СІНДЖАРДІ® – інструкція для медичного застосування
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 5 мг/1000 мг; по 10 таблеток в блістері; по 6 блістерів у картонній коробці
�������ֲ�
��� ��������� ������������ ���������� ������
Ѳ�����IJ�
(SYNJARDY�)
�����:
���� ��������: ������������, ��������� ����������;
1 �������� ������� 5 �� ������������� �� 1000 �� ��������� ����������� ���
12,5 �� ������������� �� 1000 �� ��������� �����������;
������� ��������:
�������� 5 ��/1000 ��: �������� ������������, ��������, ������ ������ �������� ���������, ����� �������, ������� �������� Opadry� Yellow 02B220012;
����� ������� �������� Opadry� Yellow 02B220012: ���������� 2910, �������� 400, ������ ������ (� 171), ����� ����� ������ (� 172), �����;
�������� 12,5 ��/1000 ��: �������� ������������, ��������, ������ ������ �������� ���������, ����� �������, ������� �������� Opadry� Purple 02B200006;
����� ������� �������� Opadry� Purple 02B200006: ���������� 2910, �������� 400, ������ ������ (� 171), ����� ����� ������ (� 172), ����� ����� �������� (� 172), �����.
˳������� �����. ��������, ����� �������� ���������.
������ �����-���� ����������:
�������� 5 ��/1000 ��: ������, �������� ��������, ����� �������� ���������, �����������-������� �������, � ����������� ������� ����� �������� ���������� �� �S5� � ������ ���� �� ����������� �1000� � ������ ����;
�������� 12,5 ��/1000 ��: ������, �������� ��������, ����� �������� ���������, ��������-����������� �������, � ����������� ������� ����� �������� ���������� �� �S12� � ������ ���� �� ����������� �1000� � ������ ����.
������������������� �����.
������, �� ������������ ��� ��������� �����. �������� ����������� ������������ ���������.
��� AT� A10B D20.
������������ ����������.
��������������.
������� 䳿.
� �������� Ѳ�����IJ �ᒺ����� ��� ���������� ������� ������, ��������� ��� ���������� ���������� �������� � ������ � �������� ������� 2-�� ����, ������� 䳿 ���� �������� ���� ������: ������������, ������� �����-���������� �������������� 2-�� ���� (SGLT2), �� ��������� ����������, ����������� ����� �������.
������������
������������ � ��������� ����������� (IC50 1,3 �����) � ����������� ������������ ��������� �����-���������� �������������� 2-�� ���� (SGLT2). ������������ �� ����� ��� ������������ �������, �� �������� ������� ���� � ������� ������� � ���������� �������, � � � 5000 ���� ���� ����������� ������� SGLT2 �������� � SGLT1, �������� �������������, ������������ �� ���������� ������� � ���������. SGLT2 ������������ �� �������� ��� � ������, ��� �� �������� � ����� �������� ������� ��� ���� ������. �� �������� ����������� �� ������� �� ���������� ������� �� ������������ �������� ����� �� ���������. � ������ � �������� ������� 2-�� ���� �� ��������쳺� ���������� � ����������� ����� ������� �������.
������������ ������� ��������� �������� � ������ � �������� ������� 2-�� ���� �� ������� �������� ��������� ������� �������. ʳ������ �������, �� ���������� ������� ������ ����� �������������� ��������, �������� �� ���������� ������� � ���� � �������� ���������� ������� (���). ���������� SGLT2 � ������ � �������� ������� 2-�� ���� �� ��������쳺� ���������� �� ���������� ������� ������� � �����.
� ������ � �������� ������� 2-�� ���� �������� ������� ������������ ������ ���� ����� ���� ������������� � ���������� �������� 24-��������� ��������� ���������. ��������� ������� ������� � ����� ���������� � ��� 4-��������� ������ �������� � � ���������� ��������� ������� 78 �/���� �� ��� ������� ������������� � ��� 25 ��. ��������� ������� ������� � ����� ���������� �� ��������� �������� ���� ������� � ����� ���� � ������ � �������� ������� 2-�� ����. ��� ����, ������������ ������ �������� �����, �� ���������� �� ����������� ������ �� ������ ���������������� �ᒺ�.
������������ ������� ��� ������� � ����� ���� �� �����, ��� � ���� ������� ��. ������� 䳿 ������������� �� �������� �� ����� ����-����� �� ����� 䳿 �������, �� ������ �������� ������ �������쳿. ���� ��������� ���������� ������� ����� ����-�����, � ���� ���� ������������� ����� ����� ����� β-����� (HOMA-β). ��� ����, �������� ������� � ����� ��������� ������ ������, �������� � ��������� ���� � ���������� ���� ���. ���������, �� ������������� ��� ����������� �������������, �������������� ������� �������, �� ���� ������� �������������� � �������� �������� ������������ �����. ���������, ��������� �� ���������� �����, �� �������������� ��� ����������� �������������, ������ ������� ���������� �������-�������� ��������.
��������
�������� �������� �� ����� �������, �� ����� ����������� ���������� �� �������� �������� ���� ������� � ���� �� �����, ��� � ���� ������� ��. ³� �� �������� ���������� �������, ���� �� ���������� �� �������� �������쳿.
ij� ��������� ��������� ������ ����������:
� ���������� ������� ������� � ����� �� ������� ���������� �������������� �� �����������;
� ��������� ��������� ���� �� �������, ���������� ���������� ������� ������������� ��������� �� �� �������;
� ����������� ������������ ������� � ���������.
�������� �������� ����������������� ������ �������� �� ������� ������ �� ����������������. �������� ������� ������������ ��������� ��� ������ �� ������� ���� ������������ �������.
��������� �� ���� ������ �� ������, �������� ������ ���������� �� �� ���� ���� � ������. �� ���� ���������������� � ��� �������������� ����������������� �� �������������� ������� ��������� ��� ����������� ��������� � ������������� �����: �������� ����� ����� ���������� �����������, ����������� ���������� ������ ������� �� �����������.
������ ����������� �� �������
���������� ���������� �������� � ��������� ���� �������-�������� ����������� �� ��������� � ���䒺���� �������� �������� ��������� ������ 2 ����.
˳������� �������������� � ������� � ���������� �� ������ ��������������� ����������� (�����������, �����������������, ���������� DPP-4 �� ��������) ��� ��� ��� ������� ������ ��������� ���������� ���� HbAlc, ������� � ����� ���� ����� (FPG), ���� ���, ����������� �� ����������� ������������ �����. ��� ����������� ������������� � ��� 25 �� ���������� ������ ������, �� ������� �������� ���� HbA1c ���� �� 7 %, � ��������� ������� ������, �� ����������� �������� ����ﳿ, � �������� �� ������������� ������������� � ��� 10 �� � �������. ��� ����� ��� ����� HbA1c �� �������� ���, ��� ������ ���� ���� �������� �� 䳺� ���������.
��� ����, ������������ �� ���������� �� ���������� ����ﳿ ����� ����� �������-������� ��������� �� �������-�������� ����������� � ������ �� �������� ������� 2 ����.
�������-������ ��������
�������-������������� ���������� ������� ��������� EMPA-REG OUTCOME ���������� ����������� ������������ ������������� � ����� 10 �� �� 25 �� �� ������������ ������� �� ���������� �� ���������� ����ﳿ ������� �� �������� ������� 2 ���� �� ������������� �������-��������� ��������������.
������������ ��������� ������� � ��������� ����� �������� �������-�������� �����������, ������������ �������� ������� ��� ������������ ��������. ����� ��� ����������� ������� ����������� �������-������� ��������� ��� ������� ��� ���� ������������ �������� ������� ��� ������������ ��������. �������� ��������� ��� �������-�������� ������������� ���� ���������� ��� ������������� 10 �� �� 25 �� (���. ����� �����) � ����������� ����������� ���������� ��������� (����. 1).
����� ������������� �� �������� ���������� ������ ����� �� �����, ������������ �� ��� ������������ �������� ��� ������� ���� ���������� �� ���������� �������� ��� ����� ����� (����) � ������� ���������� �� ���������� ���� �� ���� 30 ��/��/1,73 �2 � ��������� EMPA-REG OUTCOME.
����������� ���� ���������� �������-������� ��������� �� ���� ��������� ����������� � ������, �� ������������� ������������ ��������� � ���������� DPP-4, �� � ������ �������� ����, ������� ������������� ��� ���� � ��������� EMPA-REG OUTCOME ���� ���������.
�
������� 1
����� �������� �� ��������� ��������� �����, �� ������������ �� ����������
|
������ |
������� |
������������b |
|
N |
2333 |
4687 |
|
��� �� ���������� ������� ���������� ������� �������� �������-�������� �����������, ������������ �������� ������� ��� ������������ ��������, N (%) |
282 (12,1) |
490 (10,5) |
|
������������ ������ � �������� � ������� (95,02 % ������� �������� (IJ))* |
|
0,86 (0,74; 0,99) |
|
p-�������� ��� �������� |
|
0,0382 |
|
������ �������� �������-�������� �����������, N (%) |
137 (5,9) |
172 (3,7) |
|
������������ ������ � �������� � ������� (95 % IJ) |
|
0,62 (0,49; 0,77) |
|
p-�������� |
|
< 0,0001 |
|
����������� ������� �������, N (%) |
121 (5,2) |
213 (4,5) |
|
������������ ������ � �������� � ������� (95 % IJ) |
|
0,87 (0,70; 1,09) |
|
p-�������� |
|
0,2189 |
|
����������� �������, N (%) |
60 (2,6) |
150 (3,2) |
|
������������ ������ � �������� � ������� (95 % IJ) |
|
1,24 (0,92; 1,67) |
|
p-�������� |
|
0,1638 |
|
�������� ���������, N (%) |
194 (8,3) |
269 (5,7) |
|
������������ ������ � �������� � ������� (95 % IJ) |
|
0,68 (0,57; 0,82) |
|
p-�������� |
|
< 0,0001 |
|
���������, �� �������� �� �������-��������� ��������������, N (%) |
57 (2,4) |
97 (2,1) |
|
������������ ������ � �������� � ������� (95 % IJ) |
|
0,84 (0,60; 1,16) |
a ���, ������� � ������, �� ��������� �������� (TS) (����� ������, �� �������� ���������� ���� ���� ������������� ���������� ������).
b �ᒺ���� ���������� ������������ ��� ������������� 10 �� � 25 ��.
* ������� ���������� ���������� ���� ������� � �������� �����, ������������� ����������� ������� �������� 95,02 %, ���� ������� ��������� p < 0,0498 ��� ���������.
���. 1. ��� �� ���������� ����� �������� �������-�������� ����������� � ��������� EMPA-REG OUTCOME
������� ������������, �� ������ ����������
� ��� ���������� EMPA-REG OUTCOME ������������ �������� ����� �������� ������� ������������, ��� ����������� ����������, �������� � ������� (����� ������������� � 2,7 %; ����� ������� � 4,1 %; �� 0,65, 95 % IJ 0,50; 0,85).
���������
� ��� ���������� EMPA-REG OUTCOME ��� ��������� ���� �� �������� ������� ������ �������� �� �������� 0,61 (95 % IJ 0,53; 0,70) � ���� ������������� (12,7 %) �������� � ������ ������� (18,8 %).
��� �����, ������������ ��������� ����� (�� 1,82; 95 % IJ 1,40; 2,37) �������� ����� �����- ��� ������������� (49,7 %) � ������ � ��������������� �� ������� ���������� �������� � ������� (28,8 %).
��������������.
�������� Ѳ�����IJ
���������� ��������� ��������������� �� ������ �������� ����������� ������� ��� ��, �� ����������� �������� Ѳ�����IJ (������������/��������� ����������) � �������� ���� �������� �� 5 ��/1000 �� �� 12,5 ��/1000 �� � ��������������� ��������� ����� ������������� �� ��������� � ������ ������� ��������, �� ��������� ���������.
������������ �������������/��������� � ��� 12,5 ��/1000 �� ���� ������� �� ���������� �� �������� AUC �� 9 % �� �������� �max �� 28 % � ���� ������� ������������� �������� � �������� �����. � ���� ������� ��������� AUC ������������ �� 12 %, Cmax ������������ �� 26 % �������� � �������� �����. ��������������� ����� �� �� ������������ �� �������� �� ��������� ������ ��������. �����, ������� �������� ������������� ������������� ����� � ����, ��������
Ѳ�����IJ ����� ����������� �������� ����� � ����.
������������
��������
�������������� ������������� �������� ������� � �������� ����������� �� ������ � ������� 2-�� ����. ϳ��� ������� ���������� ������������ ������ ����������, ���� ���������� � ����� ���� ����������� ��� ���������� tmax 1,5 ������ ���� ������� ����. ϳ��� ����� ���������� � ����� ����������� ��������, � ������� ����� �������� �� ������� �������� ������� �����. ������ ������� AUC �� Cmax � ����� ���� ��������� 1870 �����/��� �� 259 �����/� � ��� ������������ ������������� 10 �� � 4740 �����/��� �� 687 �����/� � ��� ������������ ������������� 25 �� ���� ��� �� ����. �������� �� ������������� ������������ ���������� ���. �������������� ��������� ������������� � ���� ������ ���� �������� ���������� ���� ���� ��������, �� ����� �� ����� �������������� ���� ����. ������ ��������� ����� � ������������� ������������� �� ��������� ������������� �� �������� � �������� ������� 2-�� ���� �� ����.
�������������� ������������� ��� ����������� � ��� 5 �� ��� �� ���� �� 10 �� ���� ��� �� ���� ������������ � �������� �����������. �������� ��������� (AUCSS) ������������� �������� 24 ����� ��� ������ � ��� 5 �� ��� �� ���� ���� ������� �� ���� ��� ����������� � ��� 10 �� ���� ��� �� ����. �� � ����������, ������ ������������� � ��� 5 �� ��� �� ���� �������� �� �������� 10 �� ���� ��� �� ���� ��������� �� ������� ��������� Cmax �� ������� ��������� ����������� ������������� � ����� ���� (Cmin).
������������ 25 �� ������������� ���� ������� �������������� �� � ������� ������ ���� ��������� ����� �������� ���� ������; AUC ��������� ��������� �� 16 %, � Cmax − ��������� �� 37 % �������� � �������� �����. ��� ����� ������� �� �� �������������� ������������� �� ��������� ������ ��������. ������������ ����� �������� ��������� �� ������� ��. �������� ���������� ���� ������� ��� ������ ����������� �������� ��������� Ѳ�����IJ (�������������/���������) � ��������������� ���� �� ���� � ������� ������ ����.
�������
��������� �ᒺ� �������� � ���� ������ ��������� 73,8 � �� ����� ������ �������������� � ��ᒺ���. ϳ��� �������� ������������ ������� [14C]-������������� �������� ������������ ��������� ���������� ��������� ��������� 37 %, � ���������� � ������ ������ � 86 %.
��������������
������ ��������� ������������� � ����� ���� ������ �� ����������. ������� ���������� ����������� ���� ��� �������� ���������� (2-, 3- �� 6-O-���������). �������� �� ������� ��������� �������� ���� �� 10 % �� ������ ��������, ���������� � ����������. ���������� �n vitro �������� �� ��, �� �������� ������ ���������� ������������� � ������ � ������������ ������ 5�-�������-�������������������������� �UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 �� UGT1A9.
���������
�� ������������ ������ �������������� � ��ᒺ���, ��������� ����������� ����� ������������� ������������� ��������� 12,4 ������, � ��������� ����������� ������ � 10,6 �/���. ����� �� ��ᒺ����� �� �������� ���� ������������ ������� ������������� �������� 39,1 % �� 35,8 % ��������. ��� ����������� ���� ��� �� ���� ���������� ������������� � ����� ���� � ���� ������ ���������� �� 5-� ����. ³������� �� ������ �������������, �� 22 % ����������� (���� AUC � ����� ����) ������������� � ���� ������. ϳ��� �������� ������������ ������� [14C]-������������� �������� ������������ ��������� 96 % �������������, �������� � ����������, ���������� � ����� (41 %) ��� ����� (54 %). ������� �������� � �������� ���� �������� ����� ������� �������� � ���������� �������������, �������� � �����. ������� �������� � �������� ���� �������� ��������� �������� �������� � ���������� �������������, �������� � �����.
������� ����� ������
��������� ����� �����
� ������ � ������, ������� ��� ������ ���������� ����� ����� (������ ��������� < 30�< 90 ��/��) �� ������ � �������� ������������ / ����������� ���䳺� ������� ������������ (����) AUC ������������� ���������� ��������� �� 18 %, 20 %, 66 % �� 48 % ��������, �������� � ��ᒺ����� � ���������� ������ �����. ϳ��� ��� ������������� � ����� ���� ���� �������� � ������ � ������� ���������� ����� ����� �� �������� ������������ /����, �������� � ��ᒺ����� � ���������� ������ �����. ϳ��� ��� ������������� � ����� ���� ���� ��������� �� 20 % ������ � ������ � ������ �� ������ �������� ����� �����, �������� � ��ᒺ����� � ���������� ������ �����. �� ������������ ������ �������������� � ��ᒺ���, ��������� ����������� ������ ������������� ����������� � ��������� ������� ���������, ����������� ��������� 䳿 ���������.
��������� ����� ������
� ������ � ���������� ����� ������ �������, �������� �� ������� ������� �������� �� ��������� ������� � ϒ� AUC ������������� ���������� ��������� �� 23 %, 47 % �� 75 %, � Cmax − ��������� �� 4 %, 23 % �� 48 % ��������, �������� � ��ᒺ����� � ���������� ������ ������.
������ ���� ���
������ ���� ��� (���) �� ��� ������ ��������� ������ �� �������������� �������������. AUC ���� �� 5,82 %, 10,4 % �� 17,3 % ������ � ������ � ��� 30, 35 �� 45 ��/�2 ��������, �������� � �������� � �������� ���� ��� 25 ��/�2.
�����
����� �� ���� ������ ��������� ������ �� �������������� �������������.
����
AUC ���� �� 13,5 % ������ � ������ ���������� ���� � �������� ���� ��� 25 ��/�2 �������� � �������� ����� ��� � �������� ���� ��� 25 ��/�2.
������ ������� ���
³� �� ��� ������ ��������� ������ �� �������������� �������������.
ij��
� ������������ ��������� ������� �������������� �� �������������� ������������� (5 ��, 10 �� � 25 ��) � ���� �� ������ ≥ 10 � <18 ���� �� �������� ������� 2 ����. ������� �������������� �� �������������� ��� ��������� ����� � ��������.
��������
��������
ϳ��� ������������ ������� ���� ��������� ����������� ����������� (Tmax) ���������� ����� 2,5 ������. ��������� ������������ ��������� ����������� � ����� �������� �� 500 �� ��� 850 �� � �������� ����������� ��������� ��������� 50�60 %. ϳ��� ������������ ������� ������������� ������, �� ���������� � �����, ��������� 20�30 %. ϳ��� ������������ ������� �������� ��������� ����������� � ����������� �� ��������. �������� ��������� ����������� ��������� ��������. ��� ��������� �������������� ��� �� ������ ������� ��������� ������� ���������� � ����� ���� ����������� �������� 24�48 ����� � ������� ���������� ���� �� 1 ���/��. �� ������ �������������� ������� ��������� ����������� ������������ ��������� � ����� ���� (Cmax) �� ������������ 5 ���/��, ����� ��� ������ ������������ ���.
��� ������ ������ �� ���� ������� �������� ���������. ϳ��� ������� 850 �� ��������� ����������� ������������� ��������� ���� ����� ���������� � ����� ���� �� 40 %, ��������� AUC (���� �� ������) �� 25 % �� �������� � ��� ���������� ����� ���������� � ����� ���� �� 35 ������. ������ ��������� ��� �������� �������.
�������
���������� � ������ ������ ���� � ���������. �������� ���������� � ����������. ϳ� � ���� � ������ �� �� � ����� �� ���������� ��������� �� ��������� ���. ����������, �������� �� ���, ������� ����� ��������� ���� ��������. ������� �ᒺ� �������� (Vd) ��������� �� 63 �� 276 ����.
��������������
�������� ���������� � ����� � ���������� ������. ��������� � ����� �������� �� ����.
���������
�������� ������ ��������� ��������� > 400 ��/��, �� ����� �� ��, �� �������� ���������� ������ ���������� ������� �� ���������� ������. ϳ��� ������������ ������� ���� ����� ������� ���������� ����� ������������� ��������� ��������� 6,5 ������.
��� �������� ������� ����� �������� ������ ���������� ���������� ������� ���������, � ����� �����, ������� ���������� ����� ������������� �����������, �� ���������� �� ��������� ���� ��������� � ����� ����.
������� ����� ������
ij��
���������� ������� ���: ���� ������� ������� ��� ��������� ����������� 500 �� ���������������� ������ � ���� ��� ���������� �� ���, �� ������������ � �������� �������� ������.
���������� ������������� ���: ���� ������� ��������� ��� �� 500 �� ��� �� ���� �������� 7 ��� ����� ����������� � ����� ���� (Cmax) �� ��������� ����� (AUC0-t) � ���� ������������ ��������� �� 33 % �� 40 % �������� �������� � ������ ����������� �� �������� ������ �� �������� �����, �� ���������� ������� ���� 500 �� ��� �� ���� �������� 14 ���. ������� ���� ����������� ������������ �� ����� ���������� ��������, ������ ��������� ��� ����� ��������� ���������.
����� ��������������.
���������.
˳������� ��������� ������ 2-�� ���� � �������� �� ���������� �� 䳺������ﳿ �� ������ ������� �����������:
� ���� ������������ ����������� ���������� ���� ������ ���� ��������� �����������;
� ���� ������������ ��������� � ������� � ������ ���������� �������� ��� �������� ������ �� ��������� ����������� ���������� ��������;
� ���� ������ ��� ��������� ������ �� ������������� ������� ������������� � ��������� � ������ ������� ���������.
���� ���������� ���������� ������������ ��������, ������ �� ��������� �������� �� �������-������ ������������ ���. ������ ����������� �������������, �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ������������� ����������.
��������������.
- ���������� �� ����� ������� ��� �� ����-��� � ��������� �������;
- ����-���� ��� ������������ ������� (�����������, ���������� ����������) (���. ����� ����������� �������������);
- ��������� �������;
- ����� ������� ������������ (���� < 30 ��/��/1,73 �2) (���. ������ ����������� ������������� �� ������ ������������ �� ����);
- ����� �����, �� ������ �������� ������� ������, ��� �� �����������, ����� �������, ��� (���. ������ ������ ����� �� ����������� �������������);
- ����� ��� ������ ������������, �� ������ ���������� �������� ������: ������� ��� �������� ������������, ��������� ����������� ������� �������, ��� (���. ����� ����������� �������������);
- �������� ������������, ������ ���������� �����������, ��������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� ��� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������.
��������� ������������ ������������� ��� ������������� �� ��������� ������ �� ����� �� �������������� �������������, ��� � �������������� ��������� � �������� �����������.
���������� �����䳿 ��������� Ѳ�����IJ � ������ ����������� �� �����������. ������� ��� ����������� ����� ��������� ��� ����� ������� ���� �������� ������.
������������
�������������� �����䳿
ij�������
������������ ���� ���������� ��������� ����� �������� �� ��������� �������� � ������ ����� ��������� � ���������� ������糿 (���. ����� ����������� �������������).
������ �� ����������� ������ �������
������ �� ����������� ������ �������, ��� �� ����������������, ��������� ����� �������쳿. ����� �����, ���� ���� ������� �������� ���� ������� ��� ����������� ������ ������� ��� ��������� ������ �������쳿 ��� ����������� � ������� � �������������� (���. ������ ������ ������������ �� ����, ������ �����).
�������������� �����䳿
����� ����� ��������� ������ �� ������������
��� �n vitro �������� �� ��, �� �������� ������ ���������� ������������� � ������ � ������������ ������-5�-�������-������������������������� UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 � UGT2B7. ������������ � ���������� ������������ ���������� � ������ OAT3, OATP1B1 � OATP1B3, ��� �� OAT1 � OCT2. ������������ � ���������� �-����������� (P-gp) � ���� ������������� ���� ������� ������.
������ ������������ ������������� � ������������, ��������� �������� ������- �������-������������������������� (UGT) � OAT3, �������� �� ��������� ��� ���������� ������������� � ����� (Cmax) �� 26 % � ��������� ���� �� ������ ��������������� (AUC) �� 53 %. ֳ ���� �� ��������� ������ ���������.
����� ������ UGT (������� ����������� ��� ���������) �� ������������ �� ��������. ������������ � ������� ����������� �������� UGT �� ������������� ����� ���������� ����� ��������� �����������. ���� �������� ������ ������������ � ����������� �������� UGT, �������� � ��������� ���������� �������� ��� ����� ������ �� ��������� ���� Ѳ�����IJ.
���������� �����䳿 � ������������, ��������� ������������ OAT3 �� OATP1B1/1B3 in vitro, ��������, �� ���� ���������� ������������ Cmax ������������� ������������ �� 15 %, � AUC ������������ �� 59 %. ֳ ���� �� ��������� ������ ���������.
���������� ������������ OATP1B1/1B3 ��� ���������� ����������� � ����������� ��������� ��������� Cmax �� 75 % �� ��������� AUC ������������� �� 35 %. ֳ ���� �� ��������� ������ ���������.
����� ������������� ��� ���������� ����������� � ����������, ��������� P-gp, �� ��� ����������� ������ ��� �������. �� ����� �� ��, �� ���������� P-gp �� �� ������ ��������� ������ �� ������������.
���������� �����䳿 �������� �� ��, �� �� �������������� ������������� �� ������ ������ �������� ���������, ���������, ����������, �����������, ����������, ���������, ���������, ��������, ������������, ��������� � ���������������.
����� ������������� �� ��� ������� ������
������������ ���� �������� ��������� ��� ������� �� ������� ����� ��� � ����. ϳ��� ������� ������� ������������� �� ���� ���� ��� ������ ������������ ����������� ��� � �������� ����. �������� ��������� ������ �� �����, ���� �������� ���, ��� ������������ ����������� ��� � �������� ����.
�� ������ ��������� in vitro, ������������ �� �����, �� �������� �� �� ������ �������� CYP450. ������������ �� ����� UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ��� UGT2B7. ̳�������� �����䳿 �� ������ �������� ������� CYP450 ��� UGT � �������������� � �������� ��������� ����������� ��� �������� ���������� �������������.
������������ �� ����� P-gp � ������������� �����. �� ������ ��������� in vitro, �����������, �� ������������ ���������� ������� � ������ ����������, �� � ����������� P-gp. ������ ������������ ���������, ��������� P-gp, � ������������� ��������� �� 6 % ��������� AUC �� 14 % ��������� Cmax ���������. ֳ ���� �� ��������� ������ ���������.
������������ �� ����� ������������ ���������� � ������, ��� �� OAT3, OATP1B1 � OATP1B3, in vitro � ������ �������� ������������, ����� ���������� ������� � ����������� ��� ������������ ���������� ��������� ������������.
���������� ��������� �����䳿, ���������� �� ������ �������� �����������, �������� �� ��, �� ������������ �� �� ������ ��������� ������ �� �������������� ���������, ���������, ����������, �����������, ����������, ������������, ���������, ��������, ���������, �������� �� ����������� �������������.
��������
�������, �� �� ������������� �������������
��������
���������� ����������� �������� � ��������� ������� ������������ (�������� � ��� �����������, ������������� ���������� ��� �������� ������������).
������� ������ ������������ (���)
�������� � ���������� ���� ������������ � ���1 � ���2.
������ ������������ ���������:
- � ���������� ���1 (������ �� ��������) ���� ������� ����������� ���������;
- � ����������� ���1 (������ �� ���������) ���� ���������� �������� ��������-��������� ������ �� ����������� ���������;
- � ���������� O��2 (������ �� ���������, �����������, ���������, �����������, ���������, ������������) ���� ������� ������� ������� ��������� �, ����, ��������� �� ��������� ���������� ��������� � �����;
- � ���������� ���1 � ���2 (������ �� ���������, ��������) ���� ������ ����������� � ������� ������� ���������.
����������� ��������� � ����� ���� ������������ ��� ����������� ������ ���� ���������� ��������� � ����������, ���� �������� ���������� ��� �����������, �������� ������� � ����������� ����� �����. ���� �������, ���� ��������� ����� ����������, ������� ��������/��������� ��� ������ �������� ����������� ��������� (���. ������ ����������� ������������� �� ������ ������������ �� ����).
�������� ��������� ��������
������������ ��������� ������� ��������� �� ������� ��� �� ����� ���������. ˳������� �� ��� ����������� ����� �� ����� 48 ����� ���� ���������, ���� �������� ������� ����� ���������� �� ����������, ���. ������ ������ ������������ �� ���� �� �������� ������ �������.
�������, �� ��� ������������� � ����������
���� ������� ������ ������ ��������� �������� �� ������� ������ (��������� ����, ��������� �������� ��������������� ��, �������� ���, ���������� ��������� ����������� �� �� ��������, ������� ������� ��������), �� ���� �������� ����� ������������. ��� ����������� ����� ��������� � ������� � ���������� ������� �������� ������������ ������ �����.
�������������� (�� ��������� �������� �� ������), ����-2-������� �� �������� ����� ����� ����������� ����������. ������ ��� ��������� ��� �� �� ������ ��������� ����� ������� � ����, �������� �� ������� �������� ������ ���������� ��������. �� ������� ���� ������������������ ���������� ������ ��� ����������� �� ��� ����ﳿ ����� ����������, � ����� ��� ���� ����.
������ �� ����������� ������ �������
������ �� ����������� ������ �������, ��� �� ����������������, ��������� ����� �������쳿. ����� �����, ���� ��������� ������� � ������� ���� ������� ��� ����������� ������ ������� ��� ��������� ������ �������쳿 ��� ����������� ��������� � ���������� (���. ������ ������ ������������ �� ����, ������ �����).
���������� ������������.
�����������
����������� � ���� ������, ��� �������� �����������, �������� � �������� ����� �������, �� ��������� ������ � ��� �������� ��������� ����� �����, �����-����������� ������� ��� �������. ����������� ��������� ���������� ��� �������� �������� ����� ����� � ������ ����� �������� ������������.
� ��� ����������� (�������� ����� ���� ��� ��������, ��������� ��� ��������� �������� �����) ��� ��������� ��������� ������������ ��������� �� ���������� �� �����.
˳������ ������, �� ������ ���������� ������ ��������� ����� ����� (��������� ��������������� ���������, ��������, ��������� ������������ ��������� (����)), ������� ������������� � ���������� �������, �� ��������� ��������. �� ����� ������� ������ �������� ������������ �������� ����������� ���������, �������� ������������, ������ �������������� �������� �����, �����, ������� �����������, ����-�� �����, �������� � ������, � ����� ������ ������������ ��������� ������, �� ������ ���������� ����������� (���. ������ ���������������� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
������ ��/��� ���, ��� �� ���� �������, ������� ������������� ��� ����� �������� ������������. ����������� ��������������� ��������� �������, ����� � �����, �������� ��������, ����� � ������쳺� � ��������� �����. � ��� ����� ������������� ���� �������� ������ ������ ��������� ������������ ��������� �� ������� ���������� �� �����. ij��������� ���������� ������ ������������ ��������� �������� pH ���� (< 7,35), ��������� ���� ������� � ����� (> 5 �����/�), � ����� �������� ������ ������ �� ������������ ������/������.
ij��������� ����������
ϳ� ��� ������������ �������� SGLT2 (��������� ������������) ���������� ��� ����� ������� ����������� ����������� (���), � ���� ���� �� �������� ��� ����� �� �������. � ������ �������� ��� ���������� �������, � ���� ������� ���������� ���� ������� � ���� [����� 14 �����/� (250 ��/��)]. �������, �� ��������� ���� ������������� ������ �� ��������� ���������� ���.
�������� ����������� ����� ��� � ��� ����� ����� ������������ ��������, �� ������, ��������, ��������� �������, ��� � �����, ������� ������, ����������� �������, ���������� ��������, ���������� ����� ��� ���������. ��� ��������� ��� �������� ������ ������� ������� ��������� ���� �������� ����������� ��������� �� ���� ������� � ����.
������������ ������������� ������� � ������� ��� ������������� ��� ��� ������� ���������.
� ��� ���������� ������ ��� ������� ��������� �������� ��� � ��� ��������� ������� ������ �������� ������� ���������. � ��� ������ ������������� ��������� ���� ������. ³������ �������� ���������� ���� ������ � ����, � �� � ���. ˳������� �������������� ����� ��������, ���� ����� ������ ������������� � ���� ������ �����������.
����� �������� ������������ ������������� ��� ���������� � ������� ������ �������� �������, �� ������ ������� ��� ��������� �� �����������.
������� ����� ����������� ����� ������ � ������� ������ ����-����� (���������, � ������� ��������� ������ 2-�� ���� � ������� ����� �-�������, ���������� ����������� ������ � �������� ��� ����������� � �������); ������ � �������, �� ���������� �� ��������� ������� �� ��� �������� �����������; ������, ���� ���� ������� ��������, �� ������ � ��������� �������� � ������ � ������ � ������� ��������, ��������� ���������� ��� ������������ ���������. ��� ������� �������� SGLT2 ��� ������������� � ����������.
³��������� ����ﳿ ���������� SGLT2 ��� ������ � ��� �� ��� ������������ �������� ���������� SGLT2 �� �������������, ���� ����� �� ����������� �� �� ������� ����� ������, �� ������� ���.
Ѳ�����IJ �� ��� ������������� ������� � �������� ������� 1-�� ����. ��� �������� ���������� �� ������ ������ � �������� ������� 1-�� ���� �������� ��������� ������� ��� � ��� ������������ 10 �� �� 25 �� ������������� �� ���������� �� ������� �������� � �������.
������������ ���������� ����������� �������
���������������� �������� ���������� ����������� ������� ���� ��������� ����������������� ���������. �� ���� ���������� �������� ��������� �� �������� ����� �������� ������������. ����� �����, �������� ���������� ��� ��������� �� ������� ��� �� ����� ���������� ���������. ˳������� �� ��� ����������� ����� �� ����� 48 ����� ���� ��������� �� ���� ���� �������� ������� ����� ���������� �� ���������� (���. ������ ������ ������������ �� ���� �� �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������).
��������� ����� �����
� ������ �� ��������� 䳿, �������� ����� ����� �������� �� �������� �������� ����������� �������������. Գ������� �������� �������������/��������� ������������� ������� � ���� < 30 ��/��/1,73 �2.
������������ ��������� ��� ��������� ��������� � ��� �������� �������, �� ������� ������� ������ (���. ����� ����������������).
��������� ����� �����
����� ����� ����� ������������� ��������� ����� �����:
- ����� �������� ������������ �������������/��������� �� ��������� �� ��� ��������, ����� �������� ���� ��� �� �� (���. ����� ����������� �������������);
- �� ������� ������������ ����-����� ���������� ���������� ������, ���� ���� ���� ���������� ����� �� ������ �����.
������� ������
������ �� �������� ������������ ����� ���� ������� ����� �������� ����� �� ������� ������������. ������� � ��������� �������� �������� ������������ �������� Ѳ�����IJ ����� ������������� ��� ���������� ������ ����� �� �����. �������� Ѳ�����IJ �������������� ������� �� ������� �� ����������� �������� ������������ ����� ���� ��������� (���. ����� ����������������).
������
˳������� ���������� ��� ��������� �� ��� ������ �� ������������� ��������, ������������� ��� ���������� ������糿. ˳������� ���������� ����� �������� �� ����� �� ����� 48 ����� ���� ������ ��� ���������� ������������ ���������� � ���� ���� �������� ����� ����� ����� �� ������������ �� ����������.
����� ��������� �ᒺ�� ��������� �����
�� ������� 䳿 �������� SGLT2 ���������� �����, �� ���������� �������� ���������, ���� ��������� �� ���������� �������� ������������ ����� (���. ����� ������������� ����������. ��������������). ��� ������������� � ���������� �������, ��� ���� �������� ������������ �����, ���������� ��������������, ���� ��������� ���������, ��������� ������� �� �������-��������� �������������� � �������, ������� (� ������糺� � �������), �� ��������� ������ ������������������ �����������, ��� ������� ���� �� 75 ����.
� ��� �������� �����, �� ������ ��������� �� ������ ����� (��������� ��������-�������� �����������), �������, �� ��������� �������� Ѳ�����IJ, ������������� ��������� ��������� ������� ��������� �ᒺ�� ��������� ����� (���������, ������� �����, ���������� ������������ �����, ���������� �����, ��������� ����� �����������) � ������������ ����������. ��� ���������� ���������� ����������� ���������� �������� ���������� Ѳ�����IJ �� ���������� �ᒺ�� ����� � �������.
������ ������� ���
����� ������������� �� ��������� ������� � ����� ��������� � ���������� �������, �� ���� �������� �� ���� �������. ������ ���� �� 75 ���� ����� ��������� ����� ��������� �ᒺ�� ��������� �����. ���� �������� �������� �������� ����� �� �ᒺ� ��������� ����� � ��� ����������� ������������ ��������� ������, �� ������ ��������� �� ���� ��������� (����� �� ��������, �������� ���).
������ ����������� �����
� ����������������� ����������� ������������� ������� ���������� � ������ ������� ������������ �����, ��������� ﳺ�������� �� ���������, � ������, �� ���������� �������� �������������� (���. ����� ������ �����). ��� ���������� ���������� ����������� ���������� �������� �������������� ��� ������ � ������������ ��������� ����������� �����.
������������� ����� ��������� (�������� �����)
ϳ� ��� ��������������� ������������ ���� ������� ������� �������������� ������ ��������� (����� ������� �� �������� �����) � ���� �� �������, �� �������� �������� SGLT2. �������� ����� � �� ������, ��� �������� �� ��������� ���������� ��� ����� �������, ��� ������ ������������ ���������� ��������� �� ����������� ����������.
������ ��� ���������� ��� ���������� �������� ���������� �� �����, ���� � ��� ��������� ��� ��������, �� ���, ���������, ������� �� ������ � ����� �������� ������ ��� ���������, �� ��������������� ���������� ��� �����������. ��� �������, �� ������������ ������� ��� ������ ��������� ���� ���������� ������������ ������. � ��� ������ �� �������� ����� �������� Ѳ�����IJ ��� ������� �� ������ ��������� �������� (��������� ����������� ���������� �� �������� ������� ������� ����).
������� ����� ������
��������� ������� ������� ����� ������ (� ����� �����, ������ �� ���) ������������� � �������������� ������� ����������� � ����� ��������� SGLT2. �������, �� �� ���������� ��� ������ ����� ���������. ��� ��� ������ � �������� ������� ������� ��������� ���������� ���� ����������� �������������� ������� �� ������ ��������.
�������� ������
ϳ� ��� ������� ��������� ������������ ��� �������� ������ ��� ����������� �������������. ��������-���������� ������ �� ������������� ������������� � ��������� ������ �� ������������.
ϳ�������� ����������
ϳ�������� ����������� ������������� �� ��� �������� �������������� (���. ����� ������ �����).
������� ������� �����
� ����� ������������ ������������� ��� �������� ��������� ������ � ������ �� �������� �������� ������������ (���� ≥ 30 ��/��/1,73 �2) �� � ����������, ��� � ��� ��. ������ � ���������� ������ �������� ����� ������� �� �������� ��������������.
���������� ������ ���
��������, �� � ������, �� ��������� �������� Ѳ�����IJ, ���� �� ������� � ��� ���� ����������.
������������ � ������ 1,5-��������������� (1,5-��)
��������� ���������� �������� �� ������ 1,5-�� �� �������������, ������� ���������� ���������� 1,5-�� ���������� � ������, �� ��������� �������� SGLT2. ������������� ��������������� ������������ ������ ���������� ��������.
³���� B12
�������� ���� ������� ����� ������ �12. ����� �������� ���� ������ B12 ������ � ���������� ���� ���������, ����������� ��������� �������� ��/��� � ��� �������� � ������ ������� ������, ��, �� �����, ����������� ������ ������ B12. � ��� ������ �� ������ ������ B12 (���������, ����� ��� ���������) ��� ������������ ����� ������ B12 � �������� ����. ���� ���� �������� ���������� ��������� ���� ������ �12 � ������ �� ��������� ������ ������� ������ �12. ������ ���������� ��� ������������ ����, ���� ���� ������������ � ���� �� ���� �������������, � ����� ������� ��������� �������� ������������ �������� ������� ������ �12 �������� �� �������� ������� �����������.
������������ � ����� �������� ��� ��������� ������.
��������
����� ���� ������������ ���������� ������ ��� ������������� ������� ����� ����. ���� ��� �������� �� ��, �� ������������ ��������� ������� ����� �� �������� � ��������� ������� ��������� �������.
���� ������� ����� ��������� ��� ���������, ������������� �� ������������� ��� ��������� ���� ��� �������� ��������� ������. ����� ������ �������� ��������� �� ������ ��� ���������� �� ��������� �������� �� ����� ���� ������� � ����, ��� ������� ����� ��� �������� �����, ����������� �� ����������� �� ����� ���� ������� � ����.
����� ��������� ������
�������� ������������ � ������ ������. ������� �������������� ������ �� ��������������/��������, ����� ���� �������� ��������� ����, �� ��������. ���� ����� ��� ��, �� ������������ ������������ � ������ ������ ������. ����� ��� ��������������/�������� �� ���� ���� ����������.
��� ��������� ���� �� ��� ������������� � ����� ��������� ������.
�����������
���������� ������ ����� ���������� ������ ��� ������������� �� ����������� � ����� �� �����������.
�������� �������� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ������ ����������.
�������� Ѳ�����IJ ������ ��������� ����� �� �������� ����� ��� �������� ��������������� ��� ����� � ������ ����������. ������� ��� �������� ������� ������ ��� ��������� �������� �������쳿 ��� �������� ��������������� ��� ����� � ������ ����������, �������, ��� ����������� ��������� Ѳ�����IJ � ������� � ����������������� ��/��� ��������.
����� ������������ �� ����.
����
������ � ���������� ������ ����� (���� ≥ 90 ��/��/1,73 �2)
������������� ���� ��������� 1 �������� ��� �� ����. ���� ��������� ��������� ������������ �� ����� ��������� ������ ������, ����������� �� ������������ ������������� ������ ���� 10 �� ��� 25 �� ������������� ��� ����� �� ����������� ����������� ������������� ������ ���� ���������.
��� ������, � ���� �� ������������� �������� �������� ��� ����������� ������ ���� ��������� ��� ��������� � ������� � ������ ���������� �������� ��� ��������� ������
��� ������, � ���� �� ������������� �������� �������� ��� ����������� ������ ���� ��������� ��� ��������� � ������� � ������ ���������� �������� ��� �������� ������ ������������� ��������� ���� ��������� Ѳ�����IJ ��������� 5 �� ������������� ��� �� ���� (������ ���� 10 ��) � �������� ����� ���������. ��� ������, �� ����� ���������� �������� ������ ���� ������������� 10 �� �� �� ���������� ���� �������� ���������� ��������, ���� ����� �������� �� 25 �� ������������� �� ���� (����������� ������ ���� ������������� 25 ��).
���� �������� Ѳ�����IJ ������������ � ������� � ����������������� ��/��� ��������, ��� ���������� ��������� ������������ ���������������� ��/��� ������� � ������� �����, ��� ���� ��� �������� ����� �������쳿 (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� �������, ������ �����).
��� ������, �� ���������� � ���������� ����ﳿ �������������� � ���������� �� �������� �����������
��� ������, �� ���������� � ������� ��������� ������������� (�������� ������ ���� 10 �� ��� 25 ��) �� ��������� �� �������� Ѳ�����IJ, ������������� �������� � ������� ������ ���� ������������� �� ���������, ��� ���� ����� ��������� ��� ��������� � �������� �������� ������������ ���� ��������� (���. ����� ������ ���� �������� ���������� ���������� ������).
��������� ����
� ��� �������� ������� ���� �� ��� �������� ������� ������. �� ��� �������� ������� ���� ��������� � ���� � ��� �� ����.
������� ����� ������
������� ������������
�������� ����������� ������������� �������� �� ����� ����� ����� � ������. ��� �������� �������-��������� ������ �� ���������� �� ������������ �������� ������� �� ���� ����� 60 ��/��/1,73 �2 ��� ������������� ������������ � ��� 10 �� �� ���� (���. ������� 2). ������� ����������� �������� ����쳿 �������������� ���������� � ������ �� ������� �������� ������������ ��, �������, ������� � ������ �� ������ �������� ������������, ���� ������� ��������� �������� ����쳿, � ����� ������, ��� ���������� ��������� ��������� ����� ����������������� ������.
���������� ���� ����������� ���� �������� �� ���� ��� CrCL ���. � ������ 2.
������� ������ ���� ����� �������� �������� �����������, �� ������ ��������. ����� ����� ��� ��������� ���������� ������. � ������ � ��������� ������� ���������� ������������� ������� ������������ �� � ���� ������ ������ ����� ��� �������� ������, ��������� ���� 3−6 �����.
���� ��������� ��������� ��������� Ѳ�����IJ ������, ��� ��������������� ������ �������������� ������ �������� �������.
������� 2
��������� ��� ������ � ��������� ������ ������
|
����, ��/��/1,73 �2, ��� CrCL, (��/��) |
�������� |
E����������� |
|
> 60 |
����������� ������ ���� − 3000 ��. ��������� ���� ����� ���������� � ������� � ��������� ������� �����. |
��������� ���� � 10 ��. �������, �� ���������� ���� 10 �� � ���������� ����������� ���������� ��������, ���� ����� �������� �� 25 ��. |
|
45 � <60 |
����������� ������ ���� − 2000 ��. ��������� ���� ��������� �� ����� �������� ����������� ����. |
��������� ���� �� 10 �� b. �������, �� ��� ��������� ������������, ��� ������������ ������ 10 ��. |
|
30 � < 45 |
����������� ������ ���� − 1000 ��. ��������� ���� ��������� �� ����� �������� ����������� ����. |
��������� ���� �� 10 �� b. �������, �� ��� ��������� ������������, ��� ������������ ������ 10 �� b. |
|
< 30
|
�������� �������������� |
������������ �� ������������� |
a � ���. ������ ����������� �������������, ������ �����, ������������� ����������. �������������� �� ��������������.
b � ������ � �������� ������� 2 ���� �� �������-��������� ��������������.
�������� ������������
��� ��������� ���� �� ��� ������������� ������� � ��������� ������������ (���. ������ ����������������, ����������� �������������, ������������� ����������. ��������������).
������ ������� ���
�������� �� ������� 䳿, ������� ����������� ������������� � �������� ��������� ����� �����. ������� �������� ���������� �������, � ������ ������� ��� ���� ������ ���� ��������� ����� �����, �� ������� ������ ��� � ���������� ������������� �������� Ѳ�����IJ. ��� ����������� ������������, ����������� ����������, ��������� �������� ����� �����, ������� � ������ ������� ��� (���. ������ ����������������, ����������� �������������). � ������ ���� �� 75 ���� ��� ����������� ��������� ����� ��������� �ᒺ�� ��������� ����� (���. ������ ����������� �������������, ������ �����).
����� ������������
�������� Ѳ�����IJ ������������ ��� �� ���� �� ��� ������� �� ��� ��������� ������� ������ � ���� ��������-��������� ������, ��������� �� ������������� ���������. �������� ��� ������� �����, ��������� �����. �� ������ ������ ������������ ������������� 䳺�� � �������� ��������� �������� ��������� �������� ���. ������� � ����������� ����� ��� ��� ������������ ������������� �������������� 䳺��.
ij��.
������� �� ����������� ��������� Ѳ�����IJ ��� ���� (���� �� 18 ����) �� ����������, ���� ��������� ���� �� ������������ �� ������� ������.
�������������.
��������
������������
� ��� �������������� ������� ��������� ����� ���� �� 800 �� ������������� (����������� 32-������ ������� ������������� ������ ���) � �������� ����������� � ������� �������� ��� �� 100 �� ������������� (����������� 4-������ ������� ������������� ������ ���) � ������ � �������� ������� 2-�� ���� �� ���������� ����� ����������. ������������ ��������� ��������� ������� � �����, �� ���������� �� ��������� �ᒺ�� ���. �������� ��������� �ᒺ�� ��� �� �������� �� ���� � �� ���� ������ ��������. ������ ������������ ��� ���� 800 �� ����� ����.
��������
��� ������ ��� ��������� �� 85 � ��������� �� �������������, ���� �� ����� �������� ������������� ������� ������������. ������ ������������� ��������� ��� ������ ������ ������ ���������� �����������. ����������� − �� ����, �� ������ �������� ������� �������� �� �������� � �������� (���. ������ �������� � ������ ���������� �������� �� ��� ���� ������� �� ����������� �������������).
˳�������
� ��� ������������� �������� ��� ����������� �������� �� �������� ����� ������. �������������� ������� ��������� ������� �� ��������� � ��������. ��������� ������������� ������ ��������� �� ���������.
����� �����.
����������� �������� �������� � ������� ����������� ���� ��������� (� ��� ������������ � �������� ��/��� �����������������) �� ��������-������ �������� (������, ��������, �����, ��� � ����� �� ������ �������). � ��� ������� ��������� �� �������� ������ ���������� ������� ������ � ��� ������������ ������������� �� ���������� �� ��������� �������� � �������� �������� � ��� ������������ ������� ���������� ������.
����� ����� ������ �� ��������� ������ �� �������� ����������: ���� ����� (≥ 1/10), ����� (≥ 1/100 � <1/10), ������� (≥ 1/1000 � < 1/100), ���� (≥1/10000 � < 1/1000), ���� ���� (< 1/10 000), ������� ������� (������� �� ����� ������ �� �������� ������).
������� 3
����� �����, �� �������� � ��� �������-�������������� ��������� �� ������������������ ������������
|
������� ������ |
���� ����� |
����� |
������� |
�� |
���� ���� |
|
������ �� ����糿 |
|
���������� ��������, ���������- ��, ������ �� ��� ������ �������� ������1,2, ������ ����������� ����� (����- ����� ﳺ�����-���� �� ���������)1,2 |
|
���������-���� ����� ��������� (�������� �����)�
|
|
|
� ����� ���������� �� ������� ��������� |
������ (��� ����������-� ��������� � ��������-��������� ��� ��������)1 |
������2, ��������/ ������ ������ �123,� |
|
ij��������� ����������a |
��������-���3 |
|
� ���� ������� ������� |
|
��������� �����3 |
|
|
|
|
� ���� ������� ������� |
|
|
��������� �ᒺ�� ��������� �����1,2,d |
|
|
|
� ���� ��������-��������� ������ |
��������-������ ��������3, |
����� |
|
|
|
|
� ���� ����������- �o� ������� |
|
|
|
|
³�����-��� � ��������-����� ��������� ������3, �������3 |
|
� ���� ���� �� ������� ��������� |
|
������ (���������-�����)2,3, �����
|
����������, ������-��������� ������ |
|
�������3 |
|
� ���� ����� �� ����������� ����� |
|
ϳ������� �������� ���1,2 |
������2 |
|
������-��������-������� ������ |
|
���������� |
|
ϳ�������� ���� ���� ��������� ����2,b |
ϳ�������� ���� ��������� � ����/ �������� �������� ���������� �������, ��������� ���������- ��2, c |
|
|
1 ���. �����.
2 ������� ����� ����� ��� ��������ﳿ ��������������.
3 ������� ����� ����� ��� ��������ﳿ ����������.
4 ��������-������ ��������, � ����: ������, ��������, �����, ��� � ����� �� ������ ������� � ��������� ��������� �� ������� �������� �, �� �������, ��������� ��������.
a ���. ����� ����������� �������������.
b C������ ������� ���������� ������� �������� ���� ��� ������������� 10 �� �� 25 �� �������� � �������; �������� ��� ���������� ����������� � 5,0 % � 5,2 % �������� � 3,7 %; ����-����������� � 4,6 % � 2,7 % �������� � 0,5 %; ����-����������� � 9,1 % � 8,7 % �������� � 7,8 %; ����������� � 5,4 % � 10,8 % �������� � 12,1 %.
c ������ ���� ����������� ������� �������� ���� ��� ������������� 10 �� �� 25 �� �������� � ������� �������� �������� 3,6 % �� 4,0 % �������� � 0 %. � ��� ������� ��������� �������� ����������� ����������� �� �������� ���� ���� ������ ������������� �������� 30 ��� ���� ���������� ��������.
d �ᒺ���� ��� ��������� ������������� �� ������ ������ �� �������� ������������ (�� �������� ������ ���� �������� ����� 2 ����) �������� ���� ������ ������� ��������� �ᒺ�� ��������� ����� (����� ������: 11,4 % ��� ������������� �������� � �������� 9,7 % ).
���� ������� ������� ������
������
ϳ� ��� ��������� ��������� ������� �������� �������쳿 �������� �� ������� ����ﳿ � ���� ������� ��� ����������� ������������� � ������� �� ���������� �� ���������, �� ���������� �� ���������� �� ���������, � ����� ��� ����������� ������� ������������� � ���������� � ������, �� ������ ���������� ��������, �������� � ��������, �� �������������� ������������ � �������� �� ����� ���������� ����� � �� ���������� �� ���������� ����ﳿ. ϳ�������� ������� ������������� ��� ������� ������������� �� ���������� �� ��������� �� ���������������� (������������ � ��� 10 ��: 16,1 %, ������������ � ��� 25 ��: 11,5 %, �������: 8,4 %) ��� �� ���������� �� ��������� �� ������� (������������ � ��� 10 ��: 31,3 %, ������������ � ��� 25 ��: 36,2 % �� �������: 34,7 %).
����� ��������� (���������, �� ����������� ��������)
�������� ������� ���������� ����� �������쳿 � ������ ���� ������� (< 1 %) �� ������� ��� ����������� ������������� � ������� �� ���������� �� ���������, � ����� ��� ����������� ������� ������������� � ���������� � ������, �� ������ ���������� ��������, �������� � ��������, �� ������������� ������������ � �������� �� ����� ���������� ����� � �� ���������� �� ���������� ����ﳿ. ����� ��������� ������������� � 0,5 %, 0 % �� 0,5 % ������, �� �������� ������������ � ��� 10 ��, ������������ � ��� 25 �� �� ������� ��� ��������� �� ��������� �� ������� ��������. ��� ����������� ������� � ���������� �� �����������������, � ����� �� ���������� �� ���������� �� ��������� ����� ��������� �� ���������.
������ ����������� �����
�������� ������� ������� ����������� ����� ���� ����� � ���� ������, �� �������� �������� �� ��� ������� ������������� � ��� 10 �� (8,8 %), �������� � ������ ������, �� �������� ������������ � ��� 25 �� (6,6 %) ��� ������� (7,8 %). �� � � ���� �������, ������ ����������� ����� ������������� ������ �� ��� ������� ������������� � ������ � ��������� ��� ����������� ��������� ����������� ����� � �������. ������������ (�����, ������, �����) ������� ����������� ����� ���� ������� � ������, �� ���������� �������. ������ ����������� ����� ������������� ������ � ���� �� ��� ������� ������������� � ��� 10 �� �������� � �������, ��� �� ������������� �� ��� ������� ������������� � ��� 25 ��. ������� ������� ����������� ����� ���� ������ � �������.
���������� ��������, �����������, ������ �� ��� ������ �������� ������
���������� ��������, �����������, ������ �� ��� ������ �������� ������ ��������� ������ � ���� ������, �� �������� �������� �� ��� ������� ������������� � ��� 10 �� (4,0 %) �� � ��� 25 �� (3,9 %), �������� � �������� � ���� ������� ������� (1,3 %) � ������������� ������ � ���� �� ��� ������� ������������� �������� � �������. ���� � ������ ���������� ���� ���� ��������� � �������. ������ �������� ������ ���� ������ ��� ������ �������. ������ ������ ������� �� �������.
ϳ������� �������� ���
�������� �� ������� 䳿, �������� �������� ��� (��������� ��������, ������ � ������) ������������� � ������ �������� � ������, �� �������� �������� �� ��� ������� ������������� � ��� 10 �� (3,0 %) �� � ��� 25 �� (2,9 %), �������� � �������� � ���� ������� ������� (1,4 %) �� ���������� �� ���������. ����� �������������� ���� ��������� ������ ��� ������. ������� ������������� ������� ����� ���� ���������� � ���� ������� ������� �� ������������� (< 1 %).
��������� �ᒺ�� ��������� �����
�������� ������� ��������� �ᒺ�� ��������� ����� (��������� ���������� �������� ������: �������� ������������ ����� (�����������), �������� ����������� ������������ �����, �����������, ���������� ��������, ���������, ������������ �������� � ������������) � ������, �� �������� �������� �� ��� ������� �������������, ���� �������: 0,6 % � ���� ������� ������������� � ��� 10 ��, 0,3 % � ���� ������� ������������� � ��� 25 �� �� 0,1 % � ���� ������� �������. ����� ������������� �� ��������� ������� � ����� ��������� � ���������� �������, �� ���� �������� �� ���� ������� ������ ���� �� 75 ����. ����� ������ ���� �� 75 ���� ���������� ��������� � ������ ������, ���� ������������ ������������ � ��� 25 �� �� ���������� �� ���������.
ϳ�������� ���� ��������� � ����/ �������� �������� ���������� �������
�������� ������� ��������� ���� ��������� � ���� � �������� �������� ���������� ������� ���� ������� ��� ����������� ������������� � ������� �� ���������� �� ��������� (��������� ���� ��������� � ����: ������������ � ��� 10 ��: 0,5 %, ������������ � ��� 25 ��: 0,1 %, �������: 0,4 %; �������� �������� ���������� �������: ������������ � ��� 10 ��: 0,1 %, ������������ � ��� 25 ��: 0 %, �������: 0,2 %).
�� �������, � ������, �� ���������� ������������ �� ���������� �� ���������, ��� ��������� ������� �������� ��������� ���� ��������� � �������� �������� ���������� ������� ���� ����������� ��� ���������� ���� ���������� ����ﳿ.
� ��� ���������� EMPA-REG OUTCOME � ������, �� �������� ������������, ������������� ��������� �������� ���� (������ ��������: 3 ��/��/1,73 �2). ����� �����, ���� ������������ �������� ������������� ��������. ������� ���� ����������� �� ���������� ������� ���� ���������� ��������, �� ������� ��� ��, �� ���� ��������� ����������� ������ ��������� ����� ���� � ��� ����� ����� �����.
����������� ��� ����� �����
����������� ��� ����� ����� ���� ������� ���������� ������ � ���������. �� �� ����� ����� ��������� ������������ �������/����� ������������ ���������� ������. ������� �������� ��������� ���������� ��� ����-�� ������ ����� ����� ����� ���������� ������� �������.
����� ����������. 3 ����.
����� ���������.
�������� � ���������� ������� ��� ���������� �� ���� 25 ��. �������� � ������������ ��� ���� ���.
��������.
�� 10 ��������, ������� �������� ���������, � ������, �� 6 ������� � �������� ������.
�������� �������. �� ��������.
��������.
������� ���������� ����� ���� � ��. ��, ͳ�������/
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.
������� ���������� ������ ����� ������ �.�., �����/
Boehringer Ingelheim Hellas Single Member S.A., Greece.
������ ����ֲ�, ������/
PATHEON FRANCE, France.
̳�������������� ��������� �� ������ ���� ����������� ���� ��������.
����� ������� 173, 55216 ���������� �� ����, ͳ�������/
Binger Strasse 173, 55216 Ingelheim am Rhein, Germany.
5-� �� ������-����������, ����� ������, 19441, �����/
5th km Paiania-Markopoulo, Koropi Attiki, 19441, Greece.
40, ������� �������, �������-���ܪ, 38300, ������/
40 boulevard de Champaret, BOURGOIN JALLIEU, 38300, France.