ���, ������� ���� ���� ����� ����������� ���� �������� ������������ ����� � ������ �������� ���� ����� ������ ��������� ���������� �������糿 � ������������ � ���� � ������� ����� �����. �
��������� ��������� ����� ������ �� ��� �������� � ���:
- �������� ������������ �� ������������ ��������������� �������� (����), ����������������, ����������� ���������� ���������� ���������� ���������, ���������������� ��������, ����������������;
- �������� ������������ � �����������;
- �������� ����� ��� �������� �������� ������.
���������� ���������. ˳������� ���������� �������� ��� ��������� ��������� �� ������� ��� �� �������� ������������ ��������� ��� � ��� ���������� ���������� ��������� ��� ���������� �����. � �������� ��������� ��������, ����� �� ��������� ����, ������ ��������� ���� �������� �� ����������� ���� ��������.
�������� ��������� �������� ��������� ��������� ����� ������ �� �������� ������������ (���. ����� ������ ������������ �� ����). � ����� �������� ��������� ����� �����, �������� � ������ �� �������� �������� ������������ ��� ���� ������������ �����.
�������� ��� ������ ���������� ������볺��, ������� ���� ���������� ���������� ������������. ��� ����� �������� ��������� � ������ � ���������� ������ �����. ����� � ������ � ���������� ����� ����� ��/��� � ������, �� ��������� ������ �������, �� ������ ���� (� ���� ���� �������� ���), ������������ ��������, ��� ���������, �� ��������� ����� ���� � �������� ���� (��������� ����������� ��� ��-�����������, ����� ������ �� �����������/����������������), � �������� ���������� ������������ ��� ���������� ��������� �����������, ���� ��������� ������볺��. �������� ��������� ���������� ��� ����������� �������������� �������� � ���������� ��������� ����������� �������, �� ��������� �������� ���. � ����� ������ ��� ������������ ����� ���� � �������� ���� �� ������ ����� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). �� ����� ������ ���������� ������볺쳿 �������� ������ � �������� ������������, ������ ���� �� 70 ����, ������ � ���������������� �������� �������, ������ � ������������������ ��� ������ � ������ �������, �� ����������, ������ ������� ������������, ����������� ������.
������������ ���� ��������� ������� ������
� ���� ������.
����� �������� �������� �������������� �� ��������� ���� ����� �������� ��������� ����������� ����� ������. ����� ����������� ����� ������ ������� ��������� � ������, � ���� ������������ ����-�� ������ ��� ��������, �� �������� �� �������� ������. � ��� ��������� ���� ���������� ��������� ��������� �� ��������� ����� ��������. ���� ��������� ���� �� � 3 ���� ���� �� ������ ���� ����� ���� �������������������� ��� ����������������������� ��������������, ������������� ��������� ���� ��� ���������� ��������. �������� �������� �������� ������������� � ���������� �������, �� � ������� ��������� �������� ��������, ������� �� ���������� ����� ������ ��/��� �� ������������� ������ � �������.
����������� �������� ������ ����������� �������� ���� ����������� (SPARCL).
��� ����� post-hoc ������ �������� � ������ ��� ��������� ������� �����, �� ��������� ��������� ������� ��� ����������� ������� �����, ������� ������������ �������� ���� ����� � ������, �� ��������� ���������� 80 �� �������������, �������� � ����, ��� ��������� �������. ϳ�������� ����� ��� ����������, �������, � ������ � ����������� ��������� ��� ���������� ��������� � ������� �� ��� ��������� � ����������. ��� ������ �� ����������� ��������� ��� ���������� ��������� � ������� ������ ������ �� ������ �� �������� �������������� � ��� 80 �� ���� �� ������������, ���� ����� �������� �������� �������� �������� ������������� ��������� ��������� ������ �������� ������������ ��������.
� ���� ��������� ����.
������������, �� � ��� �������� ���-���-���������, ���� ���� �������� �� ������� ���� � ��������� �����, ����� � ������, �� ������ ������������ �� ���������� � ��������� ������������ ��� ����� �����, �� ��������������� ������ ��������� ����� ������������ (��) (> 10 ���� �� ������� ��� �����), ������������쳺� �� ����������, �� ������ ��������� �� �������� ������� ������������.
� ���� ������� ������� �� ������ ����.
� ������ �������� ������������, �� ������� ����������� de novo ��� ����������� ��� ������ ������� ����� �� ���� ������� (���. ����� ������ �����). ������������ ��������� �������� ��� ��������� � ��� ��������� ��������. ������������ ��� ��������, ���� (��������) ������� ��� ����� ��� ����� ������.
����� ���������.
������� � ��������� �� ���������� ������������ ��� ���������� � ����������. ����� �������� �������� ��������� ����� ������������ �������� ��������� � ����� ��������:
� ��� �������� ����� �����;
� ��� ���������;
� ��� ��������� ������� ������������� � ���������� ��� �������� �������;
� ��� ������ ���������� �� �� ������������ ������� ��� ������ � �������;
� ��� ����������� ������ � ������� ��/��� ��� ������� ������ ������� ��������;
� � ������ ������� ��� (> 70 ����) ���������� ����� ����� ���������� � ����������� �������� ������� ��������� �� ����������;
� ���� ������� ��������� ���������� ���������� ������ � ����� ����, ���������, �������� �����䳿 � ������ ���������� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������) �� � ������ ���������, ��������� ������ � ���������� ����������� (���. ����� ���������������).
� ����� �������� �������� �������� �����, ��������� � ���������, � ��������� ������� �� ������������� ��������� ������� ��������� ����� ������. ���� �� ����������� ���� ��� ������������ ������ ������� (>5-������ ����������� ������� ��� �����), �������� ����������� �� ���.
���������� ������������.
������������ (��) �� ��� ��������� ���� ������� ����������� ��� ��� �������� ����-��� ������� ������������� ������� ��������� ���� ��, ������� �� ��������� ������������ ���������. ���� �� ������� �������� ����� �� ������ ��������� (> 5 ���� �� ������� ��� �����), �������� �������� 5‒7 ��� �������� ���� �������� ���������� � ����� ������������ ����������.
ϳ� ��� ��������.
- ������ ��� ������������� ��� ���������� ������� ���������� ��� ��� � �����, ������ ��� ��������, �������� ���� ���� ��������������� ����������� ��� ��������.
- ���� ��� �������� ��������� �� ��� �������� �� ������������� �������������, �������� ������� ��� ��. ���� � ��� ����������� ������ ���������� (> 5 ���� �� ������� ��� �����), ��� ��������� ��������.
- ���� �������� � ���� ���� � ������� �� ���������� �������� ����������, ��� ���������� ��������� ���������� ��������, ����� ���� ��� �� �� ����������� ������ ���� ����� ����� �� � 5 ����.
- ���� �������� ��������, � ��� �� ������������ �� �����, ��� ���������� ��������� ���������� ������������ ������������� ��� ������� ��������������� ������� �� ����������� ���������� ����������.
- ������������ ��������� �������� ��� ��������� � ��� ������ ��������� ��������� ���� �� (> 10 ���� �� ������� ��� �����) ��� ������������� �� ����� ������ �� ���������.
������� ���� ����� ����������� ��� ���������� ������������������� ������������ ����� (����) �� ��� ��� ���� �������� ���������, ��������� ������������. ������ ���� ��������������� �������� ���� ������������� ����� �� ���������� ���� ������������ � �������� ����, �� �����������, ���������� �� ���������� �������� ���������.
��������� ������������ � ������ ���������� ��������.
�� � ��� ����������� ����� ��������� ����� �������, ����� ���������� ����������, ���� ������������ ������������� ��������� � ������� ���������� ��������, �� ������ ���������� ����������� ������������� � ����� ���� (������ �� ������ �������� CYP3A4 ��� ������������ ���� (��������� �����������, ����������, ������������, ���������, �����������, �����������, �����������, �����������, �����������, ��������� �� �������� �������� ²�, � ���� ���� ��������, �������, ���������, ��������, ��������, ���������/�������� ����)).
����� �������� ����� ���� ����� ������������ ��� ����������� ����������� ����������� �� ����� ������� ������ �������, ������������ ��������� ��� �������� �������� � (²�) (����������, ����������, ��������/�����������), �����������, ������, ��������. ���� �� �������, ��� ���������� ������������ (�� �� ���������� �� �����䳿) ����� ��������. ���� ��������� � �������������� �������� ������������� � ������� ������, ��� �������� ������� ������� � ������ ����������� ��������. ���� ������ ��������� ������� ������, �� ��������� �������� ����������� �������������, ������������� ����� ����������� ���� �������������. ��� ����, � ��� ������������ �������� �������� CYP3A4 ��� ���������� ����� ��������� ���� ������������� �� ������������� �������� ������ ������������� �� ���� �������� (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
�������� �������� �� ����� ������������� ��������� �� ��������� ������������� �������� ������� ��� �������� 7 ��� ���� ���������� �������� ��������� ��������. ˳������� ��������� ������, ��� ���� �������� ������������ �������� ������� ��������� ���������, ��� ����������� �� ���� ����� ������������ �������� �������. � ������, �� ���������� �������� ������� �� ������� � �������, ���� ����������� ������� ���������� (� ���� ���� �������) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ������ ��� ������������� ������� ���������� �� �������� ��������� � ��� ���������� ����-���� �������� ��������, ���� ��� ������ ��������� � �����. ������ ��������� ����� ���������� ����� 7 ��� ���� ��������� �������� ���� �������� �������. �� ���������� ��������, ���� ������� ������������� �������� ������������ �������� �������, ���������, ��� �������� ������ �������, ���������� ����������� ������������ ��������� �������� �� �������� ������� ��� ���������� ����� � �������������� ������� �� ���������� �� ��������� �������� �����
������������� ������������ ������.
� ���������� �������� ��� ����������� �������, �������� ��� ������������ ����ﳿ, ������������ ��� �������� ��������������� ����������� ������ (���. ����� ������ �����). ���������� ������ ������ �������� �������, ����� ������ �� ��������� ���������� ����� ������� (������������, ������ ���� ��� �� ��������� �����������). ���� � ������, �� � ������ ����������� �������������� ������������ ������, �������� ��������� �������� ���������.
�������� �����.
���� ��� ������� ��� ��, �� ������� �� ���� ��������� ����� ������� ���� �� � ������ ������ � ������� ������� �������� ��������� ������ ������ ����������� ����� ��������쳿, ��� ����� �������� �������� �� ��� ��������� �����. ����� ��� ����� ������������ ��������� ��������� ������ �������� ������������ ������� � ���� �� � �������� ��� ���������� �������� ���������.
��� ��������� ������� �� �������� ��������� ����� ������ � ������� �������� ��������� ������ (����� ������� ����� �� 5,6 �� 6,9 �����/�, ������ ���� ��� > 30 ��/�2, ��������� ����� �����������, ���������� ���������) ����� � �������������.
��������������� ������.
������������ ��� �������� ���������������� ������� � ������, �� �������� �������� ���, ��������� ������� (���. ����� ������ �����). � ��� ���������� ���������������� ������� ��� ��������� ������������ ��������� ��������.
��� ������� ���������� �������� ������. ����� ������� ���������� �� �������� �������� �������� 12‒24 ����� ��� �� ������� ��������� ��������.
������������ ��� �������� ��������������� ������� � ������, �� �������� �������� ���, ��������� ������� (���. ����� ������ �����). � ��� ������ ������� ��� � ����� (� �������, ��������� ��� ��� �����).
��������� ������������ �������� ��� �� �����������/����������� �������������, ������� �� ������ ����� ���������� ������� �����. ������ ��������� �������� �� ��� �������� ����� �� ����� 36 ����� ���� �������� ���� ����������/���������� (���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ��������).
��������� ������������ �������� ��� � ��������������, ���������� ���� ��������� � ������ (mTOR) (��������� ����������, �����������, �������������) ��� ������������ ���� ��������� �� ��������� ������ �������� ���������������� ������� (��������� ������� ��������� ����� ��� ��������� �������� � ���������� �������, ��� ��� �����) (���. ����� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ���������).
��� ���� ���������� ��� ����������� �������������, �������� mTOR (��������� ���������, ����������, ������������) �� ����������� �������, �� ��� ��������� �������� ���.
������� ������� ����-����������-�������������� ������� (����).
���� ����������, �� ��������� ������������ �������� ���, ���������� ��������� ����������� II ��� �������� ������ ����� ���������� ������糿, ������볺쳿 �� ��������� ����� ����� (� ���� ���� �������� ������ ������� ������������). � ������ � ��� ������� ������� ���� ������ ������������ ������������ �������� ���, ���������� ��������� ����������� II ��� �������� �� ������������� (���. ������ ��������������� � �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������). ���� ������ � ������ ���� ������� ������� ����������� �� ��������� ��������, �� ������� ������������� ���� �� �������� ��������� �� �� ����� ������� � ���������� �������� ����� �����, ����� ���������� �� ���� ������������ �����. �������� ��� � ���������� ��������� ����������� II �� ����� ��������� ������������� ������� � ���������� ���������.
����������� ����� �� ��� ������������.
��������� ���������� �� ������� ������������� � ������������� ������, ����������� ������� ����� �� ������ ����������, ����������� ��� ��������� ���. ��� ���������� ��������� ����������� ���������� �������� ���������� �������� �� ���������� ������������.
����������/�������������.
г��� ������������ �������� ��������/��������������, ������������ �� ���쳿. ������������ ��� �������� ���������� �������� ��������� �����. ������������� ��������� ��������� ������� ���������. ���� ������ �������� ��� ��������� �� ������� �������� � ������ � ���������� ����� ������, ������� ����������� (��������� �������� �������� ��� ������������) �� ������, �� ��������� ��� ������� ������, �� ������ �������� �� ������������� ������ (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������ �����).
������.
��� ����������� �������� ��� ������������ ��� ���������� �����. �������� ������ �� ��������������, ������ �������� � ������������ ���� ����� ���������. ������ �������� �������� ��������� ��� �������� ����������� ��� ����������� ��������� �����.
�������� �������� ������ �������. ���� ���� �� ��� ���������� ������� �� ������ �������� ���������� ��������������, �� �������������� ���������, ������ ������� ����� ��� ��������� ������� �������-���������.
��� ��������� ���� ������ ����� 1 ����� (23 ��)/���� �����, ����� ��������� ������ �� �����.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
Ƴ��� ��������������� ���.
Ƴ���� ��������������� ��� ��� ������������� ������� ������������� ������ �� ��� �������� (���. ����� ����������������).
��������.
�������� �������� ������������� ������������� ������� �����.
�� ������������� �������� �������� ��� �������� ������� ��������� �������� (���. ����� ����������� �������������). ������������ �������� ��� ������������� �������� ������� �� �������� ��������� �������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
����������� ��� ���� ������ ���������� ������������� ������ �������� ������� �������� ��� �� ��� � ��������� �������� �� ��������, ���� ���������� ��������� ������ �� ����� ���������.
���� ����������� ����ﳿ ���������� ��� �� ��������� ���������, ��������, �� �������� ��������, ��� ������� �� ������������� ���������������� ������, ��� �� ������������ ������ ������� ��� ������������ �� ��� ��������. ���� �������� �����������, �������� ���������� ��� ��� ������� ��������� �� � ��� ���������� ��������� ������������� ������.
³����, �� ����� ����ﳿ ��������� ��� / ����������� ��������� ����������� II (AIIRA) �� ��� �� �� ��� ��������� �������� ���������� �� �������������� �� ����������� ����������.
���� ���� �������� ������� ��� �� ��� �� ��������� ��������, ����� ������������� �������� ������������� ���������� ����� ����� �� ����� ������.
������������, ����� ���� �������� �������� ��� � ����� ��������, ����� ����������� �� ��������� �������� ����� ��������� ���������� ���������� ������糿, ����� �� ������볺쳿. �������� ������� �� ������� ��������� �������� ��������������� ������� ��� �������� ���� � ��������, ���� �� ������ ��������. ���������� ������� �������������� ���� ��������� �������� �� �������� ��/��� ������������/����������������� ��������. ����� ��� ������������� ��������� �������� �� ����� ������� �� ��� �������� ����� ����� �� ������������ ���� ������������ �������� ������� �������������� �� ������� ��������. ����� ���������� ������� �� ��������� ���� �� ��������� ����ﳿ.
��������� ����� ������������ ������� ��� 50�150 �� ��������������� ������� �������� ������ � ������� �� �������� �������� �� ������� ����������� ������, �������� ��������� �� �������� ��� ������������ ������������� ���������� �������.
����� ����������� ��� ���� ������� �� � �����������, ����� ��������� ����� ������������ �� ���� ���� ���������� ��� ����������� ��������������� �������.
���������� �� �������� �������� ������������� ���������� ���� ����� ������� ��������������� �������, ������������� �� ��������.
��� ����, �� �������� ��������, ��� ������� � ������� ��� ������� ���������� ���� ���������, �� ������ ��������������� �������, ������� ���� ������� ������, � ��������� �������� � ������� ��������.
ϳ� ��� ��� ��������� �������� �� �������� ������� �������������� ������ �������� �� ��� ����� �����:
- �������-�������� ���������� (�� ����������� ��������� ���������� ������� � ��������� �������糺�);
- ��������� ����� ����� � �������� ��������� ��������� ������� ������������ � ��������������.
�� ���� � ��� �������� �������� �������� ������� �������������� ������ �������� ����� �����:
- ��������� ���������� ���� ��������, ��������������� �����, ���� ���� ��������� ����� ���� ���� ������� ���;
- ����������� ��������� �����, �� ���� ��������� �� �������� ��� ���������� ��������� ������.
�������������� ������� ��������� ������������ ������������� � ������ ������� ���� �� ���������. ��������� �������� ����������� ��� ������� �����볿 ���� ���������������� �������� ���������� ���-���-���������. ���������� �� �������� ���������������� ������������� ���������� ���������.
������������ ������������� ������� ���� �������� � ����� ����� ����������, ���� � ����������� ��������� �����������. ������������ � �������� ��������, � �������� ���������� ������������ ���������������� ��������� ������ � ����� �������� �� ��������� ����� �� �������������� �����, ��������� � ��������� ���������������쳺�.
� ��� ������ �������� �������� �� ��� ������������� �������, � ����� �����, �� ����������� ��������� �� ��������� ��������. ��� ��������� ������������ ��������� �� ���� ����� �������� ��� ���� �� ���� ����������� �� ��������� (���. ������ ���������������� �� ����������� �������������).
��������� ������.
�������� ������� ��������������� ������� �� �� ��������� ������� � ������ ������.
�������, �� ������������ ��� ���� ��������� ���������� � ������ ������ ������. ��� ����, ���� ��������� �������� ���� ������������ �������� �� ��� ��������� ������.
� ������ � ���, �� ������ ��������� ������ ���������� � ������ ������ ������ � �������� �������� ��������� ������� ������, �����, �� ��������� �������� ��������, �� ��� �������� ������� ������ (���. ����� ����������������).
�����������.
� ����������� �� �������� ������������ �� ������� �� ����������� ����� �� ������.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.�
��������������� ������� �� ������������ �� ����� ��� ����� ��������� ����� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
� ������ �� ������ �������� ���� ����� ������ (��������� �������� �������� ������������ �����, ��� �� �������������) ������ ���������� �������� ������ �� ���������� ����� � �������� �����, �� � ����������� � ��� ��������, ���� � ����� ����� �������� ������ �������� (���������, ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������). �� � �������� �������� ��� ������� � �������� ������ ����������� ��� ��� �������� ����. ���� �������� ������ ����� ���� ������������ ��������� �������� �� ������������� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
����� ������������ �� ����.
�������� ��������, ������� �����, ����������� ��� ������������ ������������. �������� ��� �������� 1 ��� �� ����, ������ ���� ������� ��. ������� ��� ������� ����, ��������� ���������� ������� ����. ������� �� ����� �����������, ����������� � ���������. ������� ������������� ������� ��������� ���������� �������������� ������������ �������� �������.
ϳ� ��� �������� ���������� �������� �� ������������� ������� ������������� ��.
������.
������, � ���� ������������� ���������� �������� ��� ����ﳿ ���������������� ��������, �������������� �� ��������� � ������������ ������������� �����, ������ ������� �� ������ ���������� ��������, ��������� ��������.
����������� �������� ��� �� �������� ����� (���. ����� ����������� �������������).
��� ���������� ���������� ���������� � ���� �������-������� ������� ������������� ���� �������� ������� ��������� 10 �� 1 ��� �� ����.
������� ����� ������.
������ � �������� ������������. ��� ����������� �������� ������� ��������� ��� ��������� ������ ���� ��������� ��� ������ �� �������� ������������:
- ���� ������ ��������� ≥ 60 ��/��, ����������� ������ ���� �������� ������� ��������� 10 ��;
- ���� ������ ��������� 30‒60 ��/��, ����������� ������ ���� �������� ������� ��������� 5 ��.
�������� �������� ������������� ������������� �������, �� ����������� �� ��������, ��/��� � ������ �������� ������������ (������ ��������� < 30 ��/��) (���. ����� ����������������).
������ � ��������� ������������. ��� � ���������� ������������� �������� �������� ������� �� ��������� ������������. �������� ��������� ����������� ����� ������ ����� �������� �� ��������� �� ��� �������� ����������. �������, � ���� ������������ �������� ��� ������ �������� ������, ��� �������� ����������� ����� ������. �������� ����������� �� ��������, � ���� ���� �������� ��������� ���� ����������, ���� ��������� �� ������ ������. ���� ��� ���������� � 3 ���� ����������� ������ ���� �����, ��� ������� ������������ ��������� �������� (���. ����� ������ �����).
��� ����, ����������� ������ ���� �������� ��� � ������� ������ ������� ��������� 2,5 �� � �������� ��� ����������� ���� �� ������� �������� �����.
�������� �������� ������������� ������������� ������� �� ������ ��� ������� ��������� ������������ (���. ����� ����������������).
������ ������� ���. ����� ������� ����� �������� ������� ������ ��� � ���������� ����������� �������� ������ ������� ��� �� ���� ������� ������.
��������� ������������ � ������ ���������� ��������.
��� ������, �� ��������� � �������������� ��������� ���������� ��������� ��� �������� �������� �, ��� �� �������/����������, ���� ������������� �� ������� ������������ 20 ��/���� (���. ������ ����������� ������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
ij��. �������� �������� ������������� ������������� ���� (���� �� 18 ����) (���. ����� ����������������).
�������������.
��������������� �������.
��� ��������� ������������ ���������������� �������� ������� ������������ ����������� � ���� ���������� ������� ������� (���) � ���������, �������������, ���������� �������� ��� ������ (��������). ��� ������ ����������� ���������������� �������� ������� �������� ���� ��������-������� �������. ����� � ����� ������������� ��� ��������� ������� ������� ���������� �� �������� ���������� ��������, ���� ������������ ���������� ������� ������� ������������� ��� �������� ����������� ���� �� ����. ��� ����������� ��������� ��� ���������� �� � ���������� � ����� �� ����, � ����� ����������� ������������� ����������. ���������� ���� ������������ ���� (���2) � ����� ���� ��������� ���� ���� � ����. ����� ���� � �� ����������� ������, ���� �� � �������� ������������� �� ������������ �������, � ����������� �� ����������� ������� � ������ � �������� ��������� ���, ������������ ������, ������� ����� ������� �� ��������� ������� (������ �� �������� �������, � ����� ��������� �������, ������� �������, ����������� ������� �� ���), �� � ����������� ������ �������� ������������ �����. ��� ����, �������������� ������������ ��������� �� ����� ������ ����. �
�������� ������ ����������.
��� ��������� ��������-������� ������� �� ����� ���������� (���������, ������ ����), �������쳿, ������� ������ �� ��������-������� ��������, ����������� ��� ����� ��������, � ���� �������������, ��� � �����, ������, ��������, ������ ���� �� �����, �������� ���, ������������� �� ����������. ��� �������� ������������ (����� 400 ���/��) ������������ �����, ������, ������������ �������-�������, ������������, �����������, ��������� �� ����. � ��� �������� ���������� ������ �������� ���������� ��������� ������ ���������� ������.
˳������� ����������.
˳������� ������ ����������, ���������� �������������� ��������������� �������, ����������� �������� ������� �� �������� ���������� ����������. �������� ����������������� ������ � ����� ��������� ������������ ������� ��������, ���������� ������� �� ������������� �������, � ����� ���������� ������� ����������� ��� �� �������. ������ ������ ���� ��������� �� ��������� ������� �������� � ���������� ��������-������� �� ������������� �������. ����� �� ��������� ������� ����� ���������� �� ���� ������� ����������� ��������. г���� �� ��� ������� ���� � ���� ��� ��������� ������� ������ ��������� �������, �� ����� ���������� ����������. ������������� ��������� �������� ��������� ���� (����� ��, ���2, ����������, ����). � ������ �������� ��������� ��������.
� ��� ������ �� ������������� ��� ����������� �� ������� �������� 24 �����, ������� ����� �������� ������������� �� ��������� � ����� ���� ����� ������� �����.
������������.
����������� �������� ������������� �������������� ����. � ��� ������������� ������ ��� ������� ������������� �� �� ���������� ����� �������������� ������. �������� ��������� ����������� ����� ������ �� ��������� ���� ������������ � �������� ����. ����� ������� ������ ���������� ������������� � ������ ������ ���� �� ��� �������� �������� ��������� ������� ������������� �� ��������� ���������.
�������.
��������, ������� �� �������������� ���������� ���, ������ �������� ������� ���������� ������������ ����� (�� ��������� ����������� ������糺�, �����), ����������, ������������ ��������� �� ������� ������������. �� ������� ������� ���������� ��������� ������. ˳������� ������� ���� �������������� � ��������������. ϳ����������� ������ ��������� �������� ����������� (���������� ������, ������ ����������) � ������ � ���������� ������������ ����������, �� ��������� ������������ ������� α1- ��������������� ��� ����������� �� (�������������). ���������, �������� �������� ��������, ��������� ���� ����������� �� ���������� ��������� ������ ���������.
����� �����.
�������� �������� ��� ������������� ���� �� ������ ������ �������, � ���� ���������� ���������� �������� ��� ����������� ������� �������������� � ������������ ������������� �����.
������� ������ �� �������� ���������� ����������� �� ������ ����������: ���� ����� (≥ 10), ����� (≥ 1/100 � < 1/10), ������� (≥ 1/1000 � < 1/100), ���� (≥ 1/10000 � < 1/1000), ���� ���� (< 1/10000), ������� (������� �� ��������� �� �������� ������).
����� �������� ����� ������, �� ������ �������� � ��������� ��������ﳿ ��� � �������� �������.
��������������� �������.
�������������� ���������� ��������, ���������� � ��������� ��������, � ��������� � ���� ��������-��������� ������. ������� �� �������� � �������� �� �������� ����������. ��������� ��������-��������� ������ ��������� ���� ����.
�������� �������� ��������� ����� � ��� ����� ������� � �������� ���� ��� ����������� ������� ������� (������ ������ �������� ��������).
� ���� ���� �� ��������� �������.
г���: ������������ ��� ����� ��������, �� � ������ �������� ������ ���� ������������ ��� �����, ���������, ���������� � �����, �������� � ������ �� ���������������� ��������� ��/��� ��� ������� ����ﳿ ����������������.
������������� ��� ���� �������� �� �������� ����������� ���� ��������� ����: �����, ���� ��������, �������� � ����, �������� �������������� ������ (���. ����� ����������� �������������). ��� ����� ���� ������� �� 4 �� 8 ��� ���� �������.
� ���� �������� ������.
���� �����: ������� � ���� ��������-��������� ������, ��� �� ����, ������, ��������, ��� � ������ �� �����. ������� ����������� � ��������-��������� ����� (�������������).
�������: ������� �������, ��������-������ ��������, ������������� ����� � ������ �� ���������� ���������� � ��������-��������� ����� ���� �������������� �������, ������� ������� ��������-��������� ������.
���� ����: ��������� �������� �������. ��� ������� ��������� ����� � ������� ������ ��� �������� � ����ʼ� (������ ������ �������� ��������).
� ���� ������ �������.
�����: ��������������� �����������, ������ �������, ����, ����������� ����.
� ���� ������� �������. �������� ���, �������������, ��������� ����� ��� ��� � ����� (������) �� ���������� �������� ������ ���� ���������� ������������� (���. ����� ���������������).
� ���� ���� � �������� ������.
�������: ���� �����.
���� ����: ������������ �������.
� ���� ������ �������.
��: ����� ������������� ����, ��������� �����, ��������-��������� ������, �������-������� �������, �������� � ������ � ������ (� ������ ��������� ����������: �������� ������������ �����, �������, ����, ����������� ����, ������������� ���, ������ �����).
� ���� ������ �� ������������ �����.
���� ����: ��������� ��������� ������������� ���� ������.
� ���� ����� �� ������������ �������.
���� ����: ������� ������������.
��������� �� ��������� ����������.
���� ����: ���������. ��������������� ������� � ������� ����� ����� ��������� ������ �������. � ������������� ������ �� ���� ���������� ������ �������.
������������.
̳���� (��� � �����, ����� ������, ������� �������) � ��������� ������� ������� ��� ������� ���������. ̳����� �� ��������� �������������� ���� (����� 1 ������� �� 1000). ��������� �� ��� ���������� �� ������� ����� ����� ������ �� ������ ��������� ����� �� �� ����������� ��� (> 5 ���� ���� �����). ϳ� ��� �������-�������������� ������� ��������� �� ������������� ������������� �� ������ 16066 ������ (8755 �������� ������������, 7311 � �������), �� ��������� � ���������� �������� 53 �����, 5,2 % ������, �� �������� ������������, ��������� �������� ����� �������� ������� ������ �������� � 4 % ������ �������-�����. �� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-���������, ������������ ��� ��������� ���� ���������� ��������� ���� � ������, �� �������� ������������. ֳ ���� ���� ��������� �������, �������������� �� �� �������� ���������� ��������. ������ ������� ��������� ���� ���������� ��������� (> 3 ��� �� ������ ���� �����) �������� � 0,8 % ������, �� �������� ������������. ���� ��������� ���� ������������ �� ��������� � ��� ������. ϳ�������� ���� ������������ ���� �� � 3 ���� �� ������ ���� ����� �������� ������������� � 2,5 % ������, �� �������� ������������, �� � ��� ����������� ����� �������� ���-���-��������� �� ��� ������� ���������. ϳ�������� ���� � ����� 10 ���� �� ������ ���� ����� ������������� � 0,4 % ������, �� �������� ������������ (���. ����� ����������� �������������).
������������ ��� �������� ����� ������� ������ ��� ����������� ������ �������:
- ������� ���������;
- �������;
- �������� ������� �������� ��������������� ����������� ������, �������� ��� �������������� ������� (���. ����� ����������� �������������);
- �������� �����: ������� ������ ����� �������� �� �������� ��� ��������� ������� ������ (����� ������� ����� ≥ 5,6 �����/�, ������ ���� ��� > 30 ��/�2, ��������� ����� �����������, ��������� � �������).
�������� �� ���������� ������������.
�����: �����������.
� ���� ���� �� ��������� �������.
��: ��������������.
� ���� ������ �������.
�����: ������� �����.
���� ����: ���������.
��������� �� ��������� ����������.
�����: ����������.
�������: ���������, ��������� ���� ���, ��������.
� ���� ������.
�������: ������� ���������, ��������.
� ���� ������� �������.
�����: �������� ���.
�������: �������������, ���������, ��������, ��������, ������.
��: ����������� ���������.
�������: �������.
� ���� ������ ����.
�������: ����������� ����.
��: ��������� ����.
�������: ���� �������.
� ���� ������ �����.�
�������: ��� � �����.
���� ����: ������ �����.
� ���� ������ �������.
�����: �������������������� ���, ������ ���������.
� ���� �������� ������.
�����: �����, ���������, ��������, ������, �����.
�������: ��������, ��� � ������ �� ����� ������ ������, �������, ����������.
� ���� ������ �� ������������ �����.
�������: �������.
��: ��������.
���� ����: �������� ������������.
� ���� ���� � �������� ������.
�������: ����������, �����, ������, �������.
г���: ��������������� ������, ��������� ��������, ��������� ������������ �������, ������� ������� ‒ �������� �� ��������� ������������ �������.
� ���� �������-������ ������� �� �������� �������.�
�����: �����, ��������, ��� � �������, ����� ������, ������ �������, ��� � ����.
�������: ��� � ��, ������ �����.
��: ������, �����, ���������, ����������� (������ ���������� �������� ���������).
���� ����: ���������� �������.
�������: ������������������� ������������ ������ (���. ����� ����������� �������������).
� ���� ������������� ������� �� �������� �����.
���� ����: ����������.
������� �������.
�������: ����������, ������, ��� � ������, ���������� �������, ������������, ������.
���������� ���������.
�����: ��������� ������������� ���� ������, ��������� ���� ������������ � ����.
�������: �������� ��������� � ���.
�������.
ϳ� ��� ������������ �������� ������ �������� �������� ����� ������ �� ����� �����, ������� � ����������� ������糺�. �� ��������� ������� ������ ��������: ��������������� ������, ������볺��, ������� ��� �������� ������������, ����������, ���� ���� ����� �� ����������/�������������.
� ���� ������� �������.
�������: ����� �������, ��������� ���������� ��� ������� �������, ��������, ������, ���������� ����������, ������������ ������.
� ���� ���� �� ��������� �������.
�������: ���������.
��: ��������� ������� ��������� (��������� ���������� ��� �������������), ��������� ������� ����������, ����������, ���������� (��������������).
�������: �������� ��������� �����, �����������, ���������� �����.
� ���� ������� �������.
�����: �������� ���, �������������.
�������: �������, ���������, ������, ��������.
��: ������, ��������� ��������.
�������: ����������� �����, ��������� �������� ������� � ���������� ������ ������, ��������� ������������� �������, ������� ������, �������.
� ���� ������ ����.
�������: ��������� ����, ��������� ����������� ����.
��: ����������.
� ���� ������ �����.�
��: ��������� �����, ��� � �����.
� ���� �������� �������.
�����: �������������� ��������������� ������, ������, �������, �������.
�������: �����������, ��������� ����������� �����, ����������� ����.
� ���� �������� ������.
�����: ��������� ��������-��������� ������, ������� ���������, ������� ����������� � �����, ��������, �����, ������, ��������.
�������: ���������� (� ���������� �������� ��� ����������� �������� ��� ������������ ��� ������� �������), ��������� ���� �������� ���������� ������, ��������������� ������ ������� ���������, ��� � ������ ������ ������, ��������� �������, �����, ������ � ���. ��: ������.
�������: �������� ��������.
� ���� ����� �� ����������� �������.
�������: ��������� � ���� �����, � ���� ���� ������ ������� ������������, ��������� ������������ ���, ��������� ������ ��������, ��������� ���� �������� � ����, ��������� ���� ��������� � ����.
� ���� ���� �� �������� ������.
�����: ���������, ������� ������-���������.
�������: ��������������� ������; � ���������� �������� �������� �������� ��������� ����� ������������� ������� �������; ������, ���������.
��: ������������� ��������, ����������, ��������.
���� ����: ����� ��������������.
�������: ��������� ������������ �������, ������� ������� ‒ ��������, ������������ �������, ����������, ������ � �������������, �������������� ��������, ��������� ��� �������� ��������� ��� ��������, �������.
� ���� �������-������ ������� �� �������� �������.�
�����: ������ ����, �����.
�������: ��������.
��������� �� ��������� ����������.
�����: ��������� ���� ���� � ����.
�������: ��������, �������� �������.
�������: �������� ���� ����� � ����.
� ���� ������� �������.
�����: ���������� ��������, ������������ �������� ������������ �����, ������������. �������: ��������.
��: ����������� ������, ����������, �������.
�������: ������� �����.
������� �������.
�����: ��� � ������, ������������.
�������: ������.�
��: ������.
� ���� ������ �������.
�������: ����������� ��� ����������� �����, ��������� ���� �������������� ������.
� ���� ������ �� ������������ �����.
�������: ��������� ������� ��������� �������� ��/��� ������������ �������.
��: ������������ ���������, �������������� ���������.
�������: ������ �������� ������������, ������������� ��� ����������� ������� (� ���������� �������� ������������� ������� �������).
� ���� ������������� ������� �� �������� �����.
�������: ��������� ���������� ���������, ��������� ����.
�������: ����������.
� ���� ������.
�������: ����������� ������, ����������, ����������, ������������, ��������� ���, ��������� ��������.
��: ���������� ��������.
�������: ��������� �����.
����� ����������. 3 ����.
����� ���������. �� ������� ��������� ���� ���������. �������� � ������������ ��� ���� ���!
��������. �� 7 ������ � ������; �� 4 ������� � �������� ������.
�������� �������. �� ��������.
��������.
������ �������������, �.�., ������ / Ferrer Internacional, S.A., Spain.
̳�������������� ��������� �� ���� ������ ���� ����������� ��������.
����� ��������, 1-9, ����-�����-����-������, 08173 ���������, ������ / Joan Buscalla, 1-9, SANT CUGAT DEL VALLES, 08173 Barcelona, Spain.